Вакцини викликають високозбережений клітинний імунітет до SARS-CoV-2 Omicron

Було показано, що сильно мутований варіант SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) ухиляється від значної частки нейтралізуючих антитіл, викликаних поточними вакцинами, які кодують спайковий білок WA1/20201. Клітинні імунні відповіді, зокрема Т-клітинні CD8+, ймовірно, сприяють захисту від важкої інфекції SARS-CoV-22–6. Тут ми показуємо, що клітинний імунітет, індукований поточними вакцинами проти SARS-CoV-2, є висококонсервативним для спайкового білка SARS-CoV-2 Omicron. Особи, які отримали вакцини Ad26.COV2.S або BNT162b2, продемонстрували стійкі спайк-специфічні реакції Т-клітин CD8+ і CD4+, які продемонстрували широку перехресну реакцію як на варіанти Дельта, так і на Омікрон, у тому числі у субпопуляціях клітин центральної та ефекторної пам’яті. Середня кількість специфічних Т-клітинних відповідей CD8+ Omicron становила 82–84% від специфічних Т-клітинних відповідей CD8+ CD8+ WA1/2020. Ці дані надають імунологічний контекст для спостереження про те, що поточні вакцини все ще демонструють надійний захист від важкого захворювання, викликаного варіантом SARS-CoV-2 Omicron, незважаючи на суттєво знижену відповідь нейтралізуючих антитіл7,8.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Недавні дослідження показали, що викликані вакциною нейтралізуючі антитіла (NAbs) значно зменшуються до сильно мутованого варіанту SARS-CoV-2 Omicron1. Щоб оцінити перехресну реакцію викликаної вакциною клітинної імунної відповіді проти варіанту SARS-CoV-2 Omicron, ми оцінили відповідь Т-клітин CD8+ і CD4+ у 47 осіб, які були вакциновані з вакциною Ad26.COV2.S на основі аденовірусного вектора9 (Johnson & Johnson; n=20) або вакциною BNT162b2 на основі мРНК10 (Pfizer; n=27) у Бостоні, Массачусетс, США (розширені дані Таблиця 1).

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Гуморальні імунні реакції

Усі люди раніше не хворіли на SARS-CoV-2 в анамнезі, а також мали негативну відповідь антитіл на нуклеокапсид (розширені дані, рис. 1). Після вакцинації BNT162b2 ми спостерігали високі WA1/2020-специфічні псевдовірусні NAb відповіді на 1-му місяці з наступним різким зниженням до 8-го місяця (P < 0.0001, двостороннє тест Манна-Уітні), як і очікувалося11,12 (рис. 1а). Після вакцинації Ad26.COV2.S початкові відповіді на WA1/2020-специфічний псевдовірус NAb були значно нижчими на місяць 1, але ці відповіді були більш стійкими та зберігалися на місяці 8 (посилання 11, 13) (рис. 1а). Однак мінімальні перехресно-реактивні Омікрон-специфічні НАТ спостерігалися для обох вакцин (P < 0,0001 для обох, двобічний тест Манна–Уїтні) (рис. 1а), що відповідає останнім даним за відсутності додаткового стимулювання1. Відповіді рецептор-зв’язуючих домен-специфічних зв’язуючих антитіл оцінювали за допомогою ELISA та показали подібні тенденції з мінімальною перехресною реакцією Omicron-рецептор-зв’язуючих домен-специфічних зв’язуючих антитіл (рис. 1b, розширені дані, рис. 2).

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Реакції клітинного імунітету

