Порушення зорової короткочасної пам’яті при передсимптомній сімейній хворобі Альцгеймера: довготривале обсерваційне дослідження
Mar 11, 2022
Для отримання додаткової інформації:ali.ma@wecistanche.com
АНОТАЦІЯ
Короткочасна зорова пам’ять (дефіцит WSTM0, включаючи зв’язування WSTM, пов’язаний ізхвороба Альцгеймера(AD) від доклінічної стадії до деменції, у поперечному перерізі. Тим не менш, поздовжні дослідження відсутні. Метою цього дослідження було оцінити функцію VSTM поздовжньо та по відношенню до очікуваної появи симптомів у когорті сімейної хвороби Альцгеймера. Дев’яносто дев’ять осіб (23 безсимптомних; 9 із симптомами та 67 контрольних) були включені в розширене перехресне дослідження та підвибірку з 48 (23 безсимптомних носіїв, 6 із симптомами та 19 контрольних осіб), які відвідували від двох до п’яти візитів із середнім значенням інтервал 1,3 року, включений у лонгітюдне дослідження. Учасники виконали завдання реляційного зв’язування «Що було де?» (яке вимірює пам’ять для ідентифікації об’єкта, локалізації та зв’язування об’єкта з місцем розташування за різних умов навантаження та затримки пам’яті), нейропсихологічні оцінки та генетичне тестування. Порівняно з контрольною групою, передсимптомні носії протягом 8,5 років після передбачуваного початку симптомів показали більш швидкий темп зниження ефективності локалізації в умовах тривалої затримки (4s) і в традиційних нейропсихологічних показниках вербальної епізодичної пам’яті. Це дослідження представляє перше поздовжнє дослідження WSTM і показує, що що зміни в роздільній здатності пам’яті можуть бути чутливими до відстеження когнітивного зниження в доклінічних дослідженняхХвороба Альцгеймерапринаймні на ранній стадії змін у більш традиційних вербальних епізодичних завданнях пам’яті.
Ключові слова:Сімейна хвороба Альцгеймера, хвороба Альцгеймера, доклінічна хвороба Альцгеймера, зорова короткочасна пам'ять, передбачуваний початок симптомів
Заява автора кредиту
Іванна М. Павісич Концептуалізація, методологія, дослідження; Написання - Оригінальна чернетка; Дженніфер М. Ніколас: методологія, формальний аналіз, рецензування та редагування; Йоні Перцов: концептуалізація, методологія, програмне забезпечення, написання, рецензування та редагування; Антуанетта О'Коннор: адміністрування проекту, розслідування, написання, рецензування та редагування, отримання фінансування; Yuying Liang: методологія, курація даних, дослідження, написання, рецензування та редагування; Джессіка Д. Коллінз: дослідження, написання, рецензування та редагування; Кірсті Лу: створення даних, написання огляду та редагування; Філіп С. Джей Вестон: адміністрування проекту, розслідування, написання, рецензування та редагування, отримання фінансування; Наталі С.Райан: розслідування, написання, рецензування та редагування; Масуд Хусейн: концептуалізація, методологія, написання, рецензування та редагування; Нік К. Фокс: концептуалізація, методологія, написання, рецензування та редагування, отримання фінансування; Себастьян Дж. Крутч: концептуалізація, методологія, написання, рецензування та редагування, нагляд, отримання фінансування.
1. Введення
Прогресивна епізодична пам'ятьпорушення є центральною, визначальною ознакою хвороби Альцгеймера (AD) (Dubois та ін., 2007; McKhann та ін., 1984). Дефіцит короткочасної пам'яті (STM), здатності тимчасово зберігати інформацію протягом секунд (Atkinson and Shiffrin, 1968, 1971), був відносно менш добре вивчений. Класично, STM тестували з використанням вимірювань «розмаху», коли учасників просять запам’ятати ряд стимулів (Groeger та ін., 1999). Хоча такі квантові (дискретні) вимірювання були фундаментальними для розвитку нашого розуміння функції пам’яті, вони не настільки чутливі до виявлення змін у роздільній здатності пам’яті через двійкову природу виміряних відповідей (правильне чи неправильне пригадування). У 2014 році Ма та його колеги (Ma et al., 2014) запропонували новий підхід до вивчення роздільної здатності, з якою зберігаються предмети, стверджуючи, що те, що людина не може правильно згадати предмет, не означає, що він не пам’ятає про нього. зовсім. Завдання із затримкою відтворення (наприклад, (Peich та ін., 2013; Pertzov та ін., 2012, 2013)) покладаються на запам’ятовування ознаки та відтворення точних збережених ознак після періоду збереження за допомогою безперервного аналогового простору відповіді (Bays та ін. , 2009; Gorgoraptis та ін., 2011; Лян та ін., 2016). У останніх дослідженнях повідомлялося, що завдання відстроченого відтворення є більш чутливими, ніж звичайні вимірювання діапазону STM, особливо в клінічних популяціях (Zokaei та ін., 2015).
Іванна М. Павісік, Дженніфер М. Ніколас, Йоні Перцов, Антуанетта О'Коннор, Юїн Лян, Джессіка Д. Коллінз, Кірсті Лу, Філіп С. Джей Вестон, Наталі С. Раян, Масуд Хусейн, Нік С. Фокс, Себастьян Дж. Милиця
Центр дослідження деменції, Департамент нейродегенеративних захворювань, Інститут неврології UCL, Лондон, Великобританія
b Інститут дослідження деменції Великобританії при Університетському коледжі Лондона, Лондон, Великобританія
c Департамент медичної статистики Лондонської школи гігієни та тропічної медицини, Лондон, Великобританія
d Кафедра психології Єврейського університету в Єрусалимі, Ізраїль
e Кафедра клінічної нейронауки Наффілда Оксфордського університету, Великобританія
f Департамент експериментальної психології Оксфордського університету, Великобританія
Концепція «доклінічного AD» продовжує розвиватися та є предметом дискусій, але сучасні клінічні критерії, принаймні на основі досліджень, дозволяють діагностувати його у безсимптомних осіб без доказів об’єктивного зниження когнітивних функцій (Sperling et al., 2011). але з накопиченням -амілоїду (A ) (Jack and Holtzman, 2013). Розвиток кращого розуміння доклінічних змін AD та вдосконалення методів раннього виявлення можуть запропонувати найкращі шанси на терапевтичний успіх до того, як відбулася незворотна втрата нейронів.
Натисніть, щоб отримати порошок Cistanche tubulosa для лікування хвороби Альцгеймера
Один важливий напрямок досліджень припустив, що здатність зв’язувати характеристики об’єкта разом у зоровій короткочасній пам’яті (VSTM) критично порушується при AD (Della Sala та ін., 2012; Парра та ін. 2009, 2010a, 2011, 2011; Павісич та ін., 2020a). Інтерес до цих завдань зріс, коли дослідження показали, що порушення можна виявити на доклінічних стадіях стану, більш чутливо, ніж інші традиційні заходи пам’яті (Parra et al., 2010b). Дослідження, проведене Ліангом та його колегами, виявило дефіцит зв’язування об’єкта з місцезнаходженням і локалізації цільової позиції у безсимптомних носіїв сімейної хвороби Альцгеймера (FAD) у найскладніших умовах завдання (найвище навантаження та найдовша затримка для прив’язки об’єкта до місця розташування та найвище навантаження через затримки для локалізації цільової позиції (Liang et al., 2016)). FAD є аутосомно-домінантним станом, спричиненим мутаціями в пресеніліні 1 (PSEN1), пресеніліні 2 (PSEN2) або білку-попереднику амілоїду (APP) (Ryan та ін., 2016), і його патогенні мутації в цих генах становлять майже 100 відсотків пенетрант (Ryman та ін., 2014). FAD має багато спільних рис (тобто клінічних, рентгенологічних та гістопатологічних) із спорадичним AD (Rossor et al., 1996; Ryan and Rossor, 2010), а вік, коли починається FAD, досить подібний між членами сім’ї, що робить цю когорту особливо цінною для вивчення доклінічних стадій БА (Ryman et al., 2014).
