Використання безперервного моніторингу рівня глюкози в оцінці та лікуванні пацієнтів із діабетом і хронічною хворобою нирок Ⅱ

У розвинених країнах діабет є основнимосновною причиною хронічної хвороби нирок(CKD) і становить 50% відчастота термінальної стадії захворювання нирок. Незважаючи на занепадпоширеність мікро- та макросудинних ускладнень, існують тенденції до зростання замісної ниркової терапії діабету. Оптимальний контроль глікемії може знизити ризик прогресування ХХН і пов’язаної з цим смерті. Однак оцінка глікемічного контролю у пацієнтів із пізньою ХХН і на діалізі (G4-5) може бути складною. Лабораторні біомаркери, такі як глікований гемоглобін (HbA1c), можуть бути зміщені аномаліями гемоглобіну крові, використанням препаратів заліза та засобів, що стимулюють еритропоез, іхронічний вповаммаціявнаслідок уремії. Подібним чином глікований альбумін і фруктозамін можуть впливати на аномальний білковий обмін. Пацієнти зпрогресуюча ХХНвиявляли неоднорідність глікемічного контролю в діапазоні від сильної резистентності до інсуліну'вигорілий' функція бета-клітин. Вони також мали високий ризик гіпоглікемії через знижений нирковий глюконеогенез, часте застосування інсуліну тапорушення регуляції контррегуляторних гормонів. Системи постійного моніторингу рівня глюкози (CGM) вимірюють рівень глюкози в інтерстиціальній тканиніповвикористовувати кожні кілька хвилин і забезпечити альтернативний і більш надійний метод оцінки глікемії, включаючи безсимптомну гіпоглікемію та гіперглікемічні екскурсії. Останні міжнародні рекомендації рекомендували використання індексу контролю рівня глюкози (GMI), отриманого за допомогою CGM, у пацієнтів із пізньою ХХН, хоча даних для цієї популяції мало. Використовуючи CGM,хворих на ХХНвиявлено, що вони відчувають виражену глікеміюповколивання з гіпоглікемією внаслідок втрати глюкози та інсуліну під час гемодіалізу (ГД) з подальшою гіперглікемією в період після ГД. З іншого боку, під час перитонеального діалізу у пацієнтів можуть спостерігатися екскурсії глікемії з інповux глюкози з розчинів діалізату. Цей небажаний вплив глюкози та мінливість можуть прискорити зниженнязалишкова функція нирок. Хоча CGM може покращити якість моніторингу та контролю глікемії в популяціях із ХХН, необхідні подальші дослідження, щоб констатуватифіперевірте точність, оптимальний режим і частоту CGM, а також їх економічну ефективність і прийнятність для користувачів у пацієнтів зпрогресуюча ХХН і діаліз.

Ключові слова:постійний моніторинг глюкози,термінальна стадія захворювання нирок(ЕСКД),діаліз, діабет, цукровий діабет 2 типу (інсулінонезалежний)., діабетична хвороба нирок,діабетична нефропатія

ВСТУП

Діабетична хвороба нирок(DKD) тепер єосновною причиною хронічної хвороби нирок(ХНН) і термінальна стадія ниркової хвороби (ХНН) у багатьох країнах. У 2014 році DKD становив 50% пацієнтів з ESKD у розвинених країнах світу (1). Дані зі Сполучених Штатів (США) свідчать про більш повільне зниження захворюваності на серцево-судинні захворювання порівняно з іншими діабетичними ускладненнями. Нирковий реєстр США повідомив про постійне зростання захворюваності на серцево-судинну недостатність через діабет до 47% у 2017 році порівняно з 15% у 1985 році (2). У Гонконзькому нирковому реєстрі діабет був причиною ESKN у 50% пацієнтів, які замінили гломерулонефрит як головну причину замісної ниркової терапії з 1998 року (3).

