Протипухлинна ефективність і виснаження CD8 плюс Т-клітин, що інфільтрують пухлину: Молекулярна інформація, частина 2

Метаболічні фактори, що регулюють CD8 плюс Т-клітинну інфільтрацію пухлин

Метаболізм — це сукупність біохімічних реакцій у живих клітинах, які забезпечують необхідну енергію для життєво важливих клітинних процесів. Клітинний метаболізм дозволяє Т-клітинам отримувати та використовувати енергію, необхідну для їхнього виживання, проліферації та функціонування. Зміна метаболізму в ТМЕ значно впливає на виживаність TIL і протипухлинні відповіді. Подібним чином, виживання та ефекторна функція CD8 плюс Т-клітин, що інфільтрують пухлину, безпосередньо пов’язані з метаболічними факторами в ТМЕ [167–169]. В активованих Т-клітинах метаболічне перепрограмування індукує гліколітичний потік і виробництво лактату, ліпідів і білка [170]. Однак порушення метаболізму глюкози є основною проблемою, яка негативно впливає на інфільтровані пухлиною CD8 плюс Т-клітини. Ефекторним Т-клітинам потрібен здоровий метаболізм глюкози; однак відсутність необхідних поживних речовин та інших факторів погіршує метаболізм глюкози в пухлинних CD8 плюс Т-клітинах.

Зокрема, метаболічне перепрограмування може покращити імунну функцію організму. По-перше, це підвищує природний імунітет. Природний імунітет — це захисні механізми організму, які захищають нас від мікробів та інших патогенів. Завдяки правильному харчуванню та фізичним вправам ми можемо підвищити наш природний імунітет і зробити наш організм більш стійким до вірусів і бактерій.

По-друге, метаболічне перепрограмування може посилити адаптивний імунітет. Адаптивний імунітет відноситься до імунної відповіді організму на специфічний збудник. Коли організм піддається впливу збудника, адаптивний імунітет виробляє стійкість до цього збудника, таким чином уникаючи захворювання. Адаптивний імунітет зміцнюється за допомогою правильної дієти та фізичних вправ, що робить організм більш здатним захищатися від патогенів і знищувати їх.

Крім того, метаболічне перепрограмування також може зменшити запальні реакції. Запальна реакція - це стресова реакція імунної системи організму на подразник. Коли організм стимулюється інфекцією або травмою, ендогенні медіатори викликають запальну відповідь імунних клітин, щоб знищити патогени та сприяти загоєнню ран. Однак тривале хронічне запалення може збільшити ризик таких захворювань, як хвороби серця, діабет і рак. Завдяки правильному харчуванню та фізичним вправам ми можемо зменшити запалення і таким чином знизити ризик хронічних захворювань.

На завершення метаболічне перепрограмування може значно підвищити імунітет організму, що призведе до покращення здоров’я та благополуччя. Я сподіваюся, що кожен зможе звернути увагу на свій спосіб життя та провести відповідне перепрограмування метаболізму відповідно до своїх умов, щоб створити більш здорове життя. З цієї точки зору нам необхідно підвищувати свій імунітет. Цистанхе може значно підвищити імунітет, оскільки цистанхе багатий різноманітними антиоксидантними речовинами, такими як вітамін С, вітамін С, каротиноїди тощо. Ці інгредієнти можуть поглинати вільні радикали та зменшувати окислювальний стрес. Стимулюють і підвищують опірність імунної системи.

Клацніть на переваги цистанчі для здоров’я

У світлоклітинній нирково-клітинній карциномі (ccRCC) наявна велика кількість інфільтрованих пухлиною CD8 плюс Т-клітин. Однак вони не виконують своїх ефекторних функцій через порушення метаболізму. Подальші аналізи показали, що пухлинні інфільтрації CD8 плюс Т-клітини в ccRCC не здатні поглинати глюкозу для гліколізу. У результаті мітохондрії в CD8 плюс Т-клітинах були фрагментовані, гіперполяризовані та нездатні генерувати стійкі активні форми кисню (АФК) через інгібування мітохондріальної супероксиддисмутази 2 (SOD2) [171]. У меланомах людини та миші також повідомляється про недостатність гліколітичного метаболізму та окисного фосфорилювання (OXPHOS) у CD8 плюс Т-клітинах, які інфільтрують пухлину [168].