У світлі цих висновків залишається без відповіді ряд питань:
1. Чи перехресні доклінічні дефіцити VSTM також відображаються на виконанні поздовжнього завдання?;
2. З огляду на те, що очікуваний вік людини при появі симптомів можна оцінити на підставі появи симптомів у батьків, який зв’язок між показниками VSTM особи та наближеністю до очікуваного віку (EYO) на момент тестування?; І наостанок для порівняння:
3. Чи спостерігається поздовжнє зниження когнітивних здібностей у передсимптомних і симптоматичних носіїв мутації в інших більш традиційних завданнях нейропсихології?
Тому ми хотіли, по-перше, розширити роботу Ліанга та його колег (Liang та ін., 2016) на більшій вибірці, а по-друге, дослідити, як VSTM у передсимптомних і симптоматичних носіїв мутації FAD змінився з EYO. Нарешті, для порівняння ми оцінюємо поздовжнє зниження в традиційних нейропсихологічних завданнях. Наскільки нам відомо, жодне інше дослідження не вивчало функції VSTM поздовжньо в доклінічній когорті, такій як FAD.
2. Методи
2.1. Дизайн дослідження та учасники
Учасники були набрані з триваючого поздовжнього дослідження FAD у Центрі дослідження деменції Університетського коледжу Лондона, який отримує направлення з усієї Великобританії, якщо вони мали аутосомно-домінантний сімейний анамнез AD та відому патологічну мутацію в генах PSEN1 або APP принаймні в одному постраждалого члена сім'ї. Здорові люди (без сімейного анамнезу AD) також були залучені до дослідження з нашої дослідницької бази даних. Критерії включення також вимагали, щоб учасники мали нормальну або скориговану до нормального гостроту зору та колірний зір і більше або дорівнювало 70 відсоткам середньої точності ідентифікації під час базового візиту (див. (Liang et al., 2016)).
Аналіз мутацій проводили за допомогою секвенування Sanger (Janssen та ін., 2003; Ryan та ін., 2016). Генетичні результати були доступні для всіх осіб із групи ризику на клінічній або дослідницькій основі. Генетичні результати дослідження були надані лише статистику, який брав участь у дослідженні, і не були розголошені учасникам або іншим дослідникам, які залишалися сліпими щодо того, чи були особи без симптомів носіями мутації чи не.
Отже, дослідження включало симптоматичних носіїв, передсимптоматичних носіїв та контрольну групу: симптоматичні особи були носіями мутації, які мали когнітивні симптоми, що відповідають AD; безсимптомні особи були носіями мутації, у яких не розвинулися симптоми та які отримали нуль балів за шкалою клінічної оцінки деменції (CDR) (Morris, 1993), а учасники контрольної групи складалися як з неносіїв (особи з групи ризику, які дали негативний результат на патологічні мутації), так і здорових людей (з нашої бази даних досліджень). Відповідно до Ліанга та його колег, ми використовували EYO як наближення того, наскільки далеко люди (безсимптомні та симптоматичні) були від появи симптомів (Liang та ін., 2016). Це ґрунтувалося на віці особи на момент оцінки, віднятому від віку, коли у їхніх уражених батьків розвинулися симптоми (Bateman et al., 2012; Ryman et al., 2014) з позитивним значенням, що вказує на роки від/після початку і від'ємне значення, що вказує на роки до/до початку. Подібно до попередніх досліджень FAD (Weston et al., 2020), ми провели дослідницький аналіз, за допомогою якого PMCs були розділені на ті, що знаходяться найдальше та ті, що найближче до очікуваного початку, використовуючи середнє значення EYO для PMCs у нашому наборі даних (8,5 років тому початок). Це призвело до наступних чотирьох груп на основі статусу учасника на початковій оцінці: носії симптомів; «ранні» передсимптомні носії мутації (PMC) (більше 8,5 років від очікуваного початку), «пізні» PMC (менше 8,5 років від очікуваного початку) та контрольна група. Це було зроблено, визнаючи, що тонкі когнітивні зміни відбуваються навіть на передсимптомних стадіях ФАД (наприклад, (O'Connor et al., 2020)) і що при ізоляції ПМК, найближчих до початку, незначний когнітивний дефіцит буде більш вираженим, ніж у ПМК, найбільш віддалених від очікуваний початок.
Крім того, ми також розглянули, як продуктивність безперервно змінювалася з a) EYO (для всіх носіїв FAD: симптоматичних і передсимптомних) і b) фактичних років до/від появи симптомів (AYO) для симптоматичних носіїв (N=6) і PMC які перетворилися на симптоматичних носіїв протягом дослідження (N=3). Фактичний вік початку визначався як вік, у якому прогресивні симптоми ФАД були вперше помічені особою або кимось, хто добре знав пацієнта.
Перехресний аналіз включав 99 осіб: 67 контрольних (16 братів і сестер без носіїв) і 32 носії мутації, 9 з яких були симптомними. Відмінності між нашим перехресним дослідженням і Liang та колегами (Liang et al., 2016) полягали в наступному: додано n=17 осіб із групи ризику (носії та неносії мутації); n=1 симптоматичне носійство та виключення n=1 особи з групи ризику (див. Додаткові матеріали, рис. e1, для деталей). Зауважте, що мутаційний статус цих осіб із групи ризику не розголошується, щоб запобігти розкриттю генетичного статусу.
Лонгітюдний аналіз включав 48 учасників, які відвідали від 2 до 5 візитів (медіана 3) з інтервалами в діапазоні від 0,5 до 3,9 років (медіана 1,3): 19 контрольної групи (12 братів і сестер без носіїв) і 29 носіїв мутації , 6 з яких були симптоматичними після першої оцінки. (Середній час спостереження: контрольна група=2.8 [SD 1,7] років, діапазон {{20}}–6; ранні ПМК=3.7 [1,7] років, діапазон=1–6 років; пізні ПМК=3.4 [1,7] роки, діапазон=1–6; носійство симптомів=2.6 [0,7] років, діапазон {{38 }}–4))
Усі суб’єкти надали письмову інформовану згоду на участь. Дослідження було схвалено Спільним комітетом з етики досліджень Національної лікарні неврології та нейрохірургії та Інституту неврології (згодом Національний комітет з етики досліджень, Лондонська площа Квін, Комітет з етики досліджень ref. 11/LO/0753).
2.2. Протокол
Протокол дослідження включав клінічну та нейропсихологічну оцінку та "Що було де?" Експеримент VSTM (Перцов та ін., 2012). Були проведені детальні інтерв’ю з особами, які перебувають у групі ризику FAD, та їхніми близькими інформантами, щоб оцінити наявність когнітивних або поведінкових симптомів, пов’язаних з AD. Діагноз AD був встановлений відповідно до критеріїв Дюбуа (Dubois et al, 2007, 2010). Було проведено міні-обстеження психічного стану Фольштейна (MMSE) (Folstein et al., 1975), CDR (Morris, 1993) і лікарняну шкалу тривоги та депресії (Zigmond and Snaith, 1983).
Батарея нейропсихологічних тестів включала вимірювання кількох когнітивних областей: епізодична пам’ять (тест пам’яті розпізнавання (RMT) для слів і облич (Warrington, 1996)); оперативна пам'ять (розряд цифр (Wechsler, 1987)); інтелектуальна функція (Скорочена шкала інтелекту Векслера (WASI) (Wechsler, 1999)); виконавча функція (Stroop (1935)); конфронтаційне найменування (тест градуйованого найменування (McKenna та Warrington, 1983); словниковий запас (British picture vocabulary scale (BPVS) (Dunn and Dunn, 2009)); арифметика (Graded Difficulty Arithmetic Test (GNT) (Jackson and Warrington, 1986)), зорове сприйняття (тест прийняття рішення щодо об’єкта з батареї сприйняття візуального об’єкта та простору (VOSP) (Warrington and James, 1991)); швидкість обробки (тест цифрових символів (Wechsler and De Lemos, 1981)) та оцінений преморбідний інтелект (Національне читання дорослих Тест) (NART) (Law and O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (Таблиця 1).