Пацієнти з діабетом і ХХН мають підвищений ризик захворюваності та передчасної смертності, ніж ті, у кого немає ускладнень з боку нирок. У Гонконзькому реєстрі діабету пацієнти з ХХН мали на 63% вищий ризик смертності від усіх причин, ніж їхні аналоги без ХХН, після поправки на такі фактори, як вік, індекс маси тіла (ІМТ), артеріальний тиск і пероральний прийом глюкози. знижувальні препарати (OGLD) (4). Пацієнти з ХХН мали високий ризик серцево-судинних подій, що спричиняло 40-50% смертності серед пацієнтів із оціненою швидкістю клубочкової фільтрації (eGFR) < 30 мл/хв/1,73 м2. Цей надлишковий ризик не можна пояснити супутніми факторами, такими як гіпертонія та дисліпідемія (5), і може бути пов’язаний з додатковими факторами, такими як кальцифікація судин, хронічне запалення та фіброз міокарда (6). Пацієнти з ХХН мають підвищений ризик і більш вразливі до епізодів гіпоглікемії (4). У когорті з понад 30000 ветеранів США з цукровим діабетом, які переходять на діаліз, частота госпіталізацій, пов’язаних із гіпоглікемією, залежно від дози була пов’язана з вищою смертністю після ESKD (7).

Було показано, що оптимальний контроль глікемії сповільнює прогресування ХХН і знижує рівень смертності при діабеті. У дослідженні Diabetes Control and Complication Trial 1441 пацієнта з діабетом 1 типу (T1D) було рандомізовано для отримання інтенсивного або звичайного лікування інсуліном. Ризик мікроальбумінурії був знижений на 34% у групі інтенсивного лікування після принаймні чотирьох років спостереження (8). Дія при діабеті та судинних захворюваннях: зареєстровано дослідження Preterax і Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)пацієнтів групи високого ризику з тривалим діабетом 2 типу, (T2D), багато з яких раніше мали ускладнення. Зниження ризику ESKN під час дослідження зберігалося протягом загального періоду спостереження 9,9 року з коефіцієнтом ризику 0.54 (29 подій у групі інтенсивного лікування та 53 події у групі звичайного лікування ) (9). У рандомізованому контрольованому дослідженні японських пацієнтів із 110 T2D, яке тривало протягом 8 років, інтенсивна інсулінотерапія зменшила швидкість прогресування нефропатії порівняно зі звичайним лікуванням (10). У дослідженні результатів діалізу та практики (DOPPS), яке включало 9201 пацієнта на діалізі з СД1 або СД2, виявлено U-подібний зв’язок між HbA1c і смертністю від усіх причин. Використовуючи HbA1c 7–8% як еталон, ризик смертності підвищувався на 38% у пацієнтів з HbA1c більше або дорівнює 9% і 21% для пацієнтів з HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and ризик гіпоглікемії до уваги(12).

Оптимальний контроль рівня глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом і ХХН може бути складним завданням, особливо у пацієнтів із пізньою стадією ХХН. Причини включають прогресуюче зниження функції бета-клітин і підвищення резистентності до інсуліну разом із підвищеним ризиком важкої гіпоглікемії та обмеженим вибором OGLD. Дійсно, неоднорідність глікемічного контролю серед пацієнтів із ХХН представляє між- та внутрішньоіндивідуальні варіації серед багатьох взаємодіючих факторів, включаючи секрецію інсуліну, резистентність до інсуліну, нирковий кліренс інсуліну, нирковий глюконеогенез і функцію нирок. Підвищена резистентність до інсуліну на ранніх стадіях ХХН може бути викликана метаболічним ацидозом, уремічними токсинами та хронічним запаленням, пов’язаним зі зниженою функцією нирок (13–16). З прогресуванням ХХН тривалі цукрознижувальні ефекти пероральних глюкозопрепаратів (OGLD), включаючи інсулін, разом зі зниженим нирковим глюконеогенезом зміщують баланс у бік підвищеного ризику гіпоглікемії (17, 18). У пацієнтів з ESKD близько 30% мали «діабет вигорання» і потребували скорочення або припинення лікування інсуліном і OGLD (18). У цих пацієнтів початок діалізу може видалити уремічні токсини з відновленням чутливості до інсуліну. Пацієнти з «діабетом вигорання» часто потребують лікування лише низькими дозами інсуліну (19). З іншого боку, режим діалізу та вміст глюкози в діалізатах можуть суттєво впливати на щоденні профілі глюкози.

