Сечовий епідермальний фактор росту: багатообіцяючий біомаркер «нового покоління» при захворюваннях нирок

Хвороби нирок

Вовчаковий нефрит

Вовчаковий нефрит (ВН) вражає 40–60% хворихсистемний червоний вовчак (СЧВ). Пізня діагностика ЛН пов’язана з підвищеним ризиком ниркової недостатності, причому у 10–15% пацієнтів з нефритом прогресує ЕСКН. Існує незадоволена потреба в простому,неінвазивний, точний і недорогий біомаркер, який допоможе в ранній ідентифікації та передбаченні прогнозу пацієнтів з ЛН.

Протеомний метод визначив співвідношення uEGF/Cr як потенційно релевантний біомаркер у когорті виявлення LN. Пептиди в сечі пацієнтів з ЛН збігалися з білком-попередником proEGF. У двох великих мультиетнічних когортах ЛН пацієнти з активним ЛН мали значно нижчий uEGF, ніж пацієнти з активною ненирковою СЧВ, пацієнти з активною СЧВ та донори нирок (табл. 3). Гістологічні еквівалентихронічне ураження нирок, наприкладінтерстиціальний фіброз, тубулярна атрофія, і гломерулярний склероз, а також сукупність цих компонентів, відомих як гістологічний індекс хронізації, були пов’язані з uEGF (r {{0}} −0.67, p-value 0,001 ). Багатофакторне дослідження виживаності показало, що uEGF був пов’язаний із часом, який знадобився для подвоєння креатиніну в сироватці крові, що є ознакою потенційного ESKN. Низький рівень uEGF/Cr на початку та/або протягом тривалого часу був пов’язаний із прогресуючою втратою функції нирок, демонструючи більшуризик поганих наслідків для нироку людей з ЛН. Усі пацієнти, які розвинулися до ESKN, були ідентифіковані за пороговим значенням uEGF/Cr 5,3 нг/мг. У поєднанні з іншими показниками функції нирок під час загострення, такими як протеїнурія, eGFR та гістологічний індекс хронічності, рівні uEGF/Cr при загостренні LN були незалежно пов’язані з прогресуючою втратою функції нирок і покращили прогностичну цінність цих змінних [19]. ].

Таблиця 3. Зв’язок між uEGF і функцією нирок у пацієнтів із захворюванням нирок

Таблиця 3 (продовження)

В іншому невеликому дослідженні 58 пацієнтів із СЧВ і 30 здорових осіб контрольної групи значення uEGF були значно нижчими в групі пацієнтів. Проте співвідношення білок/креатинін сечі (ПЛР) не корелювало з рівнями uEGF [42]. Це може бути пов’язано з швидшим зсувом uEGF, ніж у ПЛР, яка є мірою активності захворювання клубочків. Зниження uEGF було пов’язане з гістологічними результатами біопсії нирки. Середня концентрація uEGF була вищою в класах I, II і III, ніж у класах IV і V. Існувала значна різниця в uEGFR між класами II і III, яка зростала в міру розширення міжкласового порівняння (наприклад, класи II і IV). . При граничному значенні 40,6 аналіз робочої характеристики приймача (ROC) uEGF як предиктора LN виявив чутливість 90,4% і специфічність 83,3%.

НОВИЙ РОСЛИННИЙ СОСТАВ ДЛЯХРОНІЧНЕ ПОШКОДЖЕННЯ

Дослідження біомаркерів низької щільності TaqMan у 54 архівних тканинах ниркової біопсії, фіксованих у формаліні та залитих парафіном пацієнтів із ЛН, виявило зворотний зв’язок між рівнем мРНК EGF татяжкість хронічного ураженняа такожфункції нирокпід час біопсії (нескоригований p < 0,01). Трофічні та антиапопотичні властивості EGF можуть блокувати активність трансформуючого фактора росту (TGF-), іншого головного медіатора ураження нирок при LN [52]. Поширеною клінічною дилемою є рішення про те, чи продовжувати імунотерапію, щоб уникнути ХХН, чи припинити імунотерапію та зосередитися лише на консервативних методах лікування. Сироватковий креатинін, наприклад, не завжди демонстрував найкращий зв’язок із (зниженням) функції нирок у пацієнтів з ЛН [53].

