Сечовий епідермальний фактор росту: багатообіцяючий біомаркер «нового покоління» при захворюваннях нирок Ⅲ

Трансплантація нирки

Екскреція EGF була оцінена в сечі живих людських донорів і реципієнтів нирок. Після неінспірованої томії uEGF становив приблизно 65% від передопераційного значення, що відображає компенсаторне збільшенняекскреція uEGFшвидкістьіз решти нирок приблизно 30% [65]. Це було на відміну від 50% зниження uEGF/Cr у п’яти осіб, які перенесли ненефректомію через злоякісну пухлину нирок [66]. ШКФ також була підвищена у відповідь на компенсаторні зміни швидкості екскреції uEGF, що свідчить про те, що компенсаторні зміни uEGF і eGFR пов’язані між собою, причому обидва, можливо, є симптомами гіпертрофії нефронів і гіперперфузії. Підвищена екскреція uEGF нирками реципієнтів може посилити екскрецію EGF трансплантованої нирки. Однак цей вплив, ймовірно, мінімальний через ESKD. ШКФ була стабільно приблизно на 15% нижчою, а швидкість екскреції uEGF була постійно нижчою на 40% у трансплантованих нирках порівняно з ідентичними нирками, що залишилися у донорів. Це могло бути наслідком ішемії та медикаментозного ушкодження, а також денервованого стану трансплантованих нирок [65, 67].

НОВІ КОСТЮМИ НА ТРОВ'ЯНИХ РЕСУРСАХВИСОКИЙ РИЗИК НЕВДАЧІ ТРАНСПЛАНТАЦІЇ

Гостре клітинне відторгнення (ACR) ниркових алотрансплантатів все ще є основною причиною втрати трансплантата при трансплантації нирки людини. Експресію гена та білка нирок, а також швидкість виділення EGF із сечею досліджували в реципієнтів ниркового трансплантата (16 із ACR та 13 із пошкодженням канальців/токсичністю циклоспорину [ATD]). Пацієнти з ACR мали значно нижчу експресію EGF у висхідній кінцівці петлі Генле та дистальних клітинах звивистих канальців, а також тривалий позитивний сигнал IL-6. Змінена експресія та розподіл всередині алотрансплантата були дуже схожі на структуру сечі IL-6 та екскреції EGF. У пацієнтів з ATD експресія EGF була значно знижена. Співвідношення IL-6/EGF було значно вищим у пацієнтів з ACR, але лише помірно вищим у пацієнтів з ATD. Як наслідок, пацієнти з трансплантатом нирки з ACR або ATD мали специфічну структуру експресії IL-6 та EGF у трансплантаті, яка точно віддзеркалювалася швидкістю їх виділення із сечею. Експресія EGF може бути знижена в результаті пошкодження канальців або як реакція на інгібуючий сигнал. У осіб, які одужали від ACR, рівні uEGF повернулися до норми. Щоб оцінити терапевтичну цінність і прогностичну важливість EGF у кожного пацієнта з трансплантацією, необхідні додаткові дослідження [68].

Хоча короткострокова виживаність трансплантата значно покращилася за останні десятиліття, хронічна неспроможність трансплантата залишається ключовим бар’єром для покращення довгострокових результатів у реципієнтів ниркового трансплантата [69]. Хронічне відторгнення, гіпертонія, окислювальний стрес, інфекція, токсичність інгібіторів кальциневрину та протеїнурія є факторами, які сприяють неспроможності трансплантата, що призводить до прогресуючого фіброзу та втрати функції нирок [70]. Більшість біомаркерів, які використовуються для подальшого спостереження, є індикаторами пошкодження клубочків (uACR та uPCR) [71], які вказують на розвиток фіброзу та є ранньою подією в природному перебігу хронічного відторгнення [72]. Неінвазивні біомаркери, які можуть ідентифікувати патофізіологічні зміни в нирковій тканині, вивчаються як проспективні методи моніторингу пацієнтів іраннє виявленняосіб привисокий ризик невдачі пересадки[47].

