Вітамін D і нирки: два гравці, одна консоль Ⅱ
Oct 27, 2023
6. Вітамін D і трансплантація нирки
У реципієнтів після трансплантації нирки основні причини зміненого метаболізму вітаміну D, що називають як дефіцитом 25(OH)D, так і зниженим рівнем 1,25(OH)2D, досі не з’ясовані. Хоча багато уремічних змін відновлюються завдяки відновленню функції нирок, метаболізм вітаміну D зазвичай залишається незбалансованим і субоптимальним [48].
Як спостерігалося у пацієнтів із ХХН/ТНН, дефіцит вітаміну D є пусковим механізмом ХХН-МБД, і це було пов’язано з гіршими клінічними результатами через погіршення його плейотропних ефектів, особливо тих, що стосуються ниркової та серцево-судинної систем [16,37, 43]. Дефіцит вітаміну D пов’язаний із погіршенням функції нирок і гіршими віддаленими клінічними результатами [49], що може бути наслідком вищих показників епізодів відторгнення та появи протеїнурії [50]. Філіпов та ін. продемонстрували, що низький статус вітаміну D призводить до вищої протеїнурії після трансплантації нирки [51]. Можливими антипротеїнуричними механізмами вітаміну D є інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RAAS), інактивація ядерного фактора κB (NFKB1), пригнічення шляху Wnt/catenin (WNT1/CTNNB1) і активація білків щілинної діафрагми. Однак досі немає переконливих доказів сприятливого ефекту терапії вітаміном D як фактора, що модифікує захворювання, щодо протеїнурії, інтерстиціального фіброзу/тубулярної атрофії (IF/TA) або функції трансплантата [48,52].
НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ CISTANCHE ЗАПАЦІЄНТИ З ТРАНСПЛАНТАЦІЄЮ НИРКИ
Довічна імуносупресивна терапія є обов’язковою при трансплантації нирки, щоб запобігти відторгненню алотрансплантата, і це може бути однією з причин ХХН-МБД: багато досліджень продемонстрували, як інгібітори кальциневрину та стероїди негативно впливають на систему вітаміну D і кістковий метаболізм [53] , тоді як сиролімус описано як препарат, що зберігає кістки, без побічних ефектів на скелет [54].
У таблиці 1 підсумовано основні дослідження впливу добавок 25(OH)D на пацієнтів із захворюваннями нирок.
7. Імуномодулююча дія вітаміну D
Класичними функціями вітаміну D є регуляція кальцію в кістках і мінеральний гомеостаз [55]. Крім того, VDR експресується в імунних клітинах, таких як макрофаги, дендритні клітини, В- і Т-лімфоцити та нейтрофіли. Це свідчить про те, що вітамін D може відігравати важливу роль у регуляції імунної системи [56,57]. Нещодавно деякі дослідження показали, що 1,25(OH)2D регулює як адаптивний, так і вроджений імунітет, але в протилежних напрямках. Насправді 1,25(OH)2D пригнічує адаптивну імунну відповідь і посилює вроджену імунну відповідь [58]. Раніше деякі дослідження продемонстрували залежну від вітаміну D антимікробну активність [59]. Зокрема, кальцитріол може знижувати експресію молекул MHC II класу, а також костимулюючих молекул (CD80, CD86), що також призводить до зниження секреції IL-12 [60]. Чен та ін. вивчали вплив введення 25(OH)D на клітини вродженого імунітету. Вони виявили посилене виробництво IL-1бета та IL-8 як нейтрофілами, так і макрофагами, тоді як фагоцитарна здатність цих клітин була пригнічена [61]. Крім того, імуномодулюючі ефекти вітаміну D та його аналогів були добре охарактеризовані в дендритних клітинах: ці клітини є антигенпрезентуючими клітинами, які стимулюють лімфоцити через презентацію антигену. Griffin та ін. показали надійне залежне від вітаміну D інгібування дозрівання, диференціювання та виживання дендритних клітин [62]. Крім того, під час запального процесу вітамін D сильно пригнічує міграцію та дозрівання дендритних клітин, викликаючи зниження презентації антигену та активацію Т-клітин. Крім того, виробництво IL-2 зменшується, тоді як експресія IL-10 збільшується, що призводить до пригнічення фенотипу T-хелпера 1 (Th1). Тому, підтримуючи дендритні клітини в незрілому фенотипі, вітамін D та його аналоги сприяють індукції толерогенного стану [63,64]. Крім того, вітамін D пригнічує проліферацію В-клітин і вироблення імуноглобулінів. Він також пригнічує диференціацію В-клітин у плазматичні [65,66]. Наївні В-клітини експресують дуже низькі рівні VDR. Однак активація В-клітин індукує експресію VDR. Крім того, передача сигналів вітаміну D потенціює апоптоз активованих В-клітин і пригнічує утворення В-клітин пам’яті та секрецію імуноглобулінів IgG і IgM в активованих В-клітинах [67].