«Що було де?» було описано в попередніх публікаціях (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). Зображення завдання показано на рис. 1. Учасники сиділи приблизно на відстані 42 см перед інтерактивним сенсорним екраном (Dell Inspiron One 2320) з матрицею 1920 × 1080- пікселів, що відповідає приблизно 62 × 35◦ кута зору. У кожному дослідженні учасники розглядали 1 або 3 фрактальні об’єкти, кожен випадково розташований на екрані, і їх просили запам’ятати як ідентичність об’єктів, так і їх розташування. Потім відображався порожній екран протягом 1 або 4 секунд (с), а потім тестовий масив, у якому два фрактали з’являлися вздовж вертикального меридіана. Один із них був у попередньому масиві пам’яті (цільовий фрактал), тоді як інший був фольгою (дистрактор). Фольга не була незнайомим об’єктом, а була частиною загального пулу фрактальних зображень, представлених протягом усього експерименту. Усі об’єкти, включаючи фольгу, були взяті з пулу з 60 фракталів, які використовувалися в експерименті. Учасникам потрібно було вибрати з масиву пам’яті фрактал, який вони запам’ятали, і перетягнути його туди. Це забезпечило постійне вимірювання помилки локалізації. Кожен учасник виконав практичний блок з 10 випробувань (не включених в аналіз), а потім два тестові блоки, кожен з яких складався з 10 випробувань з 1 фракталом і 40 випробувань з 3 фракталами, зі збалансованою кількістю випробувань із затримкою 1 або 4 с між пам’яттю та тестові масиви.
У цьому документі висновки зосереджені на трьох результатах, які були включені в попереднє перехресне дослідження (Liang та ін., 2016): Нескориговані середні значення надаються з SD, якщо не зазначено інше. SD=стандартне відхилення; NA=не застосовується; PMC=передсимптомне носійство мутації; EYO=передбачувана кількість років до/від появи симптомів (негативне значення вказує на молодший вік, ніж їх розрахунковий вік на момент появи симптомів); AYO=фактичні роки до/від початку (позитивні значення вказують на роки після початку); Показники тривоги та депресії за лікарняною шкалою тривоги та депресії HADS =; IQ=коефіцієнт інтелекту; MMSE=міні-обстеження психічного стану; CDR=клінічна шкала оцінки деменції; RMT=перевірка пам'яті розпізнавання; GNT=градуйований іменний тест; ВОСП ОД=рішення об'єкта від батареї візуального об'єкта і просторового сприйняття. Розмах цифр вперед і назад взято зі шкали пам’яті WMS-R ¼ Векслера. Дані нейропсихології були доступні на початковому етапі для 64 учасників щодо продуктивності IQ, вербального IQ; 98 для арифметичного підсумку, GNT, NART, VOSP; 99 для обличчя RMT, слів RMT, інтервалу цифр вперед, інтервалу цифр назад; 71 для БПВС; і 78 для Stroop (s). Жирний=значний; *: різниця між групою пацієнтів і контрольною групою для цієї змінної була значущою при p < 0,05;="" **:="" різниця="" між="" групою="" пацієнтів="" і="" контрольною="" групою="" для="" цієї="" змінної="" була="" значною="" на=""><>
• Ефективність ідентифікації: частка випробувань, у яких було обрано правильний об'єкт.
• Помилка локалізації: відстань (у градусах кута зору) між центром цільового об’єкта, розміщеного в його запам’ятованому місці, та його справжнім (початковим) розташуванням у масиві пам’яті (лише правильно визначені об’єкти).
• Помилки обміну: відсоток правильно визначених об’єктів, розміщених у межах 4,5 градусів ексцентриситету інших фракталів у вихідному масиві-3- лише умова елемента (прив’язка до розташування об’єкта). Згідно з попередніми дослідженнями (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012), використовувався поріг 4,5 градусів, оскільки об’єкти ніколи не відображалися на відстані менше 9 градусів один від одного в масиві пам’яті, тому об’єкт не міг можна замінити кількома об’єктами.
Ліанг і його колеги також досліджували «Контроль найближчого елемента (NIC)»: індекс точності локалізації незалежно від ідентичності об’єкта, розрахований як відстань між центром цільового об’єкта, розміщеного в його запам’ятованому місці, і центром найближчого розташування в масив пам’яті – незалежно від того, який елемент був, тобто він не залежить від ідентичності найближчого фракталу. Він забезпечив вимірювання помилки локалізації без дисконтування ефектів помилок обміну лише для умови 3-items (Liang та ін., 2016; Pertzov та ін., 2013). Результати для цього результату наведено в Додаткових матеріалах (розділ 2.2)
2.3. Статистичний аналіз
Через нерівний розподіл абсолютна похибка локалізації була логарифмично перетворена, а частка помилок обміну була перетворена за квадратним коренем перед аналізом.
2.3.1. Перехресний аналіз
Як додаткове дослідження дані спочатку аналізувалися поперечно. Базові демографічні та нейропсихологічні показники порівнювали між контрольною групою та кожним із симптоматичних носіїв, ранніх PMC та пізніх PMC, використовуючи дисперсійний аналіз або тест Крускала-Уолліса, де розподіл змінної був спотвореним. Точний критерій Фішера використовувався для порівняння розподілу за статтю між групами.
Ефективність VSTM під час базового візиту порівнювалася між контрольною групою та кожним із симптоматичних носіїв, ранніх PMC та пізніх PMC, використовуючи моделі логістичної регресії для ідентифікації об’єкта та моделі лінійної регресії для всіх інших показників. Для врахування повторних вимірювань використовували надійні стандартні помилки. Моделі були скориговані за затримкою (1 проти 4 с), блоком (1 проти 2), кількістю елементів (1 проти 3, де доречно), статтю, віком на початку та NART на початку. Тести на взаємодію використовувалися, щоб перевірити, чи відрізняються групові відмінності в продуктивності, залежно від затримки, блоку та кількості елементів.
2.3.2. Лонгітюдний аналіз
Щоб оцінити функцію VSTM поздовжньо, зміни з часом у VSTM досліджували трьома способами: i) порівняння швидкості зміни ефективності VSTM (для кожного показника) між контрольною групою та кожним із симптоматичних носіїв, ранніх PMC, пізніх PMC (з групи, визначені за їхнім статусом на початковому етапі). Продовжню зміну ідентичності об’єкта аналізували за допомогою моделі логістичної регресії зі змішаними ефектами, а для аналізу інших результатів VSTM використовували лінійну модель зі змішаними ефектами. Моделі були скориговані для затримки, блоку, кількості предметів (де це доречно), статі, віку на початку та NART на початку, а тести на взаємодію використовувалися, щоб перевірити, чи різняться групові відмінності в темпах зміни продуктивності залежно від затримки, блоку , а також ряд предметів. ii) дослідження зв’язку між продуктивністю VSTM і EYO як безперервний показник (у передсимптомних і симптоматичних носіях мутації) після поправки на здорове старіння. Це було зроблено шляхом включення в модель статусу носія мутації, EYO, EYO у квадраті (тільки для носіїв мутації) і віку під час візиту як предикторів. Дані, включно з контрольною групою, дозволили оцінити вплив віку на момент відвідування як контрольної групи, так і носіїв мутації. Обґрунтування включення віку під час візиту полягало в тому, щоб переконатися, що будь-яка різниця, яка спостерігалася в показниках VSTM із збільшенням EYO, могла бути пов’язана з EYO, а не старінням, оскільки ті, хто найближче до початку, також, як правило, старшого віку. Цей аналіз із використанням EYO як безперервного вимірювання було включено для усунення обмежень, пов’язаних із класифікацією вимірювання EYO (Altman and Royston, 2006). Iii) вивчення зв’язку між показниками VSTM та AYO як безперервного вимірювання в учасників FAD, де це було відомо (носії симптомів на початку (N=6) та пізні PMC, у яких виникли симптоми під час дослідження – «конверсії»: N=3) після врахування здорового старіння, як для аналізу EYO. Обґрунтуванням для цього аналізу було те, що фактичні, а не очікувані роки до початку дадуть більш точну оцінку того, як функція VSTM змінюється залежно від близькості до початку. Що стосується підходу «i)», ідентичність об’єкта аналізувалася за допомогою моделі логістичної регресії зі змішаними ефектами, а аналіз інших результатів VSTM використовував лінійну модель змішаних ефектів для підходів «ii)» та «iii)». У підходах «ii)» та «iii)» для кожної моделі була розрахована прогнозована середня різниця для контрольної групи та за EYO або AYO у носіїв, встановлюючи вік та NART у середньому для вибірки та для рівного балансу статей та умови завдання та відмінності між середнім значенням для носіїв мутації та середнім значенням у контролі також були розраховані EYO та AYO. Крім того, моделі були скориговані для затримки, блоку, кількості елементів (де це доречно), статі та NART на початковому етапі, а тести взаємодії використовувалися, щоб перевірити, чи асоціація з EYO або AYO (відповідно) відрізнялася затримкою, блоком, і кількість предметів.