Швидко проліферуючі пухлинні клітини споживають більшу частину поживних речовин і, отже, створюють середовище з недостатнім вмістом поживних речовин для CD8 плюс Т-клітин, що проникають у пухлину. У про-TME інфільтруючі CD8 плюс Т-клітини також не мають або мають дисфункціональну метаболічну ферментну активність. Наприклад, при меланомі CD8 плюс Т-клітини, що інфільтрують пухлину, мали знижену активність ферментів гліколітичного шляху, ENOLASE 1 (тобто альфа-енолази) і фосфоенолпірувату (PEP) [168]. ENOLASE 1 – це фермент, який відповідає за виробництво PEP у гліколітичному шляху. Крім того, PEP є субстратом для синтезу пірувату в гліколізі. Таким чином, коли активність ENOLASE1 низька, надходження пірувату збільшує ефекторну функцію CD8 плюс Т-клітин за допомогою регуляції гліколізу. Піруват бере участь у реакціях гліколізу та OXPHOS; отже, надходження пірувату збільшує функцію CD8 плюс Т-клітин, що інфільтрують пухлину [168]. Активний метаболізм PEP сприяє передачі сигналів іонів кальцію (Ca2 плюс)-ядерного фактора активованих Т-клітин 1 (NFATc1), щоб індукувати ефекторну функцію Т-клітин [172].

Молекулярні дослідження на моделі меланоми показали, що PEP знижує активність sarco/ER Ca2 plus - АТФази для сприяння передачі сигналу Ca2 plus -NFATc1 в Т-клітинах [172]. Терапевтично фосфоенолпіруваткарбоксикіназа 1 спрямована на збільшення фосфоенолпірувату в Т-клітинах для посилення ефекторної функції CD8 плюс Т-клітин [172]. Повідомлялося, що аномальне збільшення гліколітичного воротарного ферменту, піруватдегідрогенази кінази 1 (PDK1), відіграє роль пухлини та несприятливо регулює виживання та ефекторні функції CD8 плюс Т-клітин, що інфільтрують пухлину [169]. При раку яєчників PDK1 регулює PD-L1 через активацію активності JNK. Надмірна експресія PDK1 може посилити вісь PD-1–PD-L1 у CD8 плюс Т-клітинах і послабити їх ефекторну функцію [169]. Враховуючи вирішальну роль метаболізму глюкози у функціонуванні CD8 плюс Т-клітин, що інфільтрують пухлину, було запропоновано декілька прямих або непрямих підходів для відновлення нормального метаболізму глюкози в CD8 плюс Т-клітинах, інфільтрованих пухлиною. Як приклад, було припущено, що ацетат, аніон монокарбонової кислоти, подолає обмежений метаболізм глюкози в CD8 плюс Т-клітинах, що інфільтрують пухлину [173]. Також повідомляється про позитивний вплив лікування ацетатом на метаболізм ацетил-коензиму А (ацетил-КоА), ліпогенез і ацетилювання білка [173,174].

