Вербаскозид - огляд його протипухлинної діяльності

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Хасан Алаа Алдін Халаф1, Руаа Аззіз Джасім1, Ісмаїл Таха Ібрагім2,3

Анотація

Рак – це набір захворювань, включаючи аномальний ріст клітин, які можуть поширюватися на інші тканини.Вербаскозид (або актеозид)це природний водорозчинний вторинний метаболіт із значними біологічними властивостями, який широко поширений у рослинному світі.Вербаскозидє фармакологічно активною сполукою з багатьма останніми доказами, які підтверджують її біологічну активність і безпеку. Цей огляд зосереджений на останніх дослідженнях, які стосуються протипухлинної активностівербаскозидокремо і як синергічний агент, а також як нанопродукт. Він також демонструє останні досягнення щодо його протипухлинної дії, цитотоксичної селективності та його ефективності в лікуванні раку,in vitro, і/абоvi-vo.

Ключові слова:Вербаскозид, фенілетаноїди, фенілпропаноїди, глікозиди, цитотоксичні, протипухлинні

1. вступ

Незважаючи на значні технологічні досягнення в діагностиці та лікуванні пухлин за останні кілька десятиліть, виявилося, що рак (РА) є однією з ключових причин смерті в усьому світі [1] і вважається другою провідною причиною смертності. У 2018 році в усьому світі ВООЗ зафіксувала 9,6 мільйонів смертей [2]. Рак може пошкоджувати різні органи та розвиватися на різних рівнях тканин. КА передміхурової залози, легенів, колоректальної, печінки та шлунка є найпоширенішими видами КА у чоловіків, тоді як КА молочної залози, шийки матки, щитовидної залози, легенів і колоректальної є найпоширенішими типами серед жінок [1]. Крім того, КА крові є найпоширенішим КА у дітей[3]. Поширеними причинами СА є параметри способу життя (90 відсотків - 95 відсотків), такі як харчові звички, пов’язані з вживанням газованих напоїв, неправильне харчування, куріння, шкідлива їжа та надмірне вживання алкоголю. На додаток до генетичних факторів (5 відсотків - 10 відсотків )[4]. Зараз, коли коронавірус став пандемією, люди з раком можуть мати більше шансів мати коронавірусну хворобу (COVID- 19)[5].

Існує багато варіантів лікування раку, починаючи з хірургічного видалення та променевої терапії великої накопиченої або розміреної біомаси раку. Наступним варіантом після операції та опромінення є системна хіміотерапія. Хіміотерапевтичні засоби включають алкілуючі агенти ((наприклад, доксорубіцин), антиметаболіти (наприклад, цитарабін), антитубулінові агенти (таксани), гормони, молекулярно-націлюючі агенти та фітохімічні речовини[5].

Фітохімічні речовини - це природні сполуки з рослин, які служать життєво важливими ресурсами для лікування раку та виробництва нових ліків. Багато прикладів фітохімічних речовин, які використовуються для лікування раку, включають аналоги подофіллотоксину, аналоги таксолу, алкалоїди барвінку, такі як вінбластин і вінкристин, і поліфеноли. Найбільш поширеним механізмом фітохімічних речовин є регуляція молекулярних шляхів у ракових клітинах [6]. Поліфеноли були детально досліджені щодо їхніх можливих переваг, таких як антиоксидантні, антиангіогенні, антипроліферативні, протипухлинні, гіпоглікемічні та імуномодулюючі властивості, які посилилися при їх застосуванні у функціональних харчових продуктах, фармацевтичній та косметичній промисловості [7]. Фенольні сполуки можуть швидко поглинати вільні радикали, такі як гідроксильні радикали, супероксидні радикали, пероксильні радикали, перекис водню (H2O2) і активні форми кисню (АФК), переносячи окремі електрони або атоми водню до вільних радикалів. Ці механізми є основними фізико-хімічними факторами для оцінки антиоксидантної ефективності рослинних поліфенолів [8].