In a prospective cohort research study [47], uEGF/Cr was measured in 649 stable renal transplant recipients with a working allograft of 1 year, no history of drug or alcohol addiction, or malignancy, and who were followed for 3 years. In individuals with impaired renal function, uEGF excretion was significantly lower. After adjusting for possible confounders, uEGF/Cr was negatively linked with the incidence of graft failure (p < 0.001). EGF/Cr seems to be a better predictor of graft failure than albuminutia and urinary protein excretion. Although it is challenging to capture the complexities of graft failure with a single biomarker, fibrosis is a pivotal stage in the development of graft failure [73], and VEGF suppression is an early indicator of this phenomenon [17]. EGF/Cr may be a marker for a specific pathological aspect of graft failure that begins before the development of glomerular injury [47]. The lack of a drop in uEGF with time following transplantation could be explained by a confusing impact of cyclosporin A (CsA) treatment, which lowers uEGF. It has been discovered that uEGF and the usage of calcineurin inhibitors have an inverse relationship [74, 75]. Besides the calcineurin inhibitors' nephrotoxic impact, the relationship between uEGF/Cr and graft failure is probably mediated by other processes, including renal fibrosis [76]. Patients with stable graft function and proproteinuria>500 мг/24 год. не було суттєвих відмінностей у мРНК VEGF порівняно з пацієнтами з хронічною аль-лотрансплантатною нефропатією [77]. Потрібні додаткові дослідження та валідація в масштабніших та різноманітніших клінічних випробуваннях, щоб встановити потенційну цінність лікування, спрямованого на EGF, або використання uEGF/Cr у клінічному лікуванні пацієнтів зі стабільною нирковою трансплантацією [47].

Через нирковий витік Mg2+ гіпомагніємія була пов’язана з терапією CsA. В результаті терапії CsA у 60% людей розвивається гіпомагніємія з частотою від 1,5 до 100%. Сплутаність свідомості, м’язова слабкість, дисфагія, тетанія, тремор і загальні судоми є одними з клінічних симптомів важкого дефіциту магнію після терапії CsA [76, 78]. Дослідження на тваринах виявили функцію для каналу Mg2+ транзиторного рецепторного потенціалу катіонного каналу підродини M Член 6, який розташований у дистальному звивистому канальці та активується EGF [79, 80]. МРНК члена 6 підродини М катіонного каналу транзиторного рецепторного потенціалу знижувалася одночасно з EGF у моделі нефротоксичності CsA у щурів in vivo, що призвело до збільшення ниркової екскреції магнію [81]. Сироватковий Mg2+ був значно нижчим у групі CsA порівняно з групою ХХН у дослідженні типу «випадок-контроль» за участю 55 пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували CsA, і 35 пацієнтів із ХХН, причому у значно більшої кількості пацієнтів, які отримували CsA, розвинулася гіпомагніємія. Хоча фракційна екскреція Mg2+ (FE Mg2+) суттєво не відрізнялася між двома групами, вона була набагато вищою в обох порівняно з нормальними контрольними значеннями (FE Mg2+<2%) [76, 82], as predicted given the degree of renal impairment [83, 84]. CsA-treated patients showed a substantially higher FE Mg2+ than CKD patients in a subanalysis of hypomaniaanemia patients (p = 0.05). The CsA group had a considerably lower uEGF excretion, which was a predictor of FE Mg2+ in both groups.

Було продемонстровано, що реабсорбція магнію в нирках посилюється у пацієнтів із ХХН у спробі підтримувати рівень магнію в крові в межах норми. Однак у пацієнтів, які отримували CsA, нирки не в змозі підвищити реабсорбцію магнію, і магній втрачається з сечею. У групи CsA було більш різке зниження EGF, яке могло бути пов’язане з FE Mg2+. Продукція ниркового EGF пов’язана з FE Mg2+, що вказує на те, що EGF reg блокує реабсорбцію Mg2+ у людей [74].