Амінокислоти відіграють вирішальну роль у диференціації та функціях Т-клітин. Наприклад, метаболізм глутаміну, амінокислоти, відіграє регулюючу роль в успішній адаптивній імунотерапії [175]. Дослідження з використанням моделі миші з інокульованою пухлиною показало, що адоптивний перенос CD8 плюс Т-клітин з ослабленим метаболізмом глутаміну сприяє регресії пухлини та загальному виживанню. Послаблення метаболізму глутаміну викликало проліферацію та виживання CD8 плюс Т-клітин через зниження регуляції експресії PD-1 на CD8 плюс Т-клітинах [175]. Інша амінокислота, L-аргінін, покращує метаболізм Т-клітин, інфільтрацію пухлини та протипухлинну імунну відповідь [176,177]. У дослідженні, де клітини меланоми B16, що експресують овальбумін, ортотопно імплантували мишам C57BL/6, адоптивне перенесення Т-клітин OT-1, оброблених ларгініном (специфічних для антигену овальбуміну), значно індукувало протипухлинні відповіді та підвищувало виживаність мишей [ 177]. Загалом, ДК беруть участь у протипухлинних реакціях; однак у дослідженні моделі карциноми молочної залози BALB/NeuT фенотип (тобто MHC II плюс /CD11b плюс /CD11chigh) інфільтрованих пухлиною DC (тобто TIDC) вирішив пригнічення протипухлинної відповіді, опосередкованої CD8 плюс Т-клітинами. [176]. Цікаво, що метаболізм аргінази L-аргініном регулює опосередковану TIDC функцію CD8 плюс Т-клітин і виживання [176]. Окрім глутаміну та L-аргініну, кілька інших амінокислот також беруть участь у регулюванні функцій CD8 та Т-клітин, які інфільтрують пухлину. Таким чином, ретельна оцінка цих амінокислот у TME може допомогти розробити стратегії ефективної імунотерапії раку.

Катаболізм жирних кислот відіграє значну роль у ефекторній функції CD8 плюс Т-клітин, що проникає в пухлину, і в опосередкованих Т-клітинами протипухлинних імунних відповідях [178]. У мишачій моделі меланоми через одночасні гіпоглікемічні та гіпоксичні стани в пухлинах експресія рецептора, що активується проліфератором пероксисом (PPAR-) і катаболізм жирних кислот посилилися в інфільтрованих пухлиною CD8 плюс Т-клітинах [178]. Щоб вижити в умовах гіпоксичного ТМЕ, CD8 плюс Т-клітини, що інфільтрують пухлину, адаптуються до підвищення факторів транскрипції фактора, індукованого гіпоксією (HIF), зокрема HIF-1, але не HIF-2 [179]. Нуклеозид аденозин входить до складу ДНК і РНК. Цікаво, що його накопичення бере участь у зростанні та прогресуванні пухлини та порушує ефекторну функцію CD8 плюс Т-клітин. Подальший аналіз продемонстрував, що аденозин послаблює генерацію Т-клітин центральної пам’яті через опосередкований рецептором A2A шлях у периферичних Т-клітинах та Т-клітинах, що інфільтрують пухлину [180]. Окрім метаболічних факторів, які обговорювалися раніше, додаткові метаболічні фактори регулюють виживання та функцію CD8 та Т-клітин, що інфільтрують пухлину. Детальне розуміння всіх цих метаболічних факторів може допомогти відновити протипухлинні функції CD8 плюс Т-клітин, що інфільтрують пухлину.

Агоністи Toll-подібних рецепторів в імунотерапії раку

TLR беруть участь у регуляції імунної активації під час патогенних зустрічей. TLR можуть діяти як природні імуномодулятори, і, отже, їхній потенціал можна використовувати в імунотерапії раку [181]. TLR розпізнають асоційовані з патогенами молекулярні патерни (PAMP), які експресуються патогенами, а також пов’язані з ендогенними молекулярними патернами, пов’язаними з ушкодженнями (DAMP), які вивільняються з клітин, що вмирають і піддаються стресу [182]. Враховуючи імуностимулюючу природу TLR, агоністи TLR були залучені в імунотерапію раку для посилення імунітету господаря проти пухлин [183]. Повідомляється, що агоністи TLR сприяють активації імунних клітин у ТМЕ та послаблюють толерантність та імунну інгібіторну передачу сигналів [184]. Роль кількох TLR, включаючи ліганди TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 і TLR9, добре доведена в посиленні протипухлинної ефективності CD8 плюс Т-клітин [185–190]. TLR1/2 і 7 знижують експресію PD1 на CD8 плюс Т-клітинах, що призводить до підвищення протипухлинної ефективності та пригнічення пухлини [185]. Повідомлялося про регуляторну функцію TLR1/2 у 4-1BB-опосередкованій активації CD8 плюс Т-клітин і протипухлинних відповідях [191]. Агоніст TLR1/2, диплодоцид, покращив ефективність протипухлинних CD8 плюс Т-клітин під час імунотерапії раку на основі анти-PD-L1- [192]. У мишачій моделі лейкемії маломолекулярний агоніст 23 (SMU-Z1) індукував TLR2 через асоціацію з TLR1, що сприяло проліферації CD8 плюс Т-клітин [193]. Цей агоніст TLR2 також був пов’язаний з людським фенотипом DC CD141 plus, необхідним для індукції протипухлинних ефектів CD8 plus T-клітинами [194]. Повідомлялося також, що агоністи TLR3 покращують ефекторну функцію CD8 плюс Т-клітин разом із опосередкованою антитілом імунотерапією раку [186].