Хоча було зроблено багато вдосконалень, кілька напівсинтетичних або синтетичних похідних протипухлинних препаратів залежать від природних молекул з протипухлинними властивостями. У цій галузі найбільший внесок протипухлинних молекул належить до вторинних метаболітів рослин, особливо фенольних сполук [9]. Рослинні поліфеноли можуть пригнічувати розвиток CA шляхом модуляції деяких шляхів передачі сигналу, які відбуваються в ракових клітинах. Ключові протипухлинні механізми включають модуляцію деяких апоптичних білків, таких як циклооксигеназа-2, NF-ĸB, ендотелін- 1 і STAT3, а також модуляцію прозапальних цитокінів[10]. Різноманітні поліфеноли рослинного походження, що представляють близько 8000 різноманітних структур. Вони мають принаймні одне або більше ароматичних кілець, що містять принаймні одну або багато гідроксильних груп, які з’єднані з глікозидами або складними ефірами, підвищуючи їх стабільність. Фенольні сполуки включають різні молекули, такі як флавоноїди, лігнани, стильбени, дубильні речовини та фенольні кислоти (гідроксикоричні кислоти та гідроксибензойні кислоти) [11].

Фенілетаноїд-фенілпропаноїдні глікозиди (ФПГ) є широко поширеними сполуками в царстві рослин, більшість із яких виділено з лікарських рослин, які розчинні у воді та органічних розчинниках [12]. Ці види глікозидів не є специфічними для будь-якого органу в рослині, вони були виділені з листя рослини, надземних частин, кори, коренів, каллюсу та клітинних культур [13][14]. Більшість із цих глікозидів, про які наразі повідомлялося, були виділені з родин Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae та Lamiaceae [15].

Основна структура характеризується трьома частинами: гідроксифенілетильною (C6–C2) частиною, коричною кислотною частиною (C6–C3) і цукровою частиною (яка зазвичай є ди- або трисахаридом), до якої перші дві частини приєднані глікозидним зв’язком. [16], як показано на (Рис. 1) [17]. Протягом кількох останніх років увага до цього типу глікозидів зростає,вербаскозид(ДІЄСЛОВО), зокрема, через велику кількість літератури, яка визначає його очевидну роль у профілактиці та лікуванні різних розладів і захворювань.[18]

Цей огляд було проведено, щоб зосередитися навербаскозиді йогоin Vivo і/абов пробіркапротипухлинну дію проти різних типів пухлин або ліній ракових клітин. Він також показує можливий протипухлинний механізм окремо або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Крім того, коротко обговорюються деякі нові застосування VERB з нанотехнологіями. Крім того, це дослідження привертає увагу до високої ефективності та безпеки VERB для виходу на клінічну сферу.

2. Хімія і Біосинтетичний Шлях вербаскозиду

(ДІЄСЛОВО)

VERB є важливим вторинним метаболітом, який розподіляється в різних видах рослин і складається з чотирьох частин: фенілетилового спирту, кавової кислоти, рамнози та глюкози. Шлях біосинтезу VERB ще належить повністю з’ясувати. Перші кроки добре відомі, але численні проміжні продукти та ключові ферменти з відповідними генами залишаються невідомими. Існуючі знання про цей шлях біосинтезу залежать від експериментів, які включають живлення рослин попередниками, міченими певними ізотопами [19]. Біосинтез починається з утворення попередників тирозину та фенілаланіну через шлях шикімової кислоти [20]. Гідрокситирозольна частина VERB синтезується з тирозину через тирамін, а також з дофаміну, однак його кофеоїльна частина біосинтезується з фенілаланіну через шлях коричної кислоти [21]. Молекула дофаміну об’єднується в глікозид фенілетаноїд-фенілпропаноїд шляхом окислення до альдегіду, потім відновлення до спирту з подальшим -глікозилування[22]. Цукрова частина є дисахаридом (рамноза та глюкоза), фенілетаноїдна та фенілпропаноїдна частини приєднані до рамнозної частини ефіром іскладноефірний зв'язок відповідно[19].

До теперішнього часу виявлено багато біоактивності VERB, він має широкий спектр фармакологічної активності. Рослини, які багаті цими глікозидами, відомі своєю потужною антиоксидантною діяльністю [23]. Багато дослідників використовували різноманітні моделі пухлин для визначення протипухлинної активності PPG. VERB, добре відомий PPG, який має різну клінічну дію in vitro та in vivo на різні захворювання [24] [25], із підтвердженою біоактивністю, включаючи нейропротекторну [26], протидіабетичну [27], антиоксидантну [28], протираковий[29]протизапальний, антиандрогенний, протимікробний [30][31][32]. Дослідження токсичності VERB показали його високий рівень безпеки, оскільки пероральний LD50 менше 2000 мг/кг, що забезпечує високий рівень безпеки[33].