Курс uEGF/Cr після лікування LN передбачає розвиток ниркової недостатності в майбутньому. Це підтверджує роль uEGF/Cr як інструменту для ХХН, додаючи до існуючого списку біомаркерів. За відсутності будь-яких гострих змін, які можуть виникнути під час активного захворювання, uEGF/Cr можна оцінити під час спалаху LN, а потім після розрядки LN для встановлення базового рівня. Рівень EGF/Cr під час спалаху та його поведінка після спалаху може допомогти ідентифікувати людей, у яких, ймовірно, відновиться функція нирок, що може вплинути на вибір терапії, інтенсивність та стійкість у пацієнтів із загостренням ЛН та гострим ураженням нирок. До того, як креатинін сироватки підвищиться, а eGFR знизиться, uEGF/Cr може виявити пацієнтів із ХХН. Навіть після одного епізоду агресивної ЛН пацієнти в стадії ремісії часто мають стійке ураження нирок, яке не виявляється за рівнем креатиніну сироватки або рШКФ. Послідовний моніторинг uEGF/Cr у тихих LN може забезпечити засіб відстеження тихого гістологічного пошкодження, попереджаючи клініцистів про те, що такі пацієнти можуть потребувати більш ретельного моніторингу після впливу нефротоксичних препаратів або можуть вимагати коригування дози ліків, що виводяться нирками [19].

Діабетична хвороба нирок

Альбумінурія типу 1 є характерною першою ознакою ДН, а потім aвтрата функції нирокі, зрештою, ЕСКД [54]. Незважаючи на те, що мікроальбумінурія зазвичай використовується для прогнозування ДН, лише 30% людей прогресують до явної протеїнурії. Деякі люди, які не мають мікроальбумінурії, мають серйозну патологію нирок, що вказує на те, що мікроальбумінурія може не бути найбільшим раннім показником ДЗН [55]. Для раннього виявлення діабетичного ураження нирок необхідні більш чутливі та специфічні показники, ніж мікроальбумінурія. Ниркові тубулоінтерстиціальні зміни, на додаток до пошкодження клубочків, є загальною характеристикою ДН і сильним предиктором ниркової недостатності [53]. Нижчий рівень uEGF у дітей із ЦД 1 типу (ЦД 1) може свідчити про знижену регенеративну здатність нирок, що робить uEGF можливим біомаркером ранньої ДН. На відміну від мікроальбумінурії, яка є симптомом гломерулярного захворювання, зниження вироблення ниркового EGF вказує на тубулоінтерстиціальне ураження нирок і посилення ураження нирок. EGF/Cr був значно нижчим у хворих на ЦД1 у порівнянні зі здоровими особами відповідного віку в дослідженні типу «випадок-контроль». Діти з цукровим діабетом 1 типу, у яких була знижена eGFR, мали значно нижчий uEGF/Cr з поправкою на вік. Тільки uEGF залишався незалежним параметром, пов’язаним із функцією нирок у багатофакторному аналізі [37].

Гломерулярна гіперфільтрація передує та навіть викликає раннє тубулоінтерстиціальне пошкодження нирок, а комбінація низької мікроальбумінурії та низького uEGF може вказувати на раннє зниження функції нирок через тубулоінтерстиціальний фіброз, який накладається на пошкодження клубочка. Потенціал скринінгу uEGF/Cr для виявлення ДН при ЦД1 слід додатково вивчити в довгостроковому дослідженні [37]. Додавання uEGF/креатиніну до стандартної схеми лікування пацієнтів із ЦД1 майже напевно призведе до фінансової вигоди. Чим раніше буде виявлено ДН, тим швидше профілактичні ліки зможуть зупинити перебіг ХХН. VEGF є можливим біомаркером «нового покоління», пов’язаним з ранніми симптомами ДН у дітей і підлітків, і він заслуговує на подальше вивчення в довгострокових подальших дослідженнях як єдиний біомаркер або як частина панелі кількох біомаркерів для ДН [ 37].