На відміну від реакцій антитіл, спайк-специфічні клітинні імунні відповіді, оцінені за допомогою об’єднаних пептидних аналізів IFN ELISPOT, показали значну перехресну реакцію на Omicron (розширені дані, рис. 3, додаткова таблиця 1). Потім ми оцінили спайк-специфічні реакції Т-клітин CD8+ і CD4+ за допомогою аналізів фарбування внутрішньоклітинних цитокінів (розширені дані, рис. 4, 5, додаткова таблиця 1). Ad26.COV2.S індукував середній спайк-специфічний IFN CD8+ Т-клітинний відповідь 0.061%, 0.062% і { {30}}.051% проти WA1/2020, Дельта та Омікрон, відповідно, через 8 місяців після вакцинації (рис. 2а). BNT162b2 індукував середній спайк-специфічний IFN CD8+ Т-клітинний відповідь 0.028% і 0,023% проти WA1/2020 і Omicron, відповідно, через 8 місяців після вакцинації (рис. 2а). Ці дані свідчать про те, що медіана відповідей CD8+ Т-клітин, специфічних для Omicron, була на 82–84% перехресно реактивною з відповідями WA1/2020-специфічних CD8+ Т-клітин (значення P не було значущим ; двобічний тест Манна–Уітні). Спайк-специфічні Т-клітинні відповіді IFN CD4+, викликані Ad26.COV2.S, становили медіану 0,026%, 0,030% і 0,029% порівняно з WA1/2020, Delta та Omicron відповідно, а BNT162b2 становив медіану 0,033% і 0,027% проти WA1/2020 і Omicron, відповідно, на 8-му місяці, що вказує на те, що середня відповідь Omicron-специфічних CD4+ Т-клітин була на 82–100% перехресно реактивною з WA1/2020- специфічні CD4+ Т-клітинні відповіді (значення P не було значущим; двосторонній тест Манна–Уітні) (рис. 2b). Ці дані демонструють значну перехресну реактивність CD8+ і CD4+ Т-клітин на Омікрон, хоча відповіді можуть бути більш вплинути в окремих осіб (рис. 3a). Значна перехресна реактивність Омікрону також спостерігалася для відповідей CD8+ і CD4+ Т-клітин, що секретують IFN, TNF та IL-2-секретуючих на спайк (розширені дані, рис. 6) .

Рис. 1|Гуморальні імунні відповіді на Омікрон. Відповіді на антитіла через 1 і 8 місяців після останньої вакцинації Ad26.COV2.S (n=20) або BNT162b2 (n=27). a Титри нейтралізуючих антитіл (NAb) за допомогою аналізу нейтралізації псевдовірусу на основі люциферази. b, Рецептор-зв'язуючий домен (RBD) титри специфічних зв'язуючих антитіл за ELISA. Відповіді вимірювалися щодо варіантів SARS-CoV-2 WA1/2020 (WA), B.1.617.2 (Delta), B.1.351 (Beta) і B.1.1.529 (Omicron). Медіани (червоні смуги) зображені та представлені цифрами.

Навпаки, невакциновані та неінфіковані особи мали незначну спайк-специфічну Т-клітинну відповідь CD8+ і CD4+ (рис. 2a, b). Омікрон-специфічні відповіді CD8+ T-клітин корелювали з WA1/2020- специфічними CD8+ T-клітинними відповідями для вакцини Ad26.COV2.S для обох часових точок (R=0 .78, P < 0.0001, нахил=0.75) і вакцина BNT162b2 (R=0.56 , P < 0.0001, нахил=0.81), хоча двоє людей мали невизначуваний специфічний для Omicron CD8+ Відповіді Т-клітин після вакцинації BNT162b2 (рис. 3b). Так само Omicron-специфічні відповіді CD4+ T-клітин корелювали з WA1/2020-специфічними CD4+ T-клітинними відповідями для обох вакцин Ad26.COV2.S (R=0. 79, P < 0.00{{80}}1, нахил=0.83) і вакцина BNT162b2 (R {{45 }}.90, P < 0.0001, нахил=0.88) (рис. 3c). Спайк-специфічні IFN CD8+ і CD4+ центральні (CD45RA− CD27+) і ефекторні (CD45RA− CD27−) субпопуляції пам'яті Т-клітин, викликані Ad26.COV2.S, також продемонстрували значні перехресна реактивність на варіанти Дельта та Омікрон. На 8-й місяць реакції центральної пам’яті CD8+ Т-клітин становили 0,076%, 0,054% і 0,075%, відповіді ефекторної пам’яті CD8+ Т-клітин становили 0,168%, 0,143% і 0,146%, CD{{ 77}} Відповіді центральної пам’яті Т-клітин становили 0,030%, 0,035% і 0,038%, а реакції ефекторної пам’яті Т-клітин CD4+ становили 0,102%, 0,094% і 0,083% проти WA1/202, Delta та Omicron відповідно ( рис. 4).