3. Протираковий Діяльності

VERB продемонстрував протиракову активність проти багатьох ліній ракових клітин, як показано нижче.

3.1. мозок Рак

Гліобластома є однією з найпоширеніших злоякісних пухлин серед гліом, вона становить близько 45,5% первинних злоякісних пухлин головного мозку [34]. SHP- 1 є одним із білків тирозинфосфату, який вважається унікальним геном-супресором пухлини, який бере участь у різних ознаках гліобластоми та інших типів раку. Ключовим механізмом, за допомогою якого SHP- 1 обмежує прогресування та розвиток раку, є здатність послаблювати сигнальні шляхи, які контролюють клітинну проліферацію, міграцію, виживання та інвазію [35]. Активність SHP- 1 може бути інгібована малою інтерферуючою РНК (siRNA)[36].

У 2018 році китайські дослідники вивчали протиракову активність VERB, націлюючись на протеїн тирозинфосфатазу (SHP- 1) і STAT3. Результати показали нижчу активність VERB при введенні разом із si-SHP- 1 (siRNA плюс SHP- 1) і вищу міграцію та інвазію клітин порівняно з тими, що були показані у мишей, які отримували VERB [37]. Крім того, рівень виживаності в групі мишей, які отримували комбінацію темозоломіду (TMZ) і VERB, був нижчим, ніж у групах, які отримували тільки VERB або TMZ з вищим апоптозом. Результати показали, що si-SHP- 1 може частково змінити ефект VERB, зменшуючи експресію SHP- 1 і збільшуючи експресію p-STAT3 (p-STAT3, який часто асоціюється з клітиною виживання, поширення та трансформація) [38]. Результати показали, що VERB посилив TMZ-індуковане інгібування інвазії та міграції клітин U87 (лінія клітин пухлини мозку) [39]. Крім того, комбінація TMZ з VERB запропонувала терапевтичну можливість для лікування гліобластоми. Цей синергічний ефект VERB на терапевтичні механізми TMZ було пояснено шляхом мітоген-активованих протеїнкіназ (MAPK). Цей синергетичний ефект також був продемонстрований на клітинній лінії C6 з гліобластоми щурів, оброблених TMZ з VERB. Після спільного лікування результати показали вищі рівні експресії LC3 і LAMP1 (маркери аутофагії)[40], а також більш високий рівень перетворення LC3-I в LC3II (ознака генерації аутофагосоми), що призвело до посилення аутофагії. Крім того, комбінована терапія показала рівні експресії p-ERK, P-38 і p-JNK (MAPK, які активуються у відповідь на стресові стимули) вище, ніж лікування лише TMZ[37].

3.2. Колоректальний Рак

Колоректальний рак (КРР), другий за поширеністю рак у Сполучених Штатах, пов’язаний із високою поширеністю мутацій [36]. VERB має високий синергічний ефект із 5-фторурацилом (5-Fu) проти клітин колоректального раку. Стійкість клітин колоректального раку раніше була пов’язана з активацією шляху AKT/PI3K у цих пухлинних клітинах [41], і тому було запропоновано придушення цього шляху для сенсибілізації ракових клітин до традиційного лікування. Експресію генів Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K і каспази-3,8,9 оцінювали в клітинах Caco-2, оброблених 5- Фу плюс ДІЄСЛОВО як комбіноване лікування. Комбіноване лікування призвело до більшого рівня експресії Bax, ніж 5-Fu (10 мкМ) і VERB (0,1 мкМ) окремо. Більше того, клітини, оброблені VERB плюс 5-Fu, продемонстрували більш ніж в 1 раз нижче співвідношення P-AKT/загальна AKT, ніж контрольні клітини, що свідчить про покращення клітин раку товстої кишки до 5-Fu[42 ]. Комбіноване лікування показало значне зниження PI3K, яке досягло 89,14 відсотка порівняно з контрольними клітинами. У випадку каспаз-3, 8 і 9 комбіноване лікування збільшило ці каспази в 7,1 раза, тоді як збільшення становило 6,7 раза у випадку використання лише 5-Fu порівняно з контролем[43]. ].