Первинний гломерулонефрит

Первинний гломерулонефрит (ГН) — це група захворювань, які разом складають одну з провідних причин ХНН [85]. Незалежно від основного захворювання, ушкодження клубочків активує подібні профіброзні шляхи, такі як зморщування канальців та інтерстиціальний фіброз, що призводить до прогресуючої втрати нефрону [86, 87]. Функція нирок погіршується з різною швидкістю при ГН і більше пов’язана зі ступенем тубулоінтерстиціального захворювання, ніж з ураженням клубочків [86–88]. Пацієнтів із обширним тубулоінтерстиціальним ураженням із ризиком більш швидкого розвитку не можна належним чином ідентифікувати за допомогою традиційних клінічних показників, таких як протеїнурія, гіпертензія або знижена ШКФ. В даний час тільки біопсія нирки може встановити ступінь ІФТА, яка є основним прогностичним фактором при ГН. Тяжкість IFTA, ймовірно, визначається дисбалансом між прозапальними цитокінами, такими як MCP-1, і захисними цитокінами, такими як EGF. У перехресному дослідженні було виявлено зв’язок між IFTA та uEGF, uMCP-1 і співвідношенням uEGF/MCP-1. eGFR, uEGF і співвідношення uEGF/MCP-1 були пов’язані з IFTA в однофакторному аналізі. У багатофакторному аналізі лише співвідношення uEGF/MCP-1 було незалежно пов’язане з IFTA. Співвідношення EGF/MCP-1 мало чутливість IFTA 88% і специфічність 74%. uEGF/MCP-1 добре відрізнявся від IFTA (AUC=0.85). Однак не було істотної різниці між uEGF окремо та uEGF/MCP-1. Через протилежні фіброзні ефекти баланс uEGF і uMCP-1 може бути кращим прогностичним показником тяжкості IFTA та прогресування ниркової хвороби, ніж будь-який цитокін окремо. В однофакторному аналізі було показано, що співвідношення eGFR, uEGF і uEGF/MCP-1 є значущими. VEGF може бути хорошим кандидатом на біомаркер для помірної та важкої IFTA, хоча він може бути не настільки корисним для виявлення осіб з раннім тубулоінтерстиціальним пошкодженням. Потрібні додаткові дослідження з більшою популяцією, щоб ретельно вивчити функцію uEGF/MCP-1 як біомаркера для прогнозування довгострокового прогнозу або відповіді на терапію [48].

IgAN є найпоширенішим первинним ГН, і у багатьох людей розвивається ЕСКН протягом 10–20 років після первинної біопсії нирки. Наявність порушення функції нирок, артеріальної гіпертензії та тяжкості гістологічних уражень, а також ступінь протеїнурії під час біопсії нирки є добре відомими прогностичними показниками розвитку ESKD у пацієнтів із IgAN [89]. Докази свідчать про те, що ступінь тубулоінтерстиціальних змін, таких як атрофія канальців, інфільтрація інтерстиціальних клітин і фіброз, тісно пов’язана з втратою функції нирок під час ураження нирок [90]. Взаємозв’язок між рівнями IL-6, EGF, MCP-1 і TGF- 1 у сечі та клінічними, біохімічними та гістологічними аспектами оцінювали у 58 осіб із первинним IgAN, а також їх можливість передбачити ступінь гломерулярного та/або інтерстиціального склерозу. uIL-6, uTGF- 1 і uMCP-1 були пов’язані з фокусованим гломерулосклерозом та поширенням інтерстиціального фіброзу, але не з мезангіальною, екстракапілярною чи ендокапілярною проліферацією. EGF мав негативний зв'язок з інтерстиціальним фіброзом. Відповідно до Оксфордської класифікації в осіб із показниками T1 і T2 спостерігалися значно вищі рівні uIL-6, uMCP-1 і uTGF- 1 і значно нижчі рівні uEGF, ніж у пацієнтів із показниками T0. Було виявлено, що концентрації uMCP-1, uIL-6 і uEGF є незалежними предикторами поверхні фіброзу в дослідженнях множинної регресії та логістичної регресії після корекції віку та eGFR [49].

Цитокіни, що генеруються як резидентними, так і нерезидентними нирковими клітинами, відіграють значну роль у прогресуванні пошкодження нирок під час IgAN. Суб’єкти зі співвідношенням uEGF/MCP-1 у найнижчій тертилі продемонстрували значне погіршення ниркової виживаності через 48 і 84 місяці спостереження в когорті з 132 пацієнтів із підтвердженим біопсією IgAN, тоді як особи у найвищій тертилі досягли 100% ниркова виживаність. У багатофакторному регресійному аналізі Кокса було виявлено, що співвідношення uEGF/MCP-1 є незалежним прогностичним фактором і опосередковано пов’язане з комбінованим результатом. AUC також використовувався для обчислення прогностичного значення. AUC співвідношення uEGF/MCP-1 була значно вищою, ніж значення uEGF або uMCP-1 окремо, гістологічний ступінь, кліренс креатиніну або протеїнурія.

