Лікування захворювань нирок: як оксид азоту (NO) автоматично регулює функцію нирок?

Для отримання додаткової інформації:ali.ma@wecistanche.com

Частина Ⅰ: Передача сигналів оксиду азоту в регуляції нирок і кардіометаболічному здоров’ї

Маттіас Карлстрем

Поширеність серцево-судинних захворювань, включаючи гіпертонію, і метаболічних розладів, таких як цукровий діабет 2 типу (ЦД 2 типу), зростає в усьому світі. Ці розлади тісно пов'язані з розвитком і прогресуваннямхвороба печінки, що значно підвищує захворюваність і смертність пацієнтів. Суспільно-економічний тягар, що випливає з цього, є величезним, і терміново необхідне подальше розуміння основних патофізіологічних механізмів, щоб уможливити розробку нових профілактичних і терапевтичних харчових і фармакологічних стратегій. Theнирка, серцево-судинні та метаболічні фенотипи (тобтохвороба печінки, серцево-судинні захворювання та ЦД 2 типу) взаємопов’язані, що свідчить про те, що ця тріада розладів має спільні патологічні механізми, що лежать в основі. Точні причини цих розладів, взаємодія між системами органів і складний(і) патофізіологічний(і) механізм(и), які лежать в основі ініціації, підтримки та прогресування захворювання, є складними та не повністю вивченими.

Клацніть, щоб переглянути користь порошку цистанхи для здоров’я та цистаншу для лікування захворювань нирок

Потенційні механізми, які можуть сприяти розвиткухвороба печінки, серцево-судинні захворювання та цукровий діабет 2 типу включають гіперглікемію, зміну метаболізму ліпідів, невелике запалення, гіперактивність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), посилення активності симпатичного нерва та зміну мікробіоти3-6. Крім того, кілька досліджень показали значний внесок збільшення генерації активних форм кисню (АФК), отриманих НАДФН-оксидазою та мітохондріями, і окисного стресу в поєднанні зі зниженимоксид азоту(NO) біоактивність і ендотеліальна дисфункція7-1. НІ (оксид азоту) є короткоживучою двоатомною сигнальною молекулою, яка здійснює багаторазовий вплив нанирка, серцево-судинних і метаболічних функцій, включаючи модуляціюнирковийауторегуляція, канальцевий транспорт рідини та електролітів, судинний тонус, артеріальний тиск, агрегація тромбоцитів, активація імунних клітин, інсулін-глюкозний гомеостаз і мітохондріальна функція. Класичний погляд такийоксид азотуСистеми синтази (NOS) є основним джерелом ендогенного NO (оксид азоту)формування. Однак існує альтернативний шлях, за яким нібито інертні продукти окислення NO (оксид азоту), тобто неорганічні нітрати та нітрити, піддаються послідовному відновленню з утворенням NO та інших близьких біологічно активних форм оксиду азоту-1.

Важлива роль NO (оксид азоту)в регулюваннінирка, серцево-судинних і метаболічних функцій у здоров’ї та хворобах призвели до значного інтересу до визначення методів терапевтичної модуляції NO (оксид азоту)біоактивність. У цьому огляді я обговорюю фізіологічну роль NO (оксид азоту)прямий і непрямий вплив, за допомогою якого ця молекула впливаєниркафункціята його зв’язок із кардіометаболічними ускладненнями. Я також виділяю нові підходи до відновлення NO (оксид азоту)гомеостаз під час дефіциту NOS з акцентом на альтернативу нітрат-нітрит-NO (оксид азоту)шлях, який можна посилити за допомогою дієтичного споживання, зокрема, вживання зелених листових овочів.

Регулюють і покращують роботу нирок: оксид азоту (NO) і цистан

Класичний НІ (оксид азоту)синтазні системи

НІ (оксид азоту)ендогенно генерується численними клітинами по всьому тілу через три різні системи NOS (РИС. 1)1-1. Нейрональна NOS (nNOS; також відома як NOS1) і ендотеліальна NOS (eNOS; також відома як NOS3) конститутивно експресуються, тоді як індукована NOS (iNOS; також відома як NOS2) в основному пов’язана із запальними станами6,17. L-аргінін, молекулярний кисень, NADPH і тетрагідробіоптерин (BH) є однаково важливими субстратами або кофакторами, які призводять до еквімолярного утворення NO (оксид азоту)і L-цитрулін18,19. В ендотелії похідний eNOS NO (оксид азоту)відіграє центральну роль у регуляції кровотоку та підтримці цілісності ендотелію. Активність eNOS і nNOS регулюється внутрішньоклітинним кальцієм, який активує кальмодулін. У свою чергу, кальмодулін зв’язує та підвищує активність ферменту NOS. Результатом цього процесу є NO (оксид азоту)-опосередкована активація розчинної гуанілатциклази (sGC) і посилене утворення циклічного GMP(cGMP), який активує cGMP-залежні протеїнкінази. Цей сигнальний шлях NO-sGC-cGMP опосередковує багато ефектів NO (оксид азоту)біоактивність на серцево-судинну систему, B та метаболічні функції20. Однак інші біоактивні види оксиду азоту утворюються в результаті реакцій NO (оксид азоту)може індукувати інші важливі фізіологічні сигнальні шляхи, включаючи посттрансляційні модифікації білків, незалежно від передачі сигналів cGMP21-23 (РИС. 1). Ці біоактивні види оксиду азоту включають мобільний нітрозил-гем (гем-NO (оксид азоту))2, динітросиліронкомплекси²5, S-нітрозотіоли,nдіоксид азоту（NO）7, триоксид азоту, нітрозоперсульфіди8, нітроксил і пероксинітрит3. Окислення NO (оксид азоту)для утворення більш стабільних аніонів нітритів і нітратів також забезпечує більш віддалений NO (оксид азоту)-подібна біоактивність.