Необоротне виснаження Т-клітин пов'язане з нездатністю інгібіторів контрольних точок. Націлювання на вісь CD40–TLR4 відновлювало ефекторну функцію Т-клітин у доклінічній моделі раку [195]. Повідомлялося, що агоністи TLR4 та інші терапевтичні засоби проти раку успішно сприяють протипухлинній ефективності CD8 плюс Т-клітин [187,196]. CBLB502, агоніст TLR5, стимулював протипухлинні реакції, опосередковані CD8 плюс Т-клітинами, у моделях трансплантат проти пухлини [197]. У доклінічних моделях in vivo з метастазами товстої кишки та молочної залози агоністи TLR5 показали органоспецифічну імуноад’ювантну функцію незалежно від пухлинних антигенів [188]. Внутрішньопухлинна обробка агоністом TLR7 стимулювала макрофаги М1 у ТМЕ та індукувала ефекторну функцію CD8 плюс Т-клітин шляхом підвищення експресії IFN [198]. Агоніст TLR7/8 (тобто MEDI9197) сприяв локалізованим ефектам, що призвело до посилення ефекторної функції CD8 плюс Т-клітин і протипухлинних ефектів [199]. Повідомлялося про біспецифічний агоніст TLR7/8 на моделях пухлини меланоми, сечового міхура та ПКР. Біспецифічний агоніст TLR7/8 підвищував активацію DC і розширення в лімфатичних вузлах, що призводило до посиленого праймінгу та розширення цитотоксичних CD8 плюс Т-клітин [200]. Повідомлялося, що TLR9 регулює накопичення, дозрівання та міграцію до лімфатичних вузлів навантажених антигеном пухлинних DC, які в кінцевому підсумку розширюють цитотоксичні CD8 плюс Т-клітини, що призводить до посиленого знищення пухлинних клітин [201]. Разом ці результати свідчать про те, що агоністи TLR є потенційними терапевтичними засобами для підвищення протипухлинної ефективності імунотерапії раку.

STING в імунотерапії раку

Стимулятор генів інтерферону (STING) є внутрішньоклітинним рецептором ендоплазматичного ретикулуму (ЕР), який є ключовим для ДНК-опосередкованих імунологічних реакцій [202]. Це також цитозольний шлях сприйняття ДНК. Сенсором ДНК у цитозолі є циклічна GMP-AMP синтаза (cGAS), яка активує вроджену імунну систему головним чином за допомогою експресії IFN-1 [203]. Вироблення IFN-1, викликане STING, сприяє активації DC, що зрештою активує CD8 плюс Т-клітини проти пухлинних антигенів [204]. Про диференціальну експресію STING повідомлялося в CRC. Вища експресія STING спостерігається на ранніх стадіях раку і пов’язана з більшою пухлинною інфільтрацією CD8 плюс Т-клітин. Вища експресія STING у CRC також пов’язана зі збільшенням загальної виживаності пацієнтів з раком. Навпаки, нижча експресія STING пов’язана з меншою інфільтрацією та нижчою виживаністю пацієнтів [205]. Циклічні динуклеотиди (CDN) є агоністами STING, які можуть індукувати імунну відповідь [206]. У дослідженні in vivo пухлини раку товстої кишки, оброблені агоністом STING, продемонстрували зменшення пухлинного тягаря та підвищення експресії ICOS та IFN на CD8 плюс Т-клітинах [205]. STING також модулює ефективність хіміотерапевтичних препаратів. Наприклад, у BRCA-дефіцитних моделях TNBC ефективність інгібіторів PARP-1 залежала від опосередкованих STING CD8 плюс протипухлинних ефектів Т-клітин [207]. Комбінована ефективність імунотерапії на основі STING з блокадою VEGFR2, PD-1 і CTLA-4 продемонструвала багатообіцяючі результати в терапії раку шляхом покращення популяції та функції CD8 плюс IFN-плюс Т-клітин [208].