Як наслідок, співвідношення EGF/MCP-1 можна використовувати як прогностичну діагностику ESRD у пацієнтів з IgAN [50]. У пацієнтів з IgAN інколи необхідно повторити біопсію нирки, але оскільки це інтрузивна процедура, потрібен аналіз рентабельності. За цих обставин вимірювання співвідношення EGF/MCP-1 може допомогти нам передбачити постійну втрату ниркової функції, уникаючи більш нав’язливих процедур, коли вони не потрібні. Ці висновки можуть бути використані для виявлення пацієнтів з високим ризиком, яким було б корисно більш часте спостереження та інтенсивне лікування. Щоб підтвердити цю ідею, необхідні додаткові проспективні дослідження з більшою групою пацієнтів [50].

Васкуліт антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл

Васкуліт, асоційований з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (AAV) — це сукупність потенційно смертельних аутоімунних захворювань, що включає гранулематоз з поліангіїтом, мікроскопічний поліангіїт та еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом [91]. Приблизно 25% пацієнтів з AAV все ще стійкі до індукційної терапії, а у 20–25% пацієнтів з AAV розвивається ESKN [92]. Пошук неінвазивних біомаркерів, які можуть передбачити реакцію нирок на терапію та зниження функції нирок у пацієнтів з AAV, має вирішальне значення.

Взаємозв’язок між uEGF/Cr і тяжкістю захворювання нирок і наслідками вивчали в когорті 173 пацієнтів з активною AAV і 143 пацієнтів у стадії ремісії [51]. Було виявлено, що внутрішньониркова експресія мРНК EGF сильно пов’язана з log2eGFR під час біопсії у пацієнтів з AAV (= 0.63, p < 0.{{10}}01). Не дивно, що кількість uEGF/Cr була пов’язана з eGFR, оскільки рівні uEGF тісно пов’язані з рівнями мРНК EGF. Кількість uEGF/Cr у пацієнтів у стадії ремісії була суттєво вищою, ніж у осіб із поточним захворюванням, як у пацієнтів із послідовними вимірюваннями, так і при порівнянні поперечного перерізу. Кількість uEGF/Cr на момент відбору зразка була сприятливо пов’язана з log2eGFR як в активному періоді, так і в періоді ремісії (p < 0,001, p < 0,001 відповідно). Пацієнти з резистентною нирковою недостатністю мали значно нижчі рівні uEGF/Cr, ніж ті, хто відповів. EGF/Cr також був пов’язаний із сукупним результатом ESKD або 30% зниженням eGFR після контролю за іншими потенційними предикторами [93, 94].

Нижче співвідношення uEGF/Cr у пацієнтів з AAV пов’язане з більш серйозною нирковою недостатністю, резистентністю до лікування та більшою ймовірністю прогресування до повного результату. Тісний зв’язок між нижчим uEGF/Cr і гіршим довгостроковим результатом у пацієнтів з AAV може бути відображенням ступеня пошкодження канальців. Це може бути наслідком тяжкості поточного аутоімунного захворювання або імунологічного пошкодження канальцевого відділу в минулому. Дослідження показали, що високі рівні uEGF знижують активність натрієвих каналів ниркового епітелію, потенційно знижуючи пошкодження клубочків і ниркових канальців [93, 94]. Однак необхідні додаткові дослідження захисної ролі EGF у розвитку AAV. В осіб з AAV кількість uEGF/Cr може бути цінним неінвазивним біомаркером для оцінки пошкодження канальців і можливості прогресування хронічної прогресуючої хвороби нирок, але це має бути підтверджено в більшому, багатоцентровому когортному дослідженні [51] .