Нарешті, щоб оцінити, чи спостерігалося зниження когнітивних здібностей у передсимптомних і симптоматичних носіїв мутації в інших більш традиційних нейропсихологічних завданнях. поздовжня зміна нейропсихологічної продуктивності порівнювалася між контрольною групою та кожним із симптоматичних носіїв, ранніх PMC та пізніх PMCs. Лінійну регресію зі змішаними ефектами використовували для аналізу вербального IQ WASI, IQ продуктивності WASI, арифметики, BPVS, GNT, NART та Stroop . Модель логістичної регресії зі змішаними ефектами використовувалася для слів RMT, облич RMT і VOSP. Модель порядкової логістичної регресії зі змішаним ефектом використовувалася для розмаху цифр вперед і назад. Усі моделі були скориговані за статтю, віком на початку та NART на початку.
Для всіх аналізів статистичну значущість було встановлено на рівні p < 0,05,="" а="" аналізи="" проводили="" на="" stata="" v.14="" або="" пізнішої="" версії.="" дивіться="" додаткові="" матеріали="" для="" отримання="" додаткової="" інформації="" про="" статистичні="" методи="" (розділ="">
3. Результати
3.1. Перехресний аналіз для N=99
3.1.1. Демографія і традиційна нейропсихологія
Вихідні характеристики груп представлені в таблиці 1. Шістдесят сім контрольних і 32 носії заповнили запит «Що було де?» завдання наскрізно. Ранні PMC були в середньому на 12,9 років від очікуваного початку і порівняно з контрольною групою були в середньому молодшими (t (95)=-1.89, p=0.{{40}} 62) і мали нижчі показники: вербальний IQ (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15) }}, p=0.004) і вимірювання NART (U=204.5, p=0.006). Пізні PMC були в середньому за 5,8 років до очікуваного початку, і порівняно з контрольною групою мали нижчу освіту (U=183.5, p=0.021), нижчу базову тривожність (U=219, p=0.034) і показники депресії (U=205, p=0.018) і мали значно нижчі показники вербального IQ (t (60)=-2.78, p=0.007), але подібні бали для інших показників. Носії симптомів були в середньому через 3,0 роки після очікуваного початку та, як і очікувалося, були старшими за контроль (t (95)=3.11, p=0.026), мали нижчий MMSE (U=65 , p < 0,001)="" і="" значно="" гірші="" результати="" завдань="" із="" нейропсихології,="" включаючи="" арифметику="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," rmt="" для="" слів="" (u="79," p="" {="" {55}}.001),="" розмах="" цифр="" (u="158," p="0.015)" і="" струп="" (u="39," p="">< 0,001)="" (таблиця="" 1).="" крім="" того,="" загальна="" оцінка="" cdr="" вказувала="" на="" когнітивні="" порушення,="" що="" відповідають="" ad="" (на="" відносно="" ранній="" стадії:="" середнє="0.6" (sd="" 0.2),="" діапазон="0.5–1," таблиця="">
Вихідні характеристики учасників, включених у лонгітюдне дослідження (N=48), наведено в Додаткових матеріалах (Таблиця e1).
3.1.2. Продуктивність VSTM
Продуктивність VSTM була значно гіршою з вищим навантаженням на пам’ять (3 проти 1 елемента) (співвідношення шансів (OR) для правильної ідентифікації=0.20 [95-відсотковий ДІ 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" помилка="" локалізації="2.82" разів="" вище="" [2,65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0,001).="" більша="" затримка="" (4="" проти="" 1="" с)="" також="" була="" пов’язана="" з="" гіршою="" ефективністю="" ідентифікації="" (or="0.82" [ді="" 0.71,="" 0.95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" і="" локалізацією="" продуктивність="" (помилка="" локалізації="26.9" відсотка="" більше="" [21.9="" відсотка="" ,="" 32.1="" відсотка],="" t="" (97)="11.73," p="">< 0.001),="" але="" не="" вплинула="" на="" частку="" обміну="" (різниця="" в="" частці="" √swap="" error="0.002" [-0.026,="" 0,030],="" t="" (97)="4.74," p="">
Носії симптомів мали на 44.0 [95 відсотків ДІ 25,4, 56,7] відсотки нижчі шанси правильно ідентифікувати ціль (Z=− 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77,5]="" відсотків="" більша="" помилка="" локалізації="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" і="" зробив="" більшу="" частку="" помилок="" обміну="" (різниця="" у="" співвідношенні="" помилок="" √swap="0" 0,162="" [0.095,="" 0,231],="" t="" (97)="4.74," p="">< 0,001)="" у="" порівнянні="" з="" контрольною="" групою="" (також="" див.="" таблицю="" 1="" для="" нескоригованих="" середніх="" значень).="" не="" було="" суттєвих="" відмінностей="" між="" ранніми="" pmc="" та="" контролем="" або="" пізніми="" pmc="" та="" контролем="" (табл.="" 1,="" рис.="" 2).="" не="" було="" доказів="" взаємодії="" між="" групою="" та="" затримкою="" або="" групою="" та="" кількістю="" елементів="" в="" ідентифікації="" (тести="" взаємодії="" між="" групами:="" затримка="" х2="" (3)="4.34," p="0.227;" елементи="" (х2="" (3)="1.96," p="0.580)" або="" локалізація="" (тести="" на="" взаємодію="" між="" групами:="" затримка="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362;="" пункти="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" продуктивність.="" однак="" існувала="" взаємодія="" між="" затримкою="" та="" часткою="" помилок="" обміну="" (тест="" взаємодії="" між="" групами:="" f="" (="" 3,97).="" [0,121,="" 0,285];="" t="" (97)="4.89;" p="">< 0,001),="" ніж="" коротка="" затримка="" (різниця="" в="" частці="" помилки="" √swap="0.123" [0,058,="" 0,187]);="" t="" (97="" )="3.78;" p="">< 0,001)="" (тести="" взаємодії="" для="" затримки:="" симптоматичні="" носії:="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005;" ранні="" пмк:="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194;" пізні="" pmc:="" f="" (1,97)="0.01," p="">
Хоча значної взаємодії групи з блоком не було (тести взаємодії між групами: ідентифікація Х2 (3)=3.09, p=0.378; локалізація F (3,97)=1.92, p {{10}}.131; міняється F (3,97)=2.06, p=0.110 ), ми досліджували продуктивність у першому блоці за затримкою, після того як Лян та його колеги виявили значно більшу частку помилок обміну в групі PMC, ніж у контрольній групі, в умовах тривалої затримки першого блоку (Liang та ін., 2016). Як було видно в аналізі обох блоків, у блоці 1 симптоматичні носії показали більші відмінності порівняно з контролем у стані тривалої затримки (різниця у співвідношенні помилок √swap=0).159 [0,039, 0,279]; t (97 )=2.62; p=0.010), ніж коротка затримка (різниця у співвідношенні помилок √swap=0.079 [-0.02, 0,179]; t (97)=1.55; p=0.125) (тест взаємодії для затримки в блоці 1, симптоматичні носії: F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Жодних суттєвих відмінностей на передсимптомному рівні для будь-якої затримки в блоці 1 не виявлено (таблиця 1, рис. 2).
Взяті разом, наведені тут перехресні результати не повторюють повністю дослідження Ляна та його колег (Liang та ін., 2016). Зокрема, у той час як учасники із симптомами показали нижчу продуктивність за всіма показниками в обох дослідженнях, PMC (ранні чи пізні) не показали доказів більшої частки помилок обміну в умовах найдовшої затримки, як повідомлялося раніше (Liang et al., 2016). Див. Додаткові матеріали (розділ 2.4, рис. e.5) для прямого порівняння між новими учасниками та когортою, раніше опублікованою Liang та колегами (Liang та ін., 2016), а також Обговорення можливих причин цих відмінностей.