8. Плейотропний ефект вітаміну D
Протягом останніх кількох років було виявлено все більше доказів про вплив вітаміну D на здоров’я серцево-судинної системи, запальний стан, рак і прогресування ХХН. Відкриття VDR дозволило провести численні дослідження зв’язку дефіциту вітаміну D із гострими та хронічними захворюваннями. Завдяки більш широкому розповсюдженню VDR, вітамін D пов’язаний з кількома плейотропними ефектами: збереженням функції нирок, регуляцією артеріального тиску, контролем глікемії, регуляцією клітинної проліферації, регуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та імуномодулюючі властивості [68,69].
Вітамін D відіграє центральну роль у здоров’ї серцево-судинної системи, про що свідчить експресія спеціального сигнального апарату майже на всіх рівнях серцево-судинної системи, тобто в ендотеліальних клітинах, кардіоміоцитах і гладком’язових клітинах судин [70–73]. Експериментальні дослідження, проведені на мишах з VDR-нокаутом, підкреслили різке збільшення серцево-судинної дисфункції у постраждалих тварин, у яких розвинулася гіпертрофія шлуночків, серцева недостатність, гіпертонія та підвищення регуляції РААС. Докази свідчать про те, що такі супутні захворювання покращуються після прийому добавок вітаміну D [4].
Було виявлено, що дефіцит 25(OH)D пов’язаний із прискореним артеріосклерозом та ендотеліальною дисфункцією у пацієнтів із ESRD із подальшим підвищенням ризику серцево-судинних захворювань. Крім того, висунута гіпотеза про пригнічення проліферації кардіоміоцитів у разі дефіциту вітаміну D [74].
Кілька проспективних обсерваційних досліджень вивчали рівні 25(OH)D і ризик серцево-судинних захворювань, а клінічними кінцевими точками були різні інфаркти міокарда, комбіновані серцево-судинні захворювання, інсульт і серцево-судинна смертність [75]. У Фремінгемському дослідженні потомства було набрано 1739 учасників, які не мали ССЗ на початковому етапі. Протягом середнього періоду спостереження 5 років нижчі рівні 25(OH)D були пов’язані з ризиком серцево-судинних подій, який був у 1,62 рази вищим [72]. Подібним чином у дослідженні Health Professionals Follow-up Study було виявлено, що частота гострого інфаркту міокарда була в 2,42 рази вищою у чоловіків із рівнем 25(OH)D < 15 нг/мл порівняно з тими, у кого рівень вище 30 нг/мл [76]. З іншого боку, дослідження NHANES III, яке включало дані понад 13 300 учасників, які спостерігали протягом 8,7 років, показало лише тенденцію до підвищення ризику в найнижчих (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 нг/мл) [78].
Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 нг/мл) [81]. Нарешті, якщо дані спостережень надали докази зв’язку між низькими рівнями 25(OH)D і підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, докази все ще обмежені, щоб підтвердити точку зору, що більш високі рівні 25(OH)D пов’язані з аналогічним зниженням ризику.
Що стосується контролю запального статусу, накопичені дані вказують на те, що вітамін D має протизапальну дію багатьма способами, а саме шляхом інгібування простагландинового шляху, прозапальних цитокінів і NFKB. Крім того, він забезпечує антиоксидантний захист від АФК, таким чином уникаючи продовження прозапальних реакцій і пошкодження ДНК [82].
Інша функція, яку приписують вітаміну D, — це здатність сприяти диференціації моноцитів у макрофаги, лімфоцити та дендритні клітини, які є першою лінією захисту вродженої імунної системи та контролю за інфекцією [83].
Кілька досліджень також підкреслили зв’язок між достатнім вмістом вітаміну D і профілактикою раку при кількох злоякісних пухлинах, а саме раку передміхурової залози, молочної залози та товстої кишки. Цю захисну роль можна пояснити опосередкованою вітаміном D посиленням регуляції інгібіторів циклінзалежної кінази p21 і p27 та інгібуванням шляху росту TGF-/EGFR [84].
Крім того, багато досліджень, присвячених нефропатіям, показали, що активний вітамін D захищає нирки через його протизапальну та антифіброзну дію. Доведено, що кальцитріол має пригнічувальну дію на ниркові інтерстиціальні міофібробласти, таким чином уповільнюючи прогресування ниркового інтерстиціального фіброзу. Експериментальні дослідження за участю нокаутованих мишей, у яких відсутні активні рецептори вітаміну D, виявили підвищені рівні реніну та ангіотензину II у крові мишей, що викликало значне підвищення артеріального тиску та подальшу гіпертрофію серця [85–88]. Рисунок 3 є схематичним зображенням основних плейотропних системних ефектів вітаміну D.