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Обговорення

Наші дані демонструють, що Ad26.COV2.S і BNT162b2 викликають широкий перехресно-реактивний клітинний імунітет проти варіантів SARS-CoV-2, включаючи Omicron. Узгодженість цих спостережень за двома різними технологіями платформи вакцин (вірусний вектор і мРНК) свідчить про можливість узагальнення цих висновків. Велика перехресна реактивність специфічних для Омікрон відповідей CD8+ і CD4+ Т-клітин різко контрастує з помітним зниженням відповідей специфічних для Омікрон антитіл. Ці дані узгоджуються з попередніми дослідженнями, які показали більшу перехресну реакцію викликаних вакциною клітинних імунних відповідей, ніж гуморальних імунних відповідей проти варіантів SARS-CoV-2 Alpha, Beta та Gamma14. Відповіді Т-клітин націлені на кілька областей спайкового білка, що відповідає переважно збереженим клітинним імунним відповідям на Омікрон6,14. 82–84% перехресної реактивності CD8+ Т-клітин на Omicron також узгоджується з теоретичними прогнозами, заснованими на мутаціях Omicron. Обмеження нашого дослідження включають використання високих доз пептидів з костимуляцією в аналізах фарбування внутрішньоклітинних цитокінів і відсутність оцінки впливу мутацій на процесинг антигену. Доклінічні дослідження показали, що Т-клітини CD8+ сприяють захисту від SARS-CoV-2 у макак-резусів, особливо коли відповідь антитіл неоптимальна5. Також повідомлялося про тривалу Т-клітинну відповідь CD8+ і CD4+ після інфікування та вакцинації2–4,6,11,13,15,16. Враховуючи роль CD8+ Т-клітин у кліренсі вірусних інфекцій, цілком імовірно, що клітинний імунітет суттєво сприяє захисту вакцини від важкого захворювання SARS-CoV-2. Це може бути особливо актуально для Omicron, який різко ухиляється від реакції нейтралізуючих антитіл. Недавні дослідження показали, що Ad26.COV2.S і BNT162b2 забезпечували 85% і 70% захисту відповідно від госпіталізації через варіант Омікрон у Південній Африці7,8. Наші дані надають імунологічний контекст для спостереження, що поточні вакцини все ще забезпечують надійний захист від важких захворювань, спричинених варіантом SARS-CoV-2 Omicron, незважаючи на суттєво знижену відповідь нейтралізуючих антитіл.

Рис. 2|Реакції клітинного імунітету на Омікрон. Відповіді Т-клітин через 1 і 8 місяців після останньої вакцинації Ad26.COV2.S (n = 20) або BNT162b2 (n = 27). a, b, Об’єднані відповіді Т-клітин CD8+ IFN, специфічні до спайку пептиду (a) та відповіді Т-клітин CD4+ (b) за допомогою аналізів фарбування внутрішньоклітинних цитокінів. Відповіді вимірювалися щодо варіантів SARS-CoV-2 WA1/2020, B.1.617.2 (Delta) і B.1.1.529 (Omicron). Також показано відповіді у п’яти невакцинованих неінфікованих осіб. Із конкретних значень було вилучено медіа-фони. Медіани (червоні смуги) зображені та представлені цифрами.

Рис. 3|Кореляції варіантно-специфічної та WA1/2020-специфічної клітинної імунної відповіді.a, Співвідношення Omicron до WA1/2020 CD8+ (угорі) та CD4+ (внизу) Т-клітинних відповідей у окремих учасників. b, c, Кореляції log Delta-специфічних і Omicron-специфічних до log WA1/2020-специфічних CD8+ T-клітинних відповідей (b) і CD4+ T-клітинних відповідей (c) за аналізи фарбування внутрішньоклітинних цитокінів. Показано двосторонні нескориговані значення P і R для кореляції лінійної регресії, а також зображено лінії найкращого підходу та нахили.