В іншому дослідженні клітинні лінії колоректального раку людини LoVo, HCT- 116, SW620 і HT- 29 використовували для дослідження in vitro, а клітини HCT- 116 використовували для дослідження in vivo з використанням голих мишей . VERB показав, що зі збільшенням доз (20, 40 і 80 мг/кг/день) рівень пригнічення маси пухлини становив 42,79 відсотка, 53,90 відсотка і 60,99 відсотка відповідно. Зокрема, при вищій дозі протипухлинна ефективність VERB була подібною до 5-Fu. VERB також покращив експресію Bax, HIPK2 і p53 (проапоптотичних білків) у пухлинах[44] і зменшив експресію Bcl-2 (антиапоптотичний білок) залежно від дози. Коли VERB вводять разом із p53-специфічним інгібітором (PFT-a), швидкість апоптозу значно знижується, це переконливо свідчить про те, що апоптоз, індукований VERB, є результатом активації сигнального шляху p53-HIPK2 [45].

3.3. Легеня Рак

Рак легенів є основною причиною смертності від раку в усьому світі (18,41 відсотка смертей від раку) і призводить до більшої кількості смертей, ніж колоректальний рак, рак шийки матки та молочної залози разом узяті[46]близько 15 відсотків пацієнтів з раком легенів залишаються живими через п’ять років після встановлення діагнозу, оскільки приблизно 70 відсотків пацієнтів мають прогресуюче захворювання на момент встановлення діагнозу [47].

Протипухлинні механізми VERB на життєздатність клітин A549 (клітина аденокарциноми з альвеол людини), HT-29 (ракова клітина товстої кишки людини) і MCF-7 (лінія клітин раку молочної залози людини) та механізми включали зупинку клітинного циклу, модифікацію апоптозу та внутрішньоклітинного рівня ROS (які мають протипухлинну дію на високому рівні) [48]. Зменшення життєздатності клітин залежало від концентрації, при 100 мкг/мл життєздатність клітин була знижена VERB на 60,9 відсотка, 65,6 відсотка, 68,6 відсотка в A549, HT-29 і MCF-7 клітин відповідно. IC50 клітин MCF-7 була нижчою, ніж інших клітин (i.e. A549 і HT-29), що вказує на вищу чутливість цих клітин до протипухлинної активності VERB, як показано на (рис. 2). Швидкість апоптозу зросла в 2,3, 2,5 і 75-разів у клітинах A549, MCF-7 і HT-29 відповідно порівняно з контрольними клітинами. VERB також продемонстрував збільшення виробництва ROS у всіх ракових клітинах з максимальним ефектом від 1 до 2 годин після лікування VERB (100 мкг/мл), легеневі клітини A549 показали найвищу чутливість, з рівнями ROS, які зросли на 9,4 відсотка, 21,3 відсотків і 37,7 відсотків після 2, 3 і 24 годин інкубаційного періоду відповідно [49].

3.4. Печінка Рак

Найбільший орган людського тіла, печінка, може піддаватися багатьом умовам і процедурам (наприклад, вірусна інфекція, токсини та зловживання алкоголем), які призводять до запалення та пошкодження, що може призвести до карциноми печінки; надмірне виробництво прозапальних цитокінів є основною причиною запалення та пошкодження печінки [50].

Було оцінено інгібуючу дію VERB проти продукції фактора некрозу пухлини (TNF-) та інтерлейкіну -6 (IL-6) порівняно з силімарином. Спочатку клітини HepG2 (ракова клітинна лінія печінки людини) обробляли VERB у концентрації 40, 60 і 80 мкМ, потім клітини обробляли спиртом для індукції виробництва цитокінів (тобто TNF- та IL-6 ); максимальне інгібування (порівняно з контролем), виявлене при концентрації VERB 80 мкМ, що не залежить від часу. Інгібування IL-6 і TNF- за допомогою VERB було оцінено як 37,9% і 28,3% відповідно, тоді як силімарин у дозі 100 мкМ показав 29,9% і 38,7% інгібування TNF- і IL{25}} відповідно [ 33].

Рисунок 2. Крива концентрація-відповідь, яка показує IC50 для кожного типу клітин. MCF-7 демонструє вищу чутливість до лікування з нижчим IC50,

тоді як MCF- 10A не показує помітних змін після лікування, що вказує на високу селективність VER.