Малюнок 3. Плейотропний ефект вітаміну D. ХБ, хронічна хвороба нирок; EGFR, рецептор епідермального фактора росту; ХНН, термінальна стадія ниркової недостатності; F/TA, інтерстиціальний фіброз/тубулярна атрофія;: IL-6, інтерлейкін6: РААС, ренін-ангіотензин-альдостеронова система; TGF-a, трансформуючий фактор росту-альфа.
9. Висновки
Останнім часом функція вітаміну D була широко досліджена. Відкриття VDR може привести до кращого розуміння зв'язку гострих і хронічних захворювань з дефіцитом вітаміну D. Результати випробувань вітаміну D відрізняються для загальної популяції та хворих на нирки. Розбіжності можуть бути наслідком відмінностей у базових рівнях 25(OH) у сироватці крові, дозах вітаміну D та періодах лікування, прихильності до прийому добавок та генетичному поліморфізмі VDR (89). Таким чином, застосування вітаміну D у лікуванні та профілактиці захворювань є далеким від Щоб досягти цієї мети, потрібні подальші дослідження. Щодо референтних значень вітаміну D досі немає однозначного консенсусу щодо референтних значень статусу вітаміну D. Вважається, що оптимальна концентрація 25(OH)D у сироватці крові до підвищення PTlI (90). Такий погляд здається застарілим і є результатом часткового знання біологічної активності вітаміну D. Крім того, необхідно враховувати біодоступність вітаміну D у харчових продуктах. відсутність кінетичних даних, які дозволяють передбачити стабільність вітаміну D в умовах промислової обробки (91).
Авторські внески: Концептуалізація, ФЗ. і змінного струму; методика, ФЗ і МК; програмне забезпечення,MC; валідація, CD, MC та GL.M: формальний аналіз, FZ; розслідування, АС і МН; ресурсиM.DN; курація даних, FT; написання оригіналу ескізної підготовки, АС та ФЗ; написання рецензії таредагування, АС, ФЗ. і MC; візуалізація, AS і AL.CC; нагляд, CD та GC Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.
Фінансування: це дослідження не отримувало зовнішнього фінансування.
Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.
Заява про інформовану згоду: не застосовується.
Заява про доступність даних: не застосовується.
Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Список літератури
1. Хіні, Р. П. Вітамін D у здоров'ї та хворобах. Clin. J. Am. Соц. Нефрол. 2008, 3, 1535–1541. [CrossRef]
2. Holick, MF Статус вітаміну D: вимірювання, інтерпретація та клінічне застосування. Енн Епідеміол. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]
3. Holick, MF Висока поширеність неадекватності вітаміну D і наслідки для здоров'я. Мейо Клін. Proc. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]
4. Буйон, Р.; Кармелієт, Г.; Верлінден, Л.; ван Еттен, Е.; Верстуйф, А.; Людерер, HF; Лібен, Л.; Матьє, К.; ДеМей, М. Вітамін D і здоров'я людини: уроки мишей з нульовим рецептором вітаміну D. Ендокр. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]
5. Джонс, Г.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Cytochrome P450--опосередкований метаболізм вітаміну DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [CrossRef]
6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, HF. Ядерний рецептор 4A2 і C/EBP регулюють транскрипційну регуляцію 25-гідроксивітаміну D3-1 -гідроксилази, опосередковану паратиреоїдним гормоном. Арк. біохім. біофіз. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]
7. Первад, Ф.; Азам, Н.; Чжан, М.Й.; Ямашіта, Т.; Tenenhouse, HS; Портале, А. А. Дієтичний і сироватковий фосфор регулюють експресію фактора росту фібробластів 23 і метаболізм 1,25-дигідроксивітаміну D у мишей. Ендокринологія 2005, 146, 5358–5364. [CrossRef]
8. Кумар Р.; Теббен, П. Дж.; Томпсон, JR Вітамін D і нирки. Арк. біохім. біофіз. 2012, 523, 77–86. [CrossRef]
9. Каударелла, Р.; Вескіні, Ф.; Буффа, А.; Сінікропі, Г.; Ріццолі, Е.; Ла Манна, Г.; Стефані, С. Втрата кісткової маси при кальцієвокам'яній хворобі: акцент на гіперкальціурії та метаболічних факторах. Ж. Нефрол. 2003, 16, 260–266. [PubMed]
10. Фрідман, П.А.; Гесек, Ф. А. Клітинний транспорт кальцію в епітелії нирок: вимірювання, механізми та регулювання. фізіол. 1995, 75, 429–471. [CrossRef]