Полікістоз нирок

EGF і EGF-реактивні пептидні види утворюються в апікальному середовищі культивованого епітелію аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок (ADPKD), а рідина кіст пацієнтів із ADPKD містить великі, можливо, мітогенні кількості [95, 96]. EGF та інші фактори росту відіграють роль у регуляції численних епітеліальних іонних каналів у нирках. Наприклад, EGF збільшує кількість депо-керованих Ca2+ каналів у мезангіальних клітинах людини через внутрішньоклітинний сигнальний каскад, який включає тирозинкіназу та протеїнкіназу С [97]. EGF активує депо-керовані Са2+ канали через фосфоліпазу С, але не в трифосфатні рецептори [98]. Рівень VEGF вимірювали у пацієнтів з АД PKD з ХХН або без нього, а також у їхніх родичів і 20 здорових суб’єктів. VEGF був достовірно нижчим у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю артеріальної недостатності, ніж у пацієнтів без ХХН (p=0,004). Не було статистично значущої різниці між пацієнтами з ADPKD, які не мали ХХН, їхніми родичами та здоровими контрольними групами відповідно. Лише невелике підвищення VEGF спостерігалося в групі ADPKD без ХХН, що свідчить про те, що виробництво EGF пов’язане з масою нирок на ранніх стадіях порушення функції нирок [99]. Перш ніж uEGF можна буде використовувати як прогностичний індикатор у пацієнтів з ADPKD для передбачення початку порушення функції нирок, необхідні додаткові дослідження [99].

Синдром Альпорта

Синдром Альпорта — це рідкісне спадкове захворювання нирок, яке призводить до ниркової недостатності. В останні десятиліття він став широко відомим як різновид клубочкової хвороби зі звичайними патологічними змінами базальної мембрани клубочка. Що стосується розвитку захворювання, то у пацієнтів з синдромом Альпорта спостерігається широкий спектр симптомів. Необхідність виявлення пацієнтів із високим ризиком швидкого зниження функції нирок залишається нереалізованою [100]. У пацієнтів із синдромом Альпорта виявлено тубулоінтерстиціальний фіброз, ознаку розвитку ниркової хвороби [101, 102]. У перехресному дослідженні 117 педіатричних пацієнтів із синдромом Альпорта та 146 здорових дітей uEGF/Cr знижувався набагато швидше у педіатричних пацієнтів із синдромом Альпорта, ніж у здорових дітей тієї ж вікової групи. Після поправки на вік uEGF/Cr був сильно пов’язаний із eGFR (r=0.75, p < 0.001), але не з 24-h протеїнурією. У 38 пацієнтів із тривалим спостереженням спостерігалася суттєва кореляція між uEGF/Cr і нахилом eGFR (r=0.58, p <0,001). Пацієнти з нижчим рівнем uEGF/Cr мали вищі шанси прогресування до більш пізньої стадії ХХН [100]. Регенеративна активність EGF, ймовірно, пояснює зв’язок між uEGF/Cr і прогресуванням [15]. Нижчий uEGF/Cr вказує на те, що регенеративна здатність канальцевих клітин утруднена, що пов’язано з прогресуванням. Навіть у той час як eGFRs все ще перевищував 60 мл/хв/1,73 м2, uEGF/Cr мав AUC 0,88 для відрізнення прогресуючих від тих, що не прогресують, порівняно з 0,77 для eGFR та 0,81 для 24-год білка сечі [100]. Потрібні подальші дослідження щодо того, чи бере участь EGF у загоєнні та регенерації ушкоджень канальців при синдромі Аль-порта. Щоб підтвердити прогностичну корисність uEGF/Cr у дітей із синдромом Альпорта, потрібне проспективне дослідження за участю більшої кількості пацієнтів і більш тривале спостереження [100].

Висновок і перспективи на майбутнє

Ця оглядова стаття показує, що більшість досліджень розглядали uEGF, uEGF/Cr або uEGF/MCP-1 як окремий біомаркер. Як результат, його ефективність і зв’язок з іншими біомаркерами функції канальців невідомі, і необхідні додаткові дослідження. Незважаючи на це, значні сигнали, які спостерігаються з uEGF, які не залежать від вихідної eGFR, альбумінурії та інших змінних ризику, роблять його багатообіцяючим новим доповненням до списку маркерів дисфункції канальцевих клітин [103]. Оскільки наразі немає референсних значень uEGR, uEGF/Cr або uEGF/MCP-1, необхідно використовувати стандартизовані тести uEGF з розрахованими референтними значеннями [47]. Наступним кроком буде встановлення залежного від віку нормального діапазону uEGF/Cr і uEGF/MCP-1 [100].