VERB продемонстрував високу ефективність проти гепатоцелюлярної карциноми (HCC) після аналізу проліферації та міграції клітин у HLF, JHH-7 та ксенотрансплантатах BEL7404 (лінія клітин пухлини печінки людини) у мишей. Крім того, інгібування ангіогенезу VERB також аналізували з використанням ендотеліальних клітин пупкової вени людини (HUVEC). Калікреїн-пов’язана пептидаза (KLK) була запропонована як пухлинний біомаркер у діагностиці, а також у прогнозі різних видів раку через її порушену експресію [51]. VERB також має здатність виявляти протипухлинну активність у клітинних лініях ГЦК та у мишей, трансфікованих HUVEC, шляхом підвищення рівня p53 та інгібування KLK та ангіогенезу, а також заборони проліферації клітин у всіх трьох клітинних лініях. Однак ефективність заборони разом із сорафенібом (протипухлинним) як супутнім лікуванням була сильнішою, ніж ефективність сорафенібу або VERB окремо. Крім того, VERB плюс сорафеніб показали більш високе гальмування загоєння ран, ніж одноразове лікування, що вказує на високу ефективність VERB у запобіганні міграції клітин. У випадку ангіогенезу, який пов’язаний із ростом пухлини, прогресуванням і метастазами, інгібування міграції HUVEC, вирівнювання та подовження, а також утворення судиноподібних структур також були високоефективними при спільному лікуванні [52].

3.5. Груди Рак

Показано, що ефект VERB подібний до відомих фітоестрогенів, таких як ресвератрол, що вказує на те, що VERB має рослинну естрогенну дію [53]. VERB має дію проти раку молочної залози, яка може антагонізувати регуляцію люциферази естрогенового елемента (ERE) естрадіолом, оскільки VERB має конкурентну дію з естрадіолом, блокуючи рецептори естрогену в клітинах HeLa. VERB взаємодіяв зі стерильним альфа-мотивним доменом 3 (SAMD3), який є геном, що кодує білок, що призвело до його фосфорилювання, яке, у свою чергу, могло перешкоджати проліферації клітин. Крім того, VERB показав, що сприяє експресії білка-активатора 1 (AP- 1), який може регулювати ряд клітинних процесів, включаючи проліферацію, диференціювання та апоптоз; активований AP- 1 може зменшити експресію генів MYC (онкоген) і CDk6, що є важливим ключем у прогресуванні клітинного циклу [54].

У Туреччині деякі дослідники виділили ДІЄСЛОВО зPhlomisnissoliiі вивчали здатність VERB індукувати апоптоз у клітинних лініях раку молочної залози. VERB IC50 для клітинних ліній MCF-7 і MDA-MB 231 після впливу різних концентрацій VERB, як показано в (табл. 1).

Таблиця 1. VERB IC50 для клітинних ліній MCF-7 і MDA-MB 231.Після використання різних концентрацій VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 та 0,1 мкМ) результат показав, що лише 100 мкМ було ефективним із найвищою цитотоксичною активністю щодо MCF{ {10}} через 72 години та найвищу цитотоксичну активність для MDA-MB 231 через 24 години, 48 годин і 72 години [55].

3.6. Гематологічний Рак

Динаміка гемопоетичних стовбурових клітин може передувати багатьом раковим захворюванням крові, включаючи мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні новоутворення, хронічний лімфолейкоз і гострий мієлоїдний лейкоз [56]. Кюнг-Вон Лі та його група показали, що VERB запобігає росту клітин HL-60 (лінія клітин лейкемії людини) залежно від часу та концентрації з IC50 30 мМ. Крім того, проточний цитометричний аналіз показав, що VERB блокує прогресування клітинного циклу на фазі G1 у клітині HL-60 [57]

Нанотехнологія — це використання матеріалу в атомному, молекулярному або надмолекулярному масштабі для різних цілей. У медицині нанотехнології відіграють передову роль у покращенні абсорбції, біодоступності та ефективності ліків [58]. Показано, що наноносії, наповнені антиоксидантами, можна використовувати в різних рецептурах із високим антиоксидантним ефектом контрольованого вивільнення, які б відповідали сучасним запитам споживачів [11]. Нещодавно китайські вчені розробили нову систему для кращої доставки VERB для посилення його хіміотерапевтичного ефекту проти резистентних до ліків типу клітин лейкемії (K562/A02, KA). Новий комбінований продукт полі-N-ізопропілакриламіду з золотими нанооболонками продемонстрував кращу роль доставки ліків [59]. Нанопродукт VERB (200 мм) продемонстрував очевидні ефекти інгібування пухлин шляхом збільшення експресії ініціаторних каспаз (наприклад, каспази 3,8,9) всередині клітин KA з меншим розміром пухлини порівняно з контрольною групою та тими, хто отримував лише VERB , і результат довів, що ця система доставки посилює протипухлинну активність VERB