Окрім імунотерапевтичних засобів, багатообіцяючі результати показали агоністи STING та інші хіміотерапевтичні препарати. Наприклад, у доклінічній моделі пухлини in vivo комбіноване лікування інгібітором STAT3 та агоністом STING сприяло інфільтрації CD8 плюс Т-клітин і знижувало Tregs і MDSCs у TME, що призводило до протипухлинної відповіді [209]. CDN мають деякі обмеження, включаючи перешкоди для доставки ліків і їх швидке очищення; тому також повідомлялося про покращену версію CDN. Наночастинки, що активують STING (STINGNP), разом з інгібіторами імунних контрольних точок посилюють передачу сигналів STING у ТМЕ та сторожових лімфатичних вузлах, що призводить до посиленого імуногенного та пухлиноцидного мікрооточення [206]. Нова та багатообіцяюча роль агоністів STING може мати багатообіцяюче майбутнє у покращенні ефекторних функцій CD8 плюс Т-клітин, що призведе до стійкої протипухлинної відповіді.

Заключні зауваження

Підсумовуючи, спричинене раком імуносупресивне середовище в хазяїні та ТМЕ є ключовими причинами невдачі багатьох протипухлинних терапевтичних засобів і, згодом, стійкості до ліків. Сучасні підходи до лікування раку базуються на лікуванні пухлинних клітин, щоб викликати їх загибель. Однак відкриття інгібіторів контрольних точок та їхньої ефективності змусило нас розглянути імунітет до пухлини для успішного плану лікування. Нові тенденції свідчать про те, що націлювання на пухлини та імунну систему має багатообіцяючі терапевтичні результати, особливо при гематологічному раку; однак результати кількох поточних клінічних випробувань у пацієнтів із солідними злоякісними пухлинами все ще очікуються. Пластичність TME, індукована хіміотерапевтичними засобами, має вирішальне значення для протипухлинних відповідей, опосередкованих CD8 плюс T-клітинами, і, отже, чітке розуміння спричинених ліками змін у TME буде важливим для подолання резистентності до ліків. Таким чином, базові знання індукованих протипухлинною терапією змін у цитокінах/хемокінах, протеїнкіназах і метаболічних факторах у ТМЕ будуть життєво важливими для відновлення протипухлинних відповідей, опосередкованих CD8 плюс Т-клітинами.

Подяки

Автори висловлюють подяку Енріко Бенедетті за надання доступу до ресурсів департаменту та фінансову підтримку, Арнаву Рані за редагування рукопису, а також фінансову підтримку від Департаменту хірургії, Нагороди вчених у справах ветеранів (BX004855) і Нагороди Національного інституту раку (CA 216410) ARBR підтримується нагородою NCI (CA 219764) і нагородою у справах ветеранів (BX003296).

Біографії авторів

Сандіп Кумар

Сандіп Кумар має широкий досвід роботи в галузі імунології та біології раку, має спеціальну підготовку та досвід у опосередкованих Т-клітинами протипухлинних реакціях. Під час свого постдокторського навчання в Інституті раку Розвелл-Парк доктор Кумар досліджував роль цитокінів/хемокінів, пов’язаних із стійкістю до апоптозу ракових клітин. В даний час д-р Кумар досліджує роль різних членів сімейства МАРК вище та нижче за течією в біології Т-клітин і наслідки цих знахідок для імунотерапії раку молочної залози та підшлункової залози.