Однією з найбільших проблем при оптимізації контролю глікемії є точна оцінка контролю рівня глюкози. Звичайні маркери, такі як глікований гемоглобін (HbA1c), фруктозамін або глікований альбумін, можуть бути менш надійними при хронічній нирковій недостатності та хронічній нирковій недостатності. З появою безперервного моніторингу рівня глюкози (CGM) це може бути корисною альтернативою в оцінці та веденні пацієнтів із цукровим діабетом із пізньою ХХН та ЕСНН. Метою цього описового огляду є узагальнення сучасних клінічних даних щодо точності та користі КГМ у пацієнтів із ХХН. Ми переглянули літературу щодо клінічних звітів, обсерваційних досліджень і клінічних випробувань використання КГМ при ХХН. Через потенційні проблеми з продуктивністю датчика та вплив схем діалізу ми приділили особливу увагу використанню CGM у пацієнтів на гемодіалізі та перитонеальному діалізі, складній групі, яка схильна як до гіпоглікемічних, так і до гіперглікемічних відхилень.

ПРОБЛЕМИ В ОЦІНЦІ ГЛІКЕМІЇ ПРИ ХХН

Моніторинг глікемічного статусу у пацієнтів з цукровим діабетом і ХХН, включаючи ЕСКН, є складним завданням. HbA1c, золотий стандарт як лабораторний глікемічний маркер, може залежати від багатьох факторів ХХН. Утворення HbA1c залежить від інтенсивності та тривалості неферментативної взаємодії між глюкозою крові та гемоглобіном. У будь-який момент часу пацієнти можуть мати суміш еритроцитів різного віку та різного ступеня впливу глюкози. Тому агенти, які змінюють еритропоез і тривалість життя еритроцитів, впливатимуть на HbA1c. Наприклад, HbA1c може бути зміщений у бік високих значень через дефіцит заліза або вітаміну B12 через знижений синтез червоних кров’яних тілець із збільшенням відносної кількості HbA1c. З іншого боку, HbA1c може бути зміщений у бік низьких значень через терапію препаратами заліза та використання препаратів, що стимулюють еритропоетин (ESA), з підвищенням обміну еритроцитів (20, 21). Середовище уремії у пацієнтів із пізньою ХХН може стимулювати карбамілювання гемоглобіну, що може перешкоджати аналізу HbA1c за допомогою іонообмінного методу, але цього можна уникнути за допомогою інших методів, таких як рідинна хроматографія високого тиску (22).

Альтернативні показники глікемії, такі як глікований альбумін (ГА) і фруктозамін, мають свої обмеження при ХХН. Позаклітинний ГА більш сприйнятливий до глікації, ніж внутрішньоклітинний гемоглобін (23). Крім того, на ГА не впливають такі фактори, як терапія препаратами заліза та ЕСА, які часто застосовують у пацієнтів із ХХН, які можуть впливати на HbA1c (21). Через коротший період напіврозпаду альбуміну GA відображає останній контроль глікемії, який триває 2-3 тижнів. Однак на ГА може впливати метаболізм альбуміну. У пацієнтів із низьким рівнем альбуміну або підвищеним обміном білка внаслідок хронічного запалення ГА може бути помилково низьким або високим (24). У пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз (ПД) із підвищеною втратою білка, значення ГА може занижувати справжню глікемію (25). Хоча на ГА можна скоригувати сироватковий альбумін для відображення справжнього розподілу (26), на ГА можуть впливати окислювальні та уремічні середовища, а також знижений нирковий кліренс кінцевих продуктів розширеного глікування, що призводить до позитивного відхилення (27).