3.7. Шкіра Рак

Поліфеноли рослинного походження відомі своїми антиоксидантними, протизапальними, антимутагенними та антипроліферативними властивостями.в пробіркаів природних умовах[61]. Було підтверджено, що поліфеноли в зеленому чаї проти раку шкіри, спричиненого ультрафіолетовим випромінюванням [62], проціанідини у виноградних кісточках [63], куркумін, силімарин і геністеїн є потужними захисними агентами проти ініціації та прогресування етапів канцерогенезу UVA та UVB на мишах. модель[64][65][66][67]. Однак через їх погану шлунково-кишкову абсорбцію, низьку біодоступність і посилений метаболізм; клінічна хіміопротекторна цінність VERB та інших поліфенолів при пероральному застосуванні все ще викликає сумніви [68].

Крім того, було показано, що VERB є більш токсичним для клітин A5 (багатостадійний рак шкіри миші), ніж клітини C5N (неканцерогенні). Було виявлено, що VERB диференційовано знижує фосфорилювання рибосомального білка S6 і посилює фосфорилювання p53, Creb1, Stat6, Fak1 і проапоптозного Stat1 в клітинах A5 порівняно з клітинами C5N, а також VERB призводить до пригнічення MMP{{ 12}} і MMP-9 у клітинках A5. Це вказує на те, що VERB продемонстрував селективність щодо пухлинних клітин [69].

3.8. простати Рак

Рак передміхурової залози є однією з найпоширеніших карцином у чоловіків [70]. Існує багато хіміотерапевтичних засобів для лікування раку передміхурової залози, які надзвичайно токсичні для нормальних тканин [71]. Щоб вирішити цю проблему, комбінована терапія хіміопрепаратом із засобом, який мав антипроліферативний ефект. Кілька досліджень показали, що природні вторинні метаболіти, які мають фрагмент коричної кислоти, мають антипроліферативну дію на клітинні лінії пухлин [57].

VERB має здатність сприяти апоптозу простати щурів і пригнічувати доброякісну гіперплазію простати (ДГПЗ). VERB при лікуванні високими дозами може призвести до апоптозу в клітинах передміхурової залози щурів, що є значно вищим у порівнянні з модельною групою [72]. Лікування VERB суттєво запобігало проліферації клітин і міграційним можливостям лінії клітин чоловічої пухлини передміхурової залози (наприклад, клітин PC-3 і Du- 145) шляхом пригнічення шляху HMGB1/RAGE, що призвело до зниження регуляції TGF- -асоційоване прогресування епітеліально-мезенхімального переходу (EMT).

[73].

4. Різне

ДНК перебуває під безперервним стресом, який є результатом клітинного метаболізму або факторів навколишнього середовища [74]. Активні форми кисню (АФК) викликають пошкодження ДНК через окислювальне пошкодження, отже, відіграючи важливу роль в ініціації пухлин [75]. Окислювальний стрес ДНК був причетний до індукції кількох захворювань, включаючи запалення, захворювання серця та рак [76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) — корейська рослина, багата на VERB[77]. Нещодавнє корейське дослідження прояснило важливу роль AAD у запобіганні окисного пошкодження ДНК. Результати показали, що AAD усуває 1,1-дифеніл-2-пікрил гідроксил (DPPT) і 2,2-азино-біс (3-етилбензотіазолін-6-сульфонову кислоту ) вільні радикали солі діамонію (ABTS) залежно від дози, IC 50 для AAD і контролю (L-аскорбінова кислота) становили 8,8 і 5,0 мкг/мл відповідно у випадку DPPT і 6,47 і 10,49 мкг/мл, відповідно, у разі АБТС. ADD також підвищив життєздатність клітин порівняно з контрольними клітинами після впливу H2O2-індукованого пошкодження[78].