3.2. Поздовжній аналіз для N=48
Сорок вісім осіб, які проходили принаймні два візити на рік, були включені в лонгітюдний аналіз: 19 контрольних; 20 осіб, які залишалися ПВК протягом усього дослідження: 12 ранніх ПВК, 8 пізніх ПВК; 3 учасники, які перейшли на іншу категорію, які були пізніми PMC на початку, але мали симптоми під час останнього контрольного візиту, і 6 носіїв симптомів.
Враховуючи всі візити разом, більша затримка (1 проти 4 с); більше навантаження на пам'ять (3 проти 1 елемента); і блок 1 (порівняно з блоком 2) суттєво вплинув на показники VSTM, що призвело до гіршої: локалізації, ідентифікації та продуктивності помилок обміну (більша помилка, нижча продуктивність, див. Додаткові матеріали, розділ 2.3, щодо розміру ефекту затримки, навантаження на пам’ять і блокувати по кожній метриці VSTM).
3.2.1. Швидкості зміни функції VSTM
3.2.1.1. Виконання ідентифікації. У ході дослідження спостерігалися незначні зміни в продуктивності ідентифікації в контрольній групі та PMC (Z=− 0.11, p=0.913; ранні PMC: Z { {9}}.19, p=0.850; пізній PMC: Z=− 1.23, p=0.217), у той час як продуктивність для симптоматичних носіїв з часом знижується (Z {{ 18}} − 2,53, p=0,011) (див. Таблицю 2 для процентних шансів правильної ідентифікації з часом у кожній групі).
Не було суттєвої різниці в швидкості зміни ефективності ідентифікації між групою PMC та контрольною групою (ранні PMC: Z {{0}}.22, p=0.830 порівняно зі швидкістю зміни контролю, пізні PMC: Z=− 0,85, p=0.395 порівняно зі швидкістю зміни контрольних груп, див. Таблицю 2 для розмірів ефекту), у той час як у носіїв симптомів спостерігалося швидше зниження ефективності ідентифікації протягом час (Z=− 2,10, p=0.036 проти швидкості зміни в контролі, з 42,8 [2,5, 66,4] відсотка нижчими шансами на правильну ідентифікацію, ніж контроль на початковому рівні, зменшуючись до 64,7 [3,7, 80,2 ] відсоток нижче до року 3, рис. 3A).
Не було суттєвої взаємодії щодо швидкості зміни між групою та номером елемента, тривалістю затримки або блокування, тому цей показник не досліджувався далі (тест на взаємодію щодо зміни з часом у всіх трьох групах: елемент: Х2 (3)=2. 64, р=0.451; затримка Х2 (3)=2.08, р=0.557; блок: Х2 (3)=2.90, р {{ 16}}.408).
3.2.1.2. Продуктивність локалізації. Продуктивність локалізації загалом залишалася незмінною протягом усього дослідження для контрольної групи (Z=0.34, p=0.737) і ранніх PMC (Z=0.22, p {{10) }}.826), тоді як помилка локалізації з часом зросла для пізніх ПМК (Z=2.55, p=0.011) і симптоматичних носіїв (Z=2.13, p { {18}}.033), що відображає зниження продуктивності з часом (див. таблицю 2 для скоригованих процентних змін помилки локалізації з часом у кожній групі)
Враховуючи всі умови завдання разом, пізні PMC та симптоматичні носії показали тенденцію до швидшого темпу зниження ефективності локалізації порівняно з контрольною групою (пізні PMC: Z {{0}}).74, p=0. 082 порівняно зі швидкістю зміни контрольної групи та носіями симптомів: Z=1.84, p=0.066 порівняно зі швидкістю зміни контрольної групи). Не спостерігалося відмінностей у швидкості зміни між ранніми PMCs та контрольною групою (Z=− 0,07, p=0.946) (див. Таблицю 2 для відмінностей у величині ефекту між кожною групою пацієнтів і контрольною).
Як номер елемента, так і тривалість затримки, але не блок, мали значний вплив на відмінності в продуктивності між групами, причому відмінності від контрольної групи були більшими для довшої затримки та в умові трьох елементів (загальний тест взаємодії для середніх значень у всіх трьох групах: елементи: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; затримка: Х2 (6)=20.99, p=0.002; блок Х2 (6) {{ 14}}.71, p=0.260).
Спостерігалася значна взаємодія між затримкою та групою у швидкості змін (тест взаємодії для зміни з часом у всіх трьох групах: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), при цьому для пізньої групи PMC в умові затримки 4s, але не в умові затримки 1s (тест взаємодії для зміни з часом у пізніх PMC: Х2 (1) {{10}}).13, p {{ 12}}.013), пізні PMC показали значно більше збільшення помилки локалізації з часом, ніж спостерігалося в контрольній групі (4s, 1-пункт: Z=2.02, p=0). 043 і 4s, 3-позиції: Z=2.67, p=0.008, див. Таблицю 2 для розмірів ефекту). Ця взаємодія із затримкою не спостерігалася в інших групах пацієнтів (тест на взаємодію щодо зміни з часом: ранні ПМК: Х2 (1)=2.40, p=0.123; носії симптомів: Х2 (1 )=0.72, p=0.396) і відмінності у швидкості змін між групами не залежали від кількості елементів або блоку (тест взаємодії для змін у часі в усіх трьох групах: пункти Х2 (3)=3.96, p=0.266; блок Х2 (3)=2.50, p=0.474), підкреслюючи, що зниження продуктивності локалізації для пізні PMC були характерними для більш тривалих затримок. Це означало, що різниця в помилці локалізації між пізніми PMC та контролем була очевидною через 2 роки після вихідного рівня, з найбільшою різницею в 3-елементах, стан затримки 4 с (різниця 11,0 [-10,0, 36,8 ] відсотка на початковому рівні, збільшуючись до 35,4 [5,4, 73,8] відсотка через 3 роки) (рис. 3B). Рання група PMC не показала відмінностей від контрольної у швидкості зміни помилки локалізації за будь-яких умов (таблиця 2). Симптоматичні носії зазвичай мали більш швидке збільшення помилки локалізації, ніж контрольна група, але це досягало статистичної значущості лише в 3-пунктах, умова затримки 1 с (Z=2.02, p=0.043, див. Таблицю 2 для розмірів ефекту).
3.2.1.3. Помилка обміну продуктивністю. Показники помилки обміну для всіх груп, як правило, залишалися незмінними протягом усього дослідження (контролі: Z=− 0.08, p=0.937; ранні PMC: Z {{ 9}} − 1,20, p=0.231; пізні ПМК: Z=0.07, p=0.943 та носійство симптомів: Z=− 1,18, p { {21}}.237, дивіться таблицю 2 щодо змін частки помилок √swap протягом часу в кожній групі).