Широко поширена клінічна стандартизація uEGF за допомогою креатиніну як біомаркера пошкодження ниркової тканини матиме кілька переваг: (1) він є тканиноспецифічним, що робить його стійким до позаниркових явищ, які можуть погіршити точність інших неспецифічних біомаркерів; і (2) добре доведено, що функція нирок має значний вплив на uEGF/Cr, навіть у нормальному діапазоні креатиніну [104]. EGF/Cr має слабкий зв’язок з індикаторами гломакулярного пошкодження, такими як екскреція білка з сечею, що вказує на те, що це співвідношення є репрезентацією окремого незалежного патофізіологічного процесу [105–107] і може використовуватися в поєднанні з цими іншими параметрами. Точне місце вимірювання uEGF, uEGF/Cr і uEGF/MCP- 1 для вказівки на швидке зниження функції нирок досі невідоме [38]. Оскільки EGF є можливим індикатором внутрішньониркового здоров’я, інтеграція його в систему оцінки ризику може допомогти передбачити, які пацієнти з високим ризиком прогресування ХХН будуть прогресувати. Визначення EGR також може бути корисним для оцінки функції нирок за межами сироваткового креатиніну та протеїнурії, а також для відбору суб’єктів для трансплантації нирки та перед призначенням ліків, які, як відомо, спричиняють токсичність для клітин ниркових канальців, таких як певні антибіотики та препарати проти ВІЛ [38, 108, 109]. Зміни uEGF/Cr можна вважати значущими лише тоді, коли вони відрізняються принаймні на 30% під час моніторингу повторних зразків у однієї людини. На відміну від підвищення креатиніну в сироватці крові, яке може свідчити або про гостру ниркову недостатність, або про хронічне ураження нирок, знижені рівні uEGF/Cr можуть свідчити про підвищену активність захворювання та пов’язані з тяжкістю хронічної ниркової недостатності. Низькі рівні uEGF/Cr під час спалаху, а також зниження рівня з часом пов’язані з поганими віддаленими результатами для нирок [19].

Заява про конфлікт інтересів

Автори не мають жодного конфлікту інтересів.

Джерела фінансування Для цього дослідження фінансування не надходило.

Авторські внески

CC і MMS написали першу чернетку та відредагували рукопис. RS і JRD відповідали за концептуалізацію, критичний огляд і редагування рукопису. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Список літератури

1 Коен С. Епідермальний фактор росту (EGF). Рак. 1983;51(10):1787–91.

2 Тейлор Дж.М., Коен С., Мітчелл В.М. Епідермальний фактор росту: високо- та низькомолекулярні форми. Proc Natl Acad Sci US A. 1970;67(1): 164–71.

3 Baer PC, Geiger H. Різні ефекти факторів росту на ранні ниркові клітини дистальних канальців людини in vitro. Нирки Blood Press Res. 2006 рік; 29(4):225–30.

4 Кумар В., Аббас А.К., Астер Дж.К., редактори. Патологічна основа захворювання Роба Бінс і Котрана. 9-е вид. Філадельфія, Пенсільванія: Elsevier/Saunders; 2015 рік.

5 Вентурі С, Вентурі М. Йод в еволюції слинних залоз і здоров'я порожнини рота. Nutr Health. 2009; 20 (2): 119–34.

6 Ока Ю., Орт Д.Н. Епідермальний фактор росту людської плазми/бета-урогастрон асоціюється з тромбоцитами крові. J Clin Invest. 1983; 72 (1): 249–59.

7 Харріс RC, Chung E, Коффі RJ. Ліганди рецептора EGF. Exp Cell Res. 2003; 284 (1): 2–13.

8 Карпентер Г, Коен С. Епідермальний фактор росту. Annu Rev Biochem. 1979;48:193-216.

9 Кім Б.В., Кім С.К., Хео К.В., Бе К.Б., Чон К.Х., Лі Ш. та ін. Зв'язок між поліморфізмом гена епідермального фактора росту (EGF) і рецептора EGF і термінальною стадією ниркової недостатності та гострим відторгненням ниркового алотрансплантата в корейській популяції. Рен Фейл. 2020;42(1):98–106.

10 Herbst RS. Огляд біології рецептора епідермального фактора росту. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59(2 додаток):21–6.

#cistanche #cistanchedeserticola #cistanchetubulosa #cistanchesalsa #glycoside #echinacoside #verbascoside #acteoside #ニクジュヨウ #肉蓯蓉 #ベルバスコシド #アクテオシド #クサギニン #エキナコシド #肉蓯蓉 #CistancheManufacturer #CistancheExtract #HerbalExtractsSupplier #CistancheTubulosa #CistancheDeserticola #TraditionalChineseMedicine #HerbalSupplements

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950