Тип 2 DM

DKD також є значним ускладненням T2DM, до 40% пацієнтів мають ниркову недостатність [56]. У багатьох випадкахDKDне відповідає паттерну клубочкової гіперфільтрації мікроальбумінурії, що призводить до підвищення рівня явної альбумінурії та зниження eGFR [57]. Баланс захисних факторів росту іпрозапальні цитокіни in DKD is thought to affect the extent of renal tissue damage and disease progression [46]. Predicting renal outcomes in diabetic individuals with normoalbuminuria is extremely difficult at the time. 642 participants from the Edinburgh Type 2 Diabetes Study, which was normoalbuminuric at baseline, were studied to see if uEGF could be used as a biomarker of the progressive decline of renal function. At the outset of the study, there was a weakly positive correlation between eGFR and uEGF/Cr (r = 0.11; p < 0.01), and a higher proportion of patients in the highest tertile of uEGF/Cr had an uACR >0.5 мг/ммоль. Протягом періоду спостереження пацієнти в тертилі з найнижчою концентрацією uEGF мали значно більший шанс (p=0,003) розвитку eGFR<60 mL/min/1.73 m2, even though uACR was not a meaningful prognostic factor. The unadjusted log (uEGF/Cr) odds ratios for incident eGFR of <60 mL/ min/1.73 m2, fast worsening in renal function, or a combination of both end goals were 0.49 (95% confidence interval [CI]: 0.30–0.80)], 0.54 (95% CI: 0.35–0.84), and 0.45 (95% CI: 0.30–0.68), respectively. These correlations remained significant after correcting for baseline variables. So, regardless of other risk factors, a low uEGF/Cr ratio is linked to a rapid deterioration in renal function and the onset of CKD. The validity of employing uEGF as a biomarker for risk classification in diabetic individuals with normoalbuminuria should be tested in different populations [43].

У двох популяційних дослідженнях Китаю (Когортне дослідження хронічної хвороби нирок [C-STRIDE] та Дослідження випадків, розвитку та прогнозу DKD [IN DEED]) зв’язок uEGF із ураженням нирок вивчали в осіб на ранніх стадіях і прогресуючі стадії DKD. У перехресному дослідженні когорти INDEED (рання стадія DKD) виявлено, що uEGF/Cr і uEGF/моноцитний хемотаксичний пептид-1 (MCP-1) мають негативну кореляцію з розвитком DKD. . У довгому дослідженні когорти C-STRIDE uEGF/Cr, uMCP-1/Cr і uEGF/MCP-1 були незалежно пов’язані зі зведеним результатом після контролю відповідних коваріат. Було виявлено, що uMCP-1/Cr тісно пов’язаний з альбумінурією, тоді як uEGF/Cr виявився більш тісно пов’язаним із eGFR. У пацієнтів із прогресуючою стадією DKD uECF/Cr можна використовувати як прогностичний маркер прогресування захворювання нирок. Коли рівні uMCP-1 були стандартизовані та виражені як співвідношення uEGF: MCP-1, це не тільки залишалося суттєво пов’язаним із виникненням ДЗН, але й покращило здатність диференціювати пацієнтів із ураженням нирок від тих, з T2DM з використанням клінічних показників, таких як eGFR та uACR. У порівнянні з uEGF/Cr або uMCP-1/Cr окремо, uEGF/MCP-1 продемонстрував кращий предиктор загального результату для нирок [44]. З точки зору основної участі MCP-1 у патогенезі DKD, він може сприяти перебігу хвороби шляхом повторного залучення та активації моноцитів/макрофагів і погіршення тубулоінтерстиціальних запальних уражень [58]. Як наслідок, можливо, що співвідношення uEGF: MCP-1 має такий значний зв’язок із залученням нирок як на ранніх, так і на пізніх фазах ДЗН, оскільки воно є кращим предиктором тубулоінтерстиціального пошкодження [44].