Не було різниці в швидкості зміни продуктивності помилок обміну з часом між групами PMC та контрольною групою (раніше: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 порівняно зі швидкістю зміни елементів керування, пізно: Z=0.10, p=0.917 порівняно зі швидкістю зміни елементів керування, розмір ефекту див. у Таблиці 2 відмінності). Незважаючи на те, що носії із симптомами зробили більшу частку помилок обміну, ніж контрольна група загалом (тест на середню різницю в продуктивності між групами: Х2 (2)=20.47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" різниця="" в="" частці="" помилки="" √swap="" на="" початку="0.182" [0,093,="" 0,239]="" і="" під="" час="" візиту="" 3="0.135" [0,043,="" 0,227]),="" різниці="" в="" частоті="" не="" було="" зміни="" порівняно="" з="" контрольною="" групою="" (z="−" 1,02,="" p="0.309," рис.="" 3c)="" (див.="" таблицю="" 2="" для="" відмінностей="" у="" величині="" ефекту="" між="" кожною="" групою="" пацієнтів="" і="" контрольною="">
Хоча існували лише слабкі докази того, що на відмінності між групами у зміні з часом у свопах впливали блок і затримка (тест взаємодії для змін з часом у всіх трьох групах: блок: Х2 (3)=6).59, p { {4}}.{{30}}86; затримка Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), ми спеціально перевірили 4-секундну затримку блоку 1, після того, як Лян та його колеги виявили більші помилки обміну в PMC у цьому стані (Лянг та ін., 2016). Спостерігалася тенденція до більшого збільшення частки помилок обміну протягом тривалого часу для пізніх PMC порівняно з контролем (Z=1.65, p=0.099 порівняно зі швидкістю зміни контрольних елементів, див. Таблицю 2 для ефекту розмір), однак цей ефект не досяг статистичної значущості. Не спостерігалося жодної різниці у швидкості змін порівняно з контролем для ранніх ПМК (Z=0.21, p=0.830). Незважаючи на вищу частку свопів у затримці 4 с блоку 1 (тест на середню різницю в продуктивності між групами: Х2 (2)=15.32, p < 0,001;="" різниця="" в="" частці="" √swap="" error="" на="" початковому="" рівні="" {{="" 32}}.177="" [0,086,="" 0,264],="" а="" під="" час="" візиту="" 3="0.172" [0,054,="" 0,289])="" носії="" симптомів="" також="" не="" показали="" різниці="" в="" швидкості="" змін="" порівняно="" з="" контрольною="" групою="" в="" цьому="" стані="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0,946)" (див.="" таблицю="" 2="" для="" відмінностей="" розміру="">
3.2.2. Зв'язок між ефективністю VSTM і близькістю до появи симптомів
3.2.2.1. Виконання ідентифікації. Не було суттєвого зв’язку між ефективністю ідентифікації та EYO у носіїв FAD (симптомні та передсимптомні разом, Х2 (2)=4.24, p=0.120, рис. 4A–C ). Тим не менш, продуктивність ідентифікації значно знизилася з AYO в аналізі підгруп симптоматичних носіїв і конвертерів (Х2 (2)=15.78, p < 0,001)="" (рис.="" 4b).="" асоціація="" з="" eyo="" не="" відрізнялася="" за="" кількістю="" елементів="" (тест="" на="" взаємодію:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," тривалістю="" затримки="" (тест="" на="" взаємодію:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" або="" блок="" (тест="" на="" взаємодію:="" х2="" (2)="1.12," p="">
3.2.2.2. Продуктивність локалізації. Помилка локалізації значно збільшилася з EYO у носіїв мутації FAD (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Була значна взаємодія з номером елемента (тест на взаємодію: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" і="" тривалістю="" затримки="" (тест="" на="" взаємодію:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)" таким="" чином,="" що="" дефіцит="" локалізації,="" пов’язаний="" із="" наближенням="" до="" початку,="" був="" більшим="" із="" високим="" навантаженням="" і="" довгою="" затримкою="" (тобто="" коли="" вимоги="" до="" пам’яті="" були="" найбільшими),="" але="" не="" було="" взаємодії="" з="" блоком="" (взаємодія="" тест:="" х2="" (2)="2.54," п="0.280)." таким="" чином,="" результати="" перевірялися="" за="" елементами="" та="" затримкою.="" було="" значне="" збільшення="" помилки="" локалізації="" з="" меншою="" кількістю="" років="" до="" передбачуваного="" початку="" для="" носіїв="" пмк="" (або="" більше="" років="" після="" початку="" для="" симптоматичних="" носіїв)="" в="" обох="" 3-станах="" (затримка="" 1="" с:="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036;" затримка="" 4="" с:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)," але="" не="" в="" умовах="" 1-позиції="" (1="" с="" х2="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." таким="" чином,="" зв’язок="" був="" найсильнішим="" у="" пунктах="" 3-,="" умова="" затримки="" 4="" с="" (рис.="" 4d),="" де="" значна="" різниця="" в="" середній="" помилці="" локалізації="" між="" носіями="" fad="" (передсимптомними="" та="" симптомними)="" та="" контрольною="" групою="" спостерігалася="" за="" 6="" років="" до="" очікуваного="" початку="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" відсотка,="" z="2.62," p="">
Помилка локалізації також значно зросла з AYO в межах симптоматичних носіїв і конвертерів (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (рис. 4E).
3.2.2.3. Пропорція помилки обміну. Не було суттєвого зв’язку між часткою помилок обміну та EYO в носіях FAD (Х2 (2)=4.20, p=0.123, рис. 4G), а також з AYO у симптоматичній групі з конвертерами ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, рис. 4H). Асоціація з EYO не відрізнялася довжиною затримки (тест на взаємодію: Х2 (2)=3.75, p=0.153) або блоком (тест на взаємодію: Х2 (2)=3 .58, стор=0.167).
3.2.3. Довга зміна учасників на традиційній нейропсихології
Після наших висновків про швидшу швидкість зниження ефективності локалізації ми розглянули швидкість змін у традиційних нейропсихологічних завданнях. Значна різниця між пізніми PMC та контрольною групою на словах RMT спостерігалася приблизно через 1 рік, ніж передсимптомні зміни, що спостерігалися в ефективності локалізації (тобто через 3 роки після вихідного рівня), з 35.0 [45,6, 22,2] відсотками більше темп падіння за рік (Z=− 4,71, p < 0,001,="" рис.="">
Значна різниця між контрольною групою та ранньою групою PMC була помічена для облич RMT, але в протилежному напрямку від очікуваного (ранні PMC: 13,7 [1.0, 28.0] відсоток більшого збільшення продуктивності на рік, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}34). Жодних подальших значущих групових відмінностей на передсимптомному рівні не виявлено. У той час як вимірювання вербального IQ та продуктивності показали нижчі значення для PMC на початковому рівні, не було жодних доказів швидшого зниження порівняно з контрольною групою (VIQ: ранні PMC: 0.9 [-1.1, 2.9 ] балів на рік, Z=0.85, p=0.398; пізні PMC: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: ранній PMC: 0.07 [-1.5, 1.6] балів на рік, Z=0.09, p=0.930; пізні PMC: 0.8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Носії симптомів мали більший рівень зниження, ніж у контрольній групі: IQ продуктивності (− 3,9 [-6.1, − 1,7] балів на рік, Z=− 3,45, p < 0,001);="" арифметика="" (−="" 1,5="" [-2.7,="" 0.3]="" балів="" на="" рік,="" z="−" 2.51,="" p="0.012)" і="" розмах="" цифр="" у="" зворотному="" напрямку="" (66="" відсотків="" більше="" зниження="" на="" рік,="" або="0.34" [0,13;0,91],="" z="−" 2,16,="" p="">
4. Обговорення
4.1. Резюме висновків
Метою цього дослідження було дослідити функцію VSTM з плином часу за допомогою "Що було де?" завдання в доклінічній когорті AD, як FAD. Більш конкретно, ми досліджували a) відмінності у швидкості зміни між симптомними та передсимптомними носіями порівняно з контрольною групою; b) як VSTM безперервно змінювався залежно від наближеності до початку та c) чи спостерігалося поздовжнє зниження також у більш традиційних вимірюваннях нейропсихології. Основні висновки полягали в тому, що «пізні» PMC (протягом 8,5 років від передбачуваного початку) мали значно швидший темп зниження ефективності локалізації, що узгоджується з попередніми звітами нашого центру порушення PMC щодо цього показника з використанням того самого завдання. Однак, на відміну від попереднього звіту (Liang et al., 2016), PMC не показали суттєвої різниці в метриці частки помилок обміну – двійковій мірі неправильного зв’язування. Важливо, що відмінності в ефективності локалізації від контрольної групи спостерігалися в PMC принаймні на початку змін у традиційних нейропсихологічних показниках вербальної епізодичної пам’яті. Ефективність локалізації також була єдиною метрикою VSTM, яка показала значний зв’язок з EYO з найсильнішими ефектами, які спостерігалися в умовах тривалої затримки до 6 років до передбачуваної появи симптомів. Інші важливі висновки включають симптоматичних носіїв, які демонструють швидший темп зниження ефективності ідентифікації та локалізації (хоча ефекти локалізації були виявлені значущими лише в одному стані – 3-items, 1s – швидше за все через малу кількість у цій групі) та ідентифікації продуктивність знижується зі збільшенням AYO.
У сукупності виявлення дефіциту локалізації у носіїв ФАД – особливо у тих, у кого були передсимптомні – вказує на те, що "Що було де?" завдання може бути чутливим для відстеження доклінічного зниження.