Фруктозаміни — це кетоаміни, що утворюються шляхом глікації альбуміну та інших менш поширених сироваткових білків (28). Незважаючи на те, що цей біомаркер включає ширший спектр глікованих білків, фруктозамін зазнає подібних упереджень, як і ГА, через порушення метаболізму альбуміну та збільшення втрати білка у пацієнтів із ХХН. У пацієнтів з діабетом без ХХН і нормальним рівнем альбуміну в сироватці підвищена альбумінурія була пов’язана з низьким рівнем фруктозаміну. Крім того, фруктозамін чутливий до коливань сироваткових рівнів імуноглобулінів і низькомолекулярних молекул (29). У пацієнтів із ХХН уремічна середовище зі зміненими рівнями імуноглобулінів може впливати на рівень фруктозаміну (30).

ОГЛЯД CGM

Введенняпостійний моніторинг рівня глюкози(CGM) пропонує альтернативу для більш надійної та комплексної оцінки глікемії у пацієнтів із ХХН. Дотримання самоконтролю рівня глюкози в крові (SMBG) часто є поганим через незручність проколювання пальця. В опитуванні, проведеному в Китаї, лише 40% пацієнтів дотримувалися рекомендованої частоти SMBG (31). Більшість комерційно доступних пристроїв CGM є мінімально інвазивними, оскільки невелику нитку вставляють у підшкірну клітковину для вимірювання глюкози в інтерстиціальній рідині. Існує динамічна рівновага між інтерстиціальною глюкозою та глюкозою крові завдяки дифузії, яка залежить від градієнта концентрації. Інтерстиціальна глюкоза поглинається ниткою пристрою CGM за допомогою капілярної дії. Концентрація інтерстиціальної глюкози визначається електрохімічною реакцією в датчику (32). Щохвилинні інтерстиціальні показники глюкози передаються та відображаються на мобільному пристрої, або зчитувальному пристрої, або в додатку для смартфона.

Загалом системи CGM можна класифікувати за трьома категоріями на основі їх принципів роботи та клінічного використання. Для професійних пристроїв CGM показники в основному використовуються для оцінки глікемії медичними працівниками в умовах клінічних випробувань, які можуть бути сліпими або несліпими для користувача. Пристрої CGM у реальному часі (rt-CGM) безперервно відображають показання користувачеві та можуть включати гіпоглікемічні або гіперглікемічні попередження та прогнозування тенденцій. Пристрої CGM з періодичним скануванням або миганням відображають показання для користувача лише тоді, коли користувач сканує передавач (33). CGM у реальному часі та Flash CGM набувають популярності для полегшення самоконтролю при діабеті. У деяких країнах системи охорони здоров’я оплачують або фінансують пристрої CGM для пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу, включаючи тих, хто перебуває на діалізі, а також деяких пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримують інтенсивну інсулінотерапію (34).

ЕФЕКТИВНІСТЬ СЕНСОРІВ CGM ПРИ РОЗВИШЕНОМУ ХВОРОТІ ХХН ТА ДІАЛІЗІ

Продуктивність датчика CGM залежить від ферментативних електрохімічних реакцій, які можуть зазнавати багатьох перешкод (рис. 1). У перших пристроях CGM інтерстиціальну глюкозу виявляли методом глюкозооксидази-пероксидази (36). Цей метод продовжує використовуватися деякими системами CGM через малий розмір і швидкий час відгуку датчика. Однак електроди часто потребують попередньої обробки, щоб приєднатися до поверхні ферменту. Тривалі хімічні реакції можуть забруднити поверхню перетворювача та вплинути на електрохімічну реакцію (37). Як ендогенні, так і екзогенні речовини можуть спричиняти перешкоди електрохімічному сприйняттю оксидазно-пероксидазної реакції.