Басабі Рана

Басабі Рана отримала ступінь доктора філософії з біохімії в Університеті Калькутти (нині Калькутта) та постдокторську підготовку в Школі медицини Бостонського університету. Вона багато працювала над з’ясуванням сигнальних механізмів, які керують передачею сигналів WNT/-catenin, а також над ефектом комбінованої терапії лігандом TRAIL-PPAR для покращення резистентності. Поточні дослідження в її лабораторії зосереджені на розумінні сигнальних механізмів резистентності до терапії та розробці стратегій їх подолання, з особливим акцентом на резистентності до сорафенібу при гепатоцелюлярній карциномі.

Аджай Рана

Аджай Рана отримав ступінь доктора філософії. з біохімії в Індійському інституті хімічної біології та його постдокторську підготовку в Гарвардській медичній школі з клітинної сигналізації та біології раку. Доктор Рана добре відомий у сфері клітинної сигналізації та раку молочної залози. Нині його лабораторія зосереджена на визначенні MAPK та інших споріднених білків при раку молочної залози, підшлункової залози та печінки, з особливим акцентом на визначенні механізму цільової терапії.

Суніл К. Сінгх

Суніл Сінгх отримав ступінь доктора філософії. доктор наук про життя в Університеті Джавахарлала Неру, Нью-Делі, Індія. В даний час він вивчає регуляторну функцію передових регуляторів MAPK при злоякісних пухлинах підшлункової залози та молочної залози.

Список літератури

1. Vacchelli E та ін. (2016) Trial Watch – імуностимуляція за допомогою цитокінів у лікуванні раку. Онкоімунологія 5, e1115942 [PubMed: 27057468]

2. Kronke J та ін. (2014) Леналідомід індукує деградацію IKZF1 та IKZF3. Онкоімунологія 3, e941742 [PubMed: 25610725]

3. Wei SC та ін. (2017) Окремі клітинні механізми лежать в основі блокування контрольних точок проти CTLA-4 і анти-PD-1. Cell 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]

4. Buchbinder EI та Desai A (2016) Шляхи CTLA-4 та PD-1: подібності, відмінності та наслідки їх інгібування. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]

5. Seidel JA та ін. (2018) Терапія раку проти PD-1 і анти-CTLA-4: механізми дії, ефективність та обмеження. Передній онкол 8, 86 [PubMed: 29644214]

6. Jansen CS та ін. (2019) Внутрішньопухлинна ніша підтримує та диференціює стовбурові CD8 Т-клітини. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]

7. Сон С. М. та ін. (2020) Різні пухлинні імунні мікрооточення в первинних і метастатичних ураженнях у хворих на рак шлунка. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]

8. Trujillo JA та ін. (2018) Запалені Т-клітини та не-Т-клітинні запалені пухлини: концептуальна основа для розробки препаратів для імунотерапії раку та вибору комбінованої терапії. Cancer Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]

9. Гаєвський Т. Ф. та ін. (2017) Цілі імунотерапії раку на основі розуміння Т-клітинного запаленого мікрооточення пухлини проти не-Т-клітинного запаленого мікрооточення. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]

10. Evans RA та ін. (2016) Відсутність імунодедитування при мишачому раку підшлункової залози, скасована за допомогою неоантигену. JCI Insight 1, e88328

11. Chen DS і Mellman I (2017) Елементи імунітету проти раку та контрольна точка імунітету до раку. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]

12. Lambrechts D та ін. (2018) Формування фенотипу стромальних клітин у мікрооточенні пухлини легень. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]

13. Pearce OMT та ін. (2018) Деконструкція мікрооточення метастатичної пухлини виявила загальну реакцію матриці в ракових захворюваннях людини. Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]

14. Валентин LJ та ін. (2012) Функціональний підпис MYCN передбачає результат нейробластоми незалежно від ампліфікації MYCN. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]

15. Relation T et al. (2018) Внутрішньопухлинна доставка гамма-секретуючих інтерферон мезенхімальних стромальних клітин реполяризує асоційовані з пухлиною макрофаги та пригнічує проліферацію нейробластоми in vivo. Стовбурові клітини 36, 915–924 [PubMed: 29430789]

For more information:1950477648nn@gmail.com