4.2. Переважний вплив на ефективність локалізації: що вимірює цей показник?
Реляційне зв'язування в "Що було де?" завдання традиційно вимірюється за допомогою метрики «пропорції помилок обміну». У цьому підході, якщо фрактал розміщено в межах 4,5 градусів від іншого фрактала в масиві пам’яті, він вважається «поміняним». Хоча цей попередньо визначений поріг вимірює неправильне прив’язування як частку помилки (порівняно з парадигмами виявлення змін, які оцінюють точність між зв’язаними та незв’язаними умовами, але не в змозі кількісно визначити саму помилку), результати, наведені в цьому документі, свідчать про те, що показник ефективності локалізації, замість пропорції помилки обміну може бути більш чутливим до доклінічного зниження. Показник ефективності локалізації вимірює відстань між центром цільового об’єкта, який був розміщений у його запам’ятованому місці, та його справжнім (початковим) розташуванням у масиві пам’яті після визначення правильного фракталу. Таким чином, можна стверджувати, що ця метрика вказує на роздільну здатність або якість відкликання ідентичності об’єкта, прив’язаної до його точного розташування – при цьому більша помилка вказує на меншу точність пам’яті. Важливо, що передсимптомні дефіцити спостерігалися як у показниках помилки локалізації, так і в показниках пропорції свопу у звіті Ліанга та його колег (Liang та ін., 2016), і результати, представлені тут, вказують на те, що ефективність локалізації може представляти роздільність або точність реляційного зв’язування більш чутливо, ніж частка помилок обміну – принаймні щодо відстеження безсимптомного зниження.
Згідно з цією пропозицією, таким же чином умова «тільки форма» в завданні кон’юнктивного зв’язування форми й кольору виявлення змін враховує «незв’язану умову; метрика продуктивності ідентифікації тут може представляти «незв’язану умову». Хоча значно швидший темп зниження ефективності ідентифікації також спостерігався у симптоматичних носіїв на додаток до ефективності локалізації, дефіцит у пізніх PMC був специфічним для ефективності локалізації. Крім того, групові відмінності між пізніми PMC та контрольними групами були зменшені при порівнянні темпів зміни контрольної метрики «найближчого елемента» (див. Додаткові матеріали, розділ 2.2). Це свідчить про те, що певна неточність у запам’ятовуванні ідентичності та місцезнаходження об’єкта може бути пояснена тенденцією до неправильної локалізації фракталу до розташування іншого фрактала (незалежно від того, чи був він цільовим) і що пропорція помилки обміну є двійковою метрика, можливо, була недостатньо чутливою, щоб виявити цю тонку зміну.
Зосередженість на продуктивності локалізації як вимірюванні точності реляційного зв’язування відповідає новішим поглядам на моделі робочої пам’яті, зокрема, моделі ресурсів, у яких запам’ятовування поступово та безперервно знижується зі збільшенням кількості елементів, оскільки ресурси гнучко розподіляються (Бейс та Хусейн, 2008; Вікен і Ма, 2004). Важливо, що точність локалізації зменшилася (ступінь похибки збільшився), коли три фрактали були представлені в порівнянні з одним. У зв’язку з цим, може бути доцільно звернути увагу на нещодавнє дослідження Вестона та його колег (Weston et al. 2020), яке показало більш високу середню дифузію для PMCs, ніж у контрольних групах у передклітинній кістці – регіоні, важливому для ментальних або зорово-просторових зображень і тісно пов’язаному з робочою пам’яттю. (Baddeley, 2003). Це підкреслює, що кількісне визначення точності в просторі (наприклад, за допомогою безперервного вимірювання, як продуктивність локалізації) може найкраще підходити для виявлення тонких когнітивних змін у PMC. Крім того, оскільки ці канали переважали в умовах тривалої затримки, погіршення, що спостерігалося в пізніх PMC з часом, може бути пов’язане з труднощами в процесах обслуговування.
Ми припускаємо, що наші лонгітюдні висновки можна пояснити «уніфікованим рахунком забування гіпокампу в коротких і довгих часових масштабах», запропонованим нещодавно Sadeh і Pertzov (2020), згідно з яким подібність між короткими (інтервал у кілька секунд між дослідженнями і тест, наприклад, STM або парадигми робочої пам’яті) і довгі часові масштаби (інтервали дослідження-тестування від кількох хвилин до днів/місяців) припускають, що єдиний механізм, заснований на гіпокампі, лежить в основі пам’яті в обох часових масштабах. Це суперечить колись переважаючій точці зору, згідно з якою гіпокамп (дехто вважав, що це одна з перших областей, уражених патологією AD (Chan та ін., 2016; Fox та ін., 1996; Liang та ін., 2017)) брав участь виключно в пам’яті. і забувати протягом тривалого часу. Ми припускаємо, що процес, подібний до прискореного забування, може надати пояснення спостережуваним дефіцитам і що плин часу може бути джерелом забування в PMC. Прискорене забування відноситься до довгострокового процесу пам’яті, за допомогою якого новий матеріал, здається, кодується і зазвичай зберігається протягом періодів до 30 хвилин, але потім забувається з аномально швидкою швидкістю протягом наступних годин або тижнів (Weston et al., 2018). Аналогічно, наші результати свідчать про те, що точність продуктивності локалізації в VSTM для пізніх PMC знизилася швидше порівняно з контролем. Хоча точний механізм цього процесу погано вивчений, гіпокамп бере участь у формуванні та збереженні спогадів (Squire, 2009). Примітно, що попередні звіти нашого центру показали сильну кореляцію між продуктивністю локалізації та об’ємом гіпокампу (одного разу скоригованого на вік, стать і загальний внутрішньочерепний об’єм). Таким чином, можуть існувати процеси, специфічні для гіпокампу, які лежать в основі цього явища прискореного забування в часових масштабах, хоча інші звіти показали, що атрофія в енторинальній корі передує атрофії в гіпокампі (Braak and Braak, 1991; Liang et al.). 2017), і ці теми все ще обговорюються в галузі AD.
4.3. Інтеграція результатів VSTM з попередньою літературою
На відміну від звітів нашого центру Ляна та його колег, які показують вищу частку помилок обміну в PMC (Liang та ін., 2016), перехресні дефіцити, представлені тут, спостерігалися лише у симптоматичних носіїв. Крім того, не було різниці у швидкості зміни помилок обміну для жодної з груп пацієнтів порівняно з контрольною групою. Хоча поділ PMC на «пізні» та «ранні» є новим, PMC в цілому також не показали більшої частки помилок обміну (див. Додаткові матеріали, рис. e5).
Ряд причин може пояснити ці відмінності. По-перше, на результати могли вплинути відмінності в характеристиках вибірки PMC порівняно зі звітом Ляна та його колег (Лянг та ін., 2016). Включення більшої кількості учасників PMC (23 у нашому дослідженні проти 12 у Ліанга та його колег та 6 додаткових мутацій – 5 PSEN1 та 1 APP) означало, що вони були в середньому далі від очікуваного початку та мали ширший діапазон EYO порівняно з Звіт Ляна та його колег (середнє значення EYO=9.5 (SD 5.0) проти 8.5 (3.8)). Це могло призвести до відмінностей у продуктивності, враховуючи, що прогресування захворювання варіюється між генами (носії мутації PSEN1 частіше мають неамнестичні когнітивні симптоми, ніж носії мутації APP (Ryan та ін., 2016; Scahill та ін., 2013)) і навіть між мутаціями в одному гені (Pavisic et al., 2020b). Крім того, пізні ПМС у нашому дослідженні мали нижчі показники тривожності порівняно з контрольною групою (у обох зразках N=99 і N=48), і це не було у групі ПМС Ляна та його колег (у якій пацієнти та контрольна група мала подібні показники тривожності порівняно з нашою контрольною групою (Liang et al., 2016)). У той час як було показано, що високий рівень тривожності негативно впливає на когнітивні функції (Okon-Singer та ін., 2015) і, зокрема, на зорову робочу пам’ять (наприклад, (Спалдінг та ін., 2020)), наслідки низького рівня тривожності для когнітивних функцій є складними, і це Важко встановити, чи могло це мати певну перевагу для пізніх PMCs, особливо в світлі зниження розуміння, яке іноді може спостерігатися на передсимптомних стадіях FAD. Нарешті, оскільки для того, щоб відповідь вважалася свопом, необхідна відносно точна локалізація, помилки свопу могли бути недостатньо представлені в нашому дослідженні (як у носіїв із симптомами, так і в передсимптомах), особливо в світлі виявлення помилки локалізації. Незначна взаємодія між частотою пропорції помилок обміну та затримкою в нашому поздовжньому аналізі також була несподіваною, але погіршення локалізації, особливо для тривалих затримок, могло також приховати цю взаємодію.