Рис. 4|Субпопуляції клітинної імунної пам’яті до Omicron. Об’єднані відповіді Т-клітин центральної пам’яті (CD45RA− CD27+) і ефекторної пам’яті (CD45RA− CD27−) IFN CD8+ і CD4+, специфічні для пептидного спайку, шляхом аналізів фарбування внутрішньоклітинних цитокінів через місяці 1 і 8 після останньої вакцинації Ad26.COV2.S (n=20). Відповіді вимірювалися щодо варіантів SARS-CoV-2 WA1/2020, B.1.617.2 (Delta) і B.1.1.529 (Omicron). Медіани (червоні смуги) зображені та представлені цифрами.

Інтернет-контент

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Будь-які методи, додаткові посилання, резюме звітів Nature Research, вихідні дані, розширені дані, додаткова інформація, подяки, інформація про рецензування; подробиці авторських внесків і конкуруючих інтересів; і заяви про доступність даних і коду доступні за адресою https://doi.org/10.1038/s41586-022-04465-y.

Список літератури

1. Cele, S. та ін. Omicron значною мірою, але не повністю, уникає нейтралізації Pfizer BNT162b2. Nature 602, 654–656 (2022).

2. Ден, Дж. М. та ін. Імунологічна пам’ять на SARS-CoV-2 оцінюється протягом 8 місяців після інфікування. Наука 371, eabf4063 (2021).

3. Сетт, А. та Кротті, С. Адаптивний імунітет до SARS-CoV-2 та COVID-19.Стільниковий184, 861–880 (2021). 

4. Goel, RR та ін. МРНК-вакцини індукують стійку імунну пам’ять на SARS-CoV-2 та варіанти, що викликають занепокоєння.Наука374, abm0829 (2021).

5. McMahan, K. та ін. Кореляти захисту від SARS-CoV-2 у макак-резусів.природа590, 630–634 (2021). 

6. Grifoni, A. та ін. Мішені Т-клітинної відповіді на коронавірус SARS-CoV-2 у людей із захворюванням COVID-19 та осіб, які не були заражені.Стільниковий181, 1489–1501.e15 (2020) Деталі авторського внеску та конкуруючих інтересів; і заяви про наявність даних і коду доступні за адресоюhttps://doi.org/10.1038/s41586-022-04465-y.

7. Коллі С., Чемпіон Дж., Моултрі Х., Беккер Л. Г. та Грей Г. Ефективність вакцини BNT162b2 проти варіанту Omicron у Південній Африці.Н. англ. J. Med.386, 494–496 (2022). 

8. Грей, GE та ін. Ефективність вакцини проти госпіталізації медичних працівників Південної Африки, які отримали гомологічний бустер Ad26.COV2 під час хвилі Omicron COVID-19: попередні результати дослідження Sisonke 2. Препринт наmedRxivhttps://doi.org/10.1101/2021.12.28.21268436 (2021).

9. Sadoff, J. та ін. Безпека та ефективність однодозової вакцини Ad26.COV2.S проти Covid-19.Н. англ. J. Med.384, 2187–2201 (2021).

10. Поляк Ф. П. та ін. Безпека та ефективність мРНК BNT162b2 вакцини Covid-19.Н. англ. J. Med.383, 2603–2615 (2020).

11. Collier, AY та ін. Диференціальна кінетика імунної відповіді, викликаної вакцинами Covid-19.Н. англ. J. Med.385, 2010–2012 (2021). 

12. Falsey, AR та ін. Нейтралізація SARS-CoV-2 вакциною BNT162b2 доза 3.Н. англ. J. Med.385, 1627–1629 (2021). 

13. Barouch, DH та ін. Стійкі гуморальні та клітинні імунні відповіді через 8 місяців після вакцинації Ad26.COV2.S.Н. англ. J. Med.385, 951–953 (2021). 

14. Альтер Г. та ін. Імуногенність вакцини Ad26.COV2.S проти варіантів SARS-CoV-2 у людей.природа596, 268–272 (2021). 

15. Poon, MML та ін. Інфекція SARS-CoV-2 створює у людей імунологічну пам’ять, локалізовану в тканинах.Sci. Immunol.6, eabl9105 (2021).

16. Vidal, SJ та ін. Кореляти нейтралізації проти варіантів SARS-CoV-2, що викликають занепокоєння, сироватками ранньої пандемії.Ж. Вірол.95, e0040421 (2021).