VERB вважається найсильнішим антиоксидантом, визнаним у відходах австралійської оливкової фабрики [79]. VERB Гідрокситирозол і олеуропеїн у дозі 10 мкМ значно зменшили проліферацію аденокарциноми шлунка (клітин AGS) на 19, 27 і 16 відсотків відповідно. Хоча, етилацетатний екстракт відходів оливкового заводу (екстракт бісфенолів) був більш потужним антипроліферативним засобом, ніж VERB [80].

VERB також продемонстрував протипухлинну активність проти плоскоклітинної карциноми ротової порожнини (OSCC), зменшуючи життєздатність і метастазування ракових клітин HN6 і HN4, одночасно стимулюючи апоптоз. VERB ефективно інгібував активацію ядерного фактора (NF)-jB та експресію Bcl-2/Bcl-XL, що призвело до високої швидкості апоптозу клітин OSCC, а отже, експресії мРНК і матричної металопротеїнази-9 був пригнічений, таким чином, VERB пригнічує метастази ракової клітини

[81].

4.1. ДІЄСЛОВО і Нанотехнології

Базуючись на перевагах нанотехнологій у лікуванні раку в покращенні фармакокінетики та зниженні системної токсичності хіміотерапії, передбачається вибіркове націлювання та доставка цих протипухлинних препаратів до пухлинних тканин [82]. Таким чином, позитивний ефект наночастинок, заповнених лікарськими речовинами, став дуже доведеним [83]. Багато дослідників вивчають застосування наночастинок VEBR у лікуванні раку, і результати були кращими, ніж без наночастинок. VERB, нанесений на наночастинки нікелю, продемонстрував синергічний ефект на індукцію апоптозу в стійкій до доксорубіцину еритролейкемічній клітинній лінії людини (K562). Спостереження показують, що нікель має здатність сприяти поглинанню VERB клітинами K562. Крім того, дослідження in vivo показало, що ці наночастинки можуть ефективно пригнічувати ріст пухлини у мишей. Таким чином, VERB-Nickel може служити новим підходом до чутливого підведення пухлинних клітин до ефективної хіміотерапії [77]. Наночастинки золота (Au) VERB також були вивчені та продемонстрували, що наночастинки VERB-Au забезпечують ефективну стратегію контролю росту пухлинних клітин [29].

4.2. Безпека і сторона Ефекти ДІЄСЛОВО

VERB має широкий спектр біологічної та фармакологічної активності, тому вивчення його побічних ефектів і токсичності є важливим.[18] VERB має пероральний LD50 менше 2000 мг/кг, що забезпечує високий рівень безпеки [33]. Одноразова внутрішньоочеревинна ін’єкція VERB у дозі 1, 2 та 5 г на кг не викликала смерті та побічних ефектів у мишей. Тому було встановлено, що значення LD50 VERB перевищує 5 г на кг, а речовина з LD50 у діапазоні 1 - 5 г на кг вважається малотоксичною[84]. Крім того,в пробірціVERB не виявляв цитотоксичної дії на клітини HepG2 та NIH у концентраціях до 400 мкМ, а також VERB не викликав суттєвих змін гематологічних, біохімічних та гістопатологічних параметрів [85]. Можливо, знадобляться подальші широкі дослідження для встановлення можливих побічних ефектів ДІЄСЛОВА.

5. Висновки

У цьому огляді узагальнено останні дослідження, які довели протипухлинну дію VERB. Як поліфенольна сполука, VERB продемонстрував потужну антиоксидантну та антипроліферативну ефективність, окремо та як синергічний агент. VERB має здатність бути більш ефективним при застосуванні разом з хіміотерапевтичним засобом (наприклад, TMZ, {{0}}Fu, цисплатин, сорафеніб тощо). Більше того, нижча ефективна доза хіміотерапевтичного засобу необхідна при одночасному лікуванні, а отже, менш токсичні ефекти хіміотерапії. Наприклад, IC50 5-Fu сильно знизився з 1,1990 мкМ при одноразовому застосуванні до 0,1875 мкМ у поєднанні з 0,1 мкМ VERB. Клітини VERB плюс 5-Fu-оброблені показали найнижчі рівні p-AKT порівняно з VERB, контролем і 5-Fu-обробленими клітинами.