Критичною перевагою лонгітюдних досліджень над перехресними дослідженнями є можливість оцінити, коли відбуваються зміни. Нещодавно з’явилася пропозиція, яка передбачає, що AD прогресує у дві стадії: субгіпокампальна фаза, що характеризується порушеннями функції контекстно-вільної пам’яті, наприклад ті, що оцінюються за допомогою завдань розпізнавання, за якою йде гіпокампальна стадія, коли порушення функцій контекстно-залежної пам’яті (таких як «асоціативна пам’ять»), яка клінічно відповідає стадії, на якій виявляється когнітивне порушення (Parra, 2017). У цьому відношенні важливо зазначити, що лонгітюдна продуктивність PMC була значно гіршою, ніж контрольна, як у завданні «Що було де?» (імовірно, функція пам’яті з багатим контекстом), так і в RMT для слів, і що зміни в метрику локалізації завдання «Що було де?» спостерігали принаймні на ранній стадії зміни в RMT для завдання слів.Зниження тестів пам’яті розпізнавання зазвичай пов’язували з AD (наприклад, (Diesfeldt, 1990)), і хоча більшість чутливості було описано при симптоматичному AD, деякі звіти свідчать про можливість розпізнавання для пацієнтів з амнестичними легкими когнітивними порушеннями з біомаркерними ознаками продромального AD (Goldstein et al., 2019). Проте відносна чутливість і багатокомпонентний характер кожного тесту, безумовно, впливають на результати. Наприклад , певні ділянки мозку, які активні під час епізодичного пошуку тестів розпізнавання (наприклад, права передня префронтальна кора (Rugg et al., 1998) або енторинальна кора (Weston et al. , 2016)), також може збігатися з нейронними корелятами зв’язування (фронтально-тім’яна мережа MTL для кон’юнктивного зв’язування та тім’яно-потилично-скроневі мережі для реляційного зв’язування) (Jonin et al., 2019; Парра та ін., 2015). Дослідження повздовжньої візуалізації, включаючи фізіологічні показники, такі як функціональна МРТ, у доклінічних популяціях AD, таких як передсимптомна FAD, тому необхідні для подальшого визначення, які регіони мозку мають значні дефіцити доклінічної AD порівняно з контрольною групою та в якому порядку.
4.4. Обмеження
Поточне дослідження має кілька обмежень. По-перше, незважаючи на збільшення розміру вибірки порівняно з попереднім перехресним дослідженням (23 безсимптомних носіїв у цьому дослідженні проти 12 безсимптомних носіїв у (Liang et al., 2016)), вона залишається відносно невеликою через низьку поширеність ФАД. По-друге, прогресування захворювання є складним і недостатньо охарактеризованим у літературі, особливо при FAD (Canevelli та ін., 2014; Pavisic та ін., 2020b; Ryman та ін., 2014; Shea та ін., 2016). Оскільки наше дослідження включало носіїв мутації з родоводів з різними мутаціями PSEN1 і APP, можливо, що розглядаючи всіх носіїв FAD разом, неоднорідність у прогресуванні захворювання між генами та мутаціями могла вплинути на наші результати. Однак створення підгруп на основі мутацій було б неможливим через проблеми щодо достовірності моделювання таких малих груп. Крім того, «пізні» PMC були гетерогенною групою в тому, що EYO окремих осіб охоплював 8,5 років до очікуваного початку; середній=− 5,8 (стандартне відхилення 1,8) років, і ці оцінки є неточними, враховуючи різницю у віці початку захворювання всередині сім’ї (Ryman et al., 2014). Дослідницький аналіз, проведений для розділення ПВК за середнім розподілом, також має свої обмеження, оскільки деякі учасники можуть лежати близько один до одного в EYO, але бути класифікованими в різні групи. Тим не менш, дослідження продуктивності VSTM і EYO у безперервному масштабі було представлено як додатковий підхід, частково з цих причин. По-третє, якісне спостереження продуктивності VSTM у «перетворювачів» показало, що для всіх показників VSTM продуктивність не дотримувалася унікальної моделі після переходу учасників у безсимптомну стадію (для деяких учасників оцінки погіршилися, а для інших вони залишалися стабільними). Повідомлення про цю значну мінливість, яка, ймовірно, є результатом 100 випробувань, виконаних учасниками під час кожного візиту, на додаток до згаданих раніше обмежень, є важливим, оскільки це викликає нові міркування щодо використання таких завдань на індивідуальному рівні. Нарешті, наші висновки також можна пояснити увагою та фронтальними/виконавчими вимогами цього завдання (причому міра локалізації є особливо чутливою через її безперервний характер), а не зорово-просторовими аспектами або аспектами пам’яті як такими, а також відмінностями в житті. фактори курсу (наприклад, соціально-економічний статус і тип професії), деякі з яких, як було показано, впливають на початок і швидкість когнітивного зниження в осіб із певними мутаціями FAD (наприклад (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).
У сукупності результати, представлені в цьому документі, мають важливе значення для корисності та надійності цього завдання, особливо тому, що певні недоліки в PMC (наприклад, помилки обміну) не були відтворені. Примітно, що нещодавнє дослідження FAD, проведене Нортоном та його колегами (Norton et al., 2020), виявило, що стан, який вимагає кон’юнктивного зв’язування кольору та форми, переважно не пов’язаний з тау (виміряним за допомогою позитронно-емісійної томографії – ПЕТ), а скоріше, що не -обов'язкова умова "тільки форма" показала сильніший зв'язок. Це підкреслює, що ще багато чого потрібно зрозуміти про зв’язування VSTM і що групові дослідження, які порівнюють кон’юнктивне та реляційне зв’язування протягом тривалого часу, нададуть важливі дані про те, на які процеси впливає, на якому етапі та в якому порядку.
У довгому плані спостереження про те, що дефіцит спостерігався в пізніх ПВК, але не в ранніх ПВК, викликає важливі питання щодо того, коли "Що було де?" завдання або реляційне зв’язування як когнітивна функція може бути чутливим до відстеження доклінічного зниження AD. У зв’язку з цим варто зазначити, що при аналізі EYO як безперервного показника дефіцити спостерігалися за 6 років до розрахункового віку появи симптомів (середнє EYO пізніх PMC). У майбутніх дослідженнях із більшим розміром вибірки та ширшим діапазоном EYO слід глибше дослідити питання щодо корисності та надійності.
4.5. Висновки
Наскільки нам відомо, це перше поздовжнє дослідження функції VSTM у доклінічному зразку, такому як FAD, за багаторічний період. Наші висновки підкреслюють, що оцінка ступеня помилки за безперервною шкалою може бути чутливим показником поздовжнього зниження передсимптомних стадій ФАД. Подібно до гіпотези прискореного забування, ми припускаємо, що подібне явище може пояснити дефіцит VSTM, за допомогою якого здатність просторово запам’ятовувати та зберігати репрезентацію пам’яті забувається з часом із «прискореною швидкістю» при передсимптомній ФАД порівняно з контрольною групою.
У більш широкому сенсі ці результати заслуговують на подальше дослідження, особливо в світлі подібності між спорадичним і сімейним AD і важливості ідентифікації та відстеження осіб із ризиком розвитку AD якомога раніше для інтервенційних досліджень. У майбутніх лонгітюдних дослідженнях, які ідеально керують завданнями кон’юнктивного та реляційного зв’язування для одного зразка, можливо, виникне бажання дослідити кореляцію продуктивності з функціональними результатами, об’ємом гіпокампу чи відкладенням бета-амілоїду, щоб додатково підтвердити його використання для скринінгу та моніторингу в FAD та інші доклінічні популяції AD в більш широкому сенсі.