Швидкість зниження ниркової функції значно варіюється в окремих хворих на цукровий діабет [59–61], що дозволяє дослідникам шукати показники, які передбачають швидкість зниження та ідентифікують пацієнтів із групою ризику за багато років до розвитку ТНШ. Багато критеріїв було використано для діагностики такого зниження, але всі вони покладаються на серійно зареєстрований креатинін сироватки та аналіз траєкторії eGFR на основі креатиніну з часом. Друге дослідження Joslin Kidney Study включало 1032 людини з нормальною функцією нирок, які були оцінені на наявність факторів раннього прогресуючого порушення функції нирок при ЦД2. Раннє погіршення функції нирок визначали за допомогою нахилу eGFR, розрахованого на основі серійних значень креатиніну сироватки протягом періоду спостереження від 5- до 12- років. Більш конкретно, результат був визначений як зниження eGFR більш ніж на 30% від вихідного рівня протягом 5 років. EGF/Cr і uEGF/MCP-1 були суттєво пов’язані з ймовірністю раннього погіршення функції нирок в однофакторному аналізі (площа під кривою (AUC)=0.58, p=0.003 і AUC=0.75, p < 0,001). Коли об’єднати вплив рецептора фактора некрозу пухлини 1, молекули пошкодження нирок-1, систолічного артеріального тиску, uACR і співвідношення uEGF/MCP-1, останній мав найбільший вплив. Коли ці показники були об’єднані в мультимаркерний прогностичний тест, дискримінаційна ефективність прогнозування ризику раннього погіршення функції нирок різко зросла порівняно з uACR і лише систолічним артеріальним тиском. Однак у дослідженні розглядалися лише особи з цукровим діабетом 2 із переважно європейським походженням, і позитивна прогностична цінність у пацієнтів з альбумінурією становила лише 50%. Запропонований мультимаркерний прогностичний тест є новим способом розробки прогностичного тесту на основі результатів етіологічного дослідження. Тест має низьку прогностичну цінність, і наразі його не можна рекомендувати для клінічного використання через відсутність відповідних показників. Щоб розробити кращий прогностичний тест для такого зниження, який можна використовувати в клінічному контексті, потрібні нові та більш інформативні розробники [45].

In a small prospective cohort study [46] of T2DM with DKD at high risk for renal insufficiency development, the effectiveness of uEGF, uMCP-1, or their ratio in predictinging fast decline of GFR was investigated. Patients with an annual eGFR reduction of >25% продемонстрували значно вищі вихідні рівні uMCP-1 і uACR, а також нижчі співвідношення uEGF і uEGF/MCP-1. За допомогою аналізу ROC, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 і uACR — усі передбачувані первинні результати. eGFR, uACR, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 і артеріальний тиск були пов’язані зі швидким зниженням ШКФ в однофакторному аналізі. Після багатофакторного аналізу зі звичайними компонентами uMCP-1 і співвідношення uEGF/MCP-1 показали значний прогностичний потенціал. Співвідношення uMCP-1 або uEGF/MCP-1 було пов’язане зі швидким розвитком нирок у DKD, незалежно від встановлених факторів ризику. Попередні дослідження показали, що експресія MCP-1 у нирках підвищена при DKD. Рівні uMCP-1 були пов’язані зі ступенем тубулоінтерстиціальної лейкоцитарної інфільтрації [58, 62], але його значення для прогнозування ниркового прогнозу при DKD залишається невизначеним. MCP-1-опосередковане накопичення та активація макрофагів є критичними процесами при ДН [63, 64]. Високі рівні uMCP-1 вказували на швидку втрату функції нирок у широкому діапазоні функцій нирок у пацієнтів азіатського походження зі стадією 1–5 DKD, незалежно від традиційних змінних. Низький рівень uEGF був постійним предиктором швидкого погіршення функції нирок у широкому діапазоні ШКФ та альбумінурії, включаючи підгрупу людей із низькою альбумінурією. У контексті більш розвиненої DKD або помітної протеїнурії значення VEGF як біомаркера швидкого просування порівняно з встановленими маркерами може бути меншим. Незважаючи на те, що високе співвідношення uEGF/MCP-1 не залежало від швидкої втрати ШКФ при DKD, загальна ефективність цього співвідношення була рівною такій для uMCP-1. У результаті, враховуючи вищі витрати, це дослідження не продемонструвало цінності рутинного моніторингу uEGF на додаток до MCP-1. EGF або uEGF/MCP-1 можуть бути корисними в підгрупі DKD з нормальною або низькою альбумінурією та зниженою eGFR. Потрібні масштабніші дослідження, щоб визначити рентабельність тестування uEGF для прогнозування несприятливих наслідків з боку нирок у цій популяції [46].