Резистентні клітини характеризуються модифікованим мембранним транспортом, покращеним відновленням ДНК, дефектами в апоптотичному шляху, модифікацією білків, молекул-мішеней і механізмами шляху, як-от ферментативна дезактивація [86]. Одним із способів подолання мультирезистентної пухлинної клітини є нанопродукт, який підвищує біодоступність протиракових агентів у пухлинній клітині. Нанопродукт VERB суттєво стимулював експресію пов’язаних з апоптозом каспаз у пухлинних клітинах, що могло б запропонувати новий хіміотерапевтичний підхід у лікуванні раку, такого як лейкемія. АФК – це як меч із двома лезами: на низьких рівнях АФК покращує виживання пухлинних клітин [87], тоді як на високому рівні АФК може перешкоджати росту пухлини шляхом активації інгібіторів клітинного циклу [88]. Крім того, VERB має високу здатність збільшувати АФК у подібних до пухлинних клітин A549, HT-29 і MCF-7, які показали залежне від часу генерування АФК у пухлинних клітинах (1 - 24 годин)[49].

Сукупні дані з доказами показали, що VERB є активною сполукою з високою селективністю, без токсичності для тварин і без мутагенних ефектів, і це, здається, можливе для майбутнього використання спільної терапії VERB і хіміотерапії в клініці [69] [89]. Крім того, завантаження VERB на наночастинки може стати хорошим інструментом для доставки VERB до ракових ділянок [9].

Незважаючи на велику кількість доступних лабораторних даних, які описують протипухлинну активність VERB післяін-вітринарезультати доповнюють моделі тварин, багато питань залишаються невирішеними щодо фактичного клінічного застосування. Важливе значення мають широкомасштабні дослідження на людях, засновані на доказах, із точними терапевтичними налаштуваннями. Необхідні більш інтенсивні дослідження для встановлення клінічного потенціалу VERB, що дозволить прийняти його як терапевтичну сполуку. VERB також має особливу структуру, яка запропонувала цікавий каркас із багатьма реактивними сайтами для комбінаторної хімії.

Конфлікти з інтерес

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів щодо публікації цієї статті.

Список літератури

[1] Міллер, К.Д., Сігел, Р.Л., Лін, Ч.І., Маріотто, А.Б., Крамер, Дж.Л., Роуленд, Дж.Х., Стайн, К.Д., Альтері, Р. та Джемал, А. (2016) Статистика лікування раку та виживання, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) (2020) Рак.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=вкладка_1

[3] Лі, Ш. та Хем, Е. М. (2010) Зв’язок між оптимістичним упередженням щодо раку та профілактичною поведінкою корейців, китайців, американців і японців, які проживають у Кореї. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Ананд, П., Куннумакара, А.Б., Сундарам, К., Харікумар, К.Б., Таракан, С.Т., Лай, О.С., Сунг, Б., і Аггарвал, Б.Б. (2008) Рак — це хвороба, якій можна запобігти, яка вимагає серйозного способу життя Зміни. фармацевтичні дослідження, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. та Zhang, F. (2021) Рак асоціюється з ризиком і Важкі випадки COVID- 19: систематичний огляд і мета-аналіз. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL та Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis of Anticancer Drugs: A Review. Таланта, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Ростамабаді, Х., Фальсафі, С. Р., і Джафарі, С. М. (2019) Нанокапсуляція каротиноїдів у наноносіях на основі ліпідів. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Леопольдіні, М., Руссо, Н. і Тоскано, М. (2011) Молекулярна основа робочого механізму природних поліфенольних антиоксидантів. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Джафарі, С. М. та МакКлементс, Ді-Джей (2017) Нанотехнологічні підходи для підвищення біодоступності поживних речовин. Advancesin Food and Nutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Заре, М., Норузі Рошан, З., Ассадпур, Е. та Джафарі, С.М. (2021) Поліпшення ролі каротиноїдів у профілактиці/лікуванні раку за допомогою різних систем нанодоставки. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Максудлу, А., Ассадпур, Е., Мохебодіні, Х. та Джафарі, С.М. (2020) Підвищення ефективності природних антиоксидантних сполук за допомогою різних наноносіїв. Advancesin ColloidandInterfaceScience, 278, ідентифікатор статті: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. and Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Combinatorial Chemistry&High Throughput Screening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. і Marston, A. (2013) Очищення, стабільність і протигрибкова активність вербаскозиду з екстрактів листя Lippiajavanica і Lantana camara. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.