У пацієнтів із пізньою ХХН гіпоксія або гіпероксія може призвести до хибних значень глюкози сенсора через зміну концентрації кисню на початку ланцюгової реакції глюкозооксидази (38). Були повідомлення про вплив гематокриту на зміну показників глюкози глюкометрів, які використовують глюкозо-дегідрогеназний або глюкозо-оксидазний методи (39). Ендогенні речовини, такі як сечова кислота та уремія, можуть впливати на роботу датчика. Огава та ін. продемонстрували суттєве вплив сечової кислоти, відновника, на глюкометри, що використовують метод глюкозооксидази, порівняно з лабораторним порівнянням глюкозо-гексокінази (40). Однак сечова кислота не впливала суттєво на роботу сенсора системи CGM на основі мікродіалізу (41). Немає спеціальних досліджень, які б оцінювали вплив pH на продуктивність датчика CGM при ESKD. У важкохворих пацієнтів екстремальний рН<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Серед екзогенних речовин аскорбінова кислота, парацетамол, ксилоза та етанол можуть впливати на сенсори глюкозооксидази (45, 46). Інші метаболіти ікодекстрину, такі як мальтоза, також впливають на роботу детекторів на основі глюкозодегідрогенази, що використовують піролохінолінхінон (GDH- PQQ) через відсутність селективності щодо глюкози (47). Використання глюкометрів GDH-PQQ може призвести до хибно підвищених показників глюкози у пацієнтів із ХП, які використовують діалізат ікодекстрину. З іншого боку, капілярні глюкометри на основі глюкозооксидази переважно не піддаються дії ікодекстрину (35). Більшість комерційно доступних систем CGM використовують датчики глюкозооксидази, хоча вплив ікодекстрину на датчики CGM не досліджували.

Ефективність комерційно доступних систем CGM на основі ферментів була перевірена на невеликій кількості пацієнтів, які перебувають на діалізі. Наприклад, Yajima et al. оцінювали точність двох систем CGM, Freestyle Libre Pro та Medtronic iPro2™ із датчиком Enlite™, порівняно з рівнем глюкози в капілярній крові у пацієнтів, які проходили ГД. Для Freestyle Libre 49% показань потрапили в зону A сітки помилок Паркса та 51% у зону B. Датчик Medtronic Ipro2™ продемонстрував менші відхилення: 93% показань у зоні A та 6,3% у зоні B, які вважаються клінічними прийнятний. Середня абсолютна відносна різниця (MARD) становила 19,5% ± 13,2% для Freestyle Libre проти 8,1% ± 7,6% для Medtronic iPro2 (48). У тритижневому дослідженні, у якому порівнювали точність Freestyle Libre з рівнем глюкози в капілярній крові у 12 пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, було виявлено, що MARD був вищим, ніж у людей без ESKN (49). Лише одне дослідження оцінювало точність Medtronic iPro2™ із датчиком Enlite™ у 40 пацієнтів із ХП. У порівнянні з рівнем глюкози в капілярній крові MARD становив 14%-19% (50). Точність датчиків Dexcom при гемодіалізі досліджується в ході поточних випробувань (NCT04217161). У пацієнтів, які перебувають на різних схемах діалізу, необхідні більш масштабні дослідження рівня глюкози сенсора порівняно зі значеннями, виміряними стандартними лабораторними аналізаторами.

ВИКОРИСТАННЯ МЕТРИК CGM В ОЦІНЦІ ГЛІКЕМІЇ ПРИ ХХН

Кілька досліджень проаналізували кореляцію між HbA1c, фруктозаміном, ГА та середньою сенсорною глюкозоюрізні стадії ХХН(Таблиця 2). Загалом, кореляція між HbA1c і середніми значеннями глюкози, отриманими датчиком, має тенденцію до зниження при ХХН стадії G4-5, частково збентежена відмінностями у використанні заліза та ЕСА та гемоглобіну крові. Ло та його колеги повідомили про хорошу кореляцію середнього CGM-глюкози з HbA1c (r= 0.79) у пацієнтів із рШКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2, але знизилися (r=0.34). в учасників (n=43) із рШКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2 (51). В іншому дослідженні за участю 25 пацієнтів з діабетом автори повідомили про слабку кореляцію (r=0.38) між середнім рівнем CGM-глюкози та HbA1c у пацієнтів з eGFR<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 мл/хв/1,73 м2 (n=80) і 0,76 у<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

Не менш важливим, якщо не більшим, є використання діапазонів часу, який описує частку часу, який пацієнт провів у діапазоні гіперглікемії або гіпоглікемії. У 2019 році вПередові технології та лікування діабету(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 і<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 ммоль/л),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНХИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ПРИ ІНФЕКЦІЇ НИРОК