NOS також модулюється через складні посттрансляційні модифікації, включаючи ацилювання, нітрозилювання, фосфорилювання, ацетилювання, глікозилювання та глутатіонілювання в різних місцях, а також через білок-білкову взаємодію та регуляцію субклітинної локалізації, що може підвищувати або знижувати їхню ферментативну активність{ {2}}. Гострі зміни активності nNOS та eNOS у судинній системі таниркав основному модулюються через посттрансляційні механізми, тоді як хронічні зміни в синтезі NOS регулюються зміненою транскрипцією та трансляцією eNOS або nNOS183435. Активація iNOS пов’язана із запальними процесами та призводить до значного підвищення рівня NO (оксид азоту)ніж ті, які утворюються шляхом конститутивної активації інших ізоформ NOS. Виникає різке підвищення NO (оксид азоту)має позитивну антимікробну дію проти бактерій, вірусів і грибків. Однак індукція iNOS також пов’язана з хронічним запаленням низького ступеня в серцево-судинних, метаболічних інирка розлади*.

Вважається, що конститутивні системи NOS є основним джерелом ендогенного NO (оксид азоту)виробництво та передача сигналів за нормальних, здорових умов, але часто дисфункційні при патологічних станах, включаючи серцево-судинні розлади тахронічний нирказахворювання(ХНЗ) 7,8. Ця дисфункція пов'язана зі зниженим NO (оксид азоту)біоактивність. Механізми, що сприяють зниженню NO (оксид азоту)Утворення та порушення сигналізації є багатофакторними та включають знижену експресію NOS, обмежену доступність субстрату, роз’єднання NOS, підвищені рівні ендогенних інгібіторів NOS, таких як асиметричний диметиларгінін, і порушення сигналізації в станах окислювального стресу через пряме очищення ROS або окислення групи гему. у sGC（Fe² до Fe плюс ), що робить його нечутливим до активації NO9,9.

Рис. 1|Шлях NoS і потенційний вплив No на серцево-судинні, ниркові та метаболічні функції.

Оксид азоту(NO) ендогенно утворюється трьома різними ізоформами синтази оксиду азоту (NOS): нейрональною NOS (nNOS), індуцибельною (iNOS) та ендотеліальною NOS (eNOS). Активність цих ферментів залежить від кисню і вимагає L-аргініну та кількох кофакторів (кальмодулін, нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат (NADPH), тетрагідробіоптерин (BH4), флавінаденіндинуклеотид (FAD) і флавінмононуклеотид (FMN)). НІ (оксид азоту)зв’язується з відновленим гемовим сайтом (Fe2 плюс ) розчинної гуанілілциклази (sGC), яка активує цей фермент, що призводить до утворення другого циклічного GMP (cGMP) із GTP. НІ (оксид азоту)це короткоживуча молекула, яка окислюється в крові та тканинах з утворенням нітриту (NO3−), нітрату (NO2−) та інших біологічно активних форм азоту. НІ (оксид азоту)біоактивність асоціюється з численними сприятливими ефектами в серцево-судинній системі,нирковийі метаболічних систем, головним чином через цГМФ-залежні механізми, хоча також повідомлялося про цГМФ-незалежні механізми. Ці механізми є багатофакторними та включають модуляцію функції білка та імунних клітин, зниження сигналізації ангіотензину II (Ang II), окисного стресу та активності симпатичних нервів, а також модуляцію функції мітохондрій. ШКФ, швидкість клубочкової фільтрації.

Експресія ізоформ NOS у нирках

Про експресію всіх трьох NOSізоформ і sGC повідомлялося внирка, хоча існують деякі розбіжності щодо рівнів експресії вздовж нефрону при порівнянні даних досліджень на людях і тваринах. Крім того, варіанти сплайсингу nNOS та iNOS40,41 можуть впливати на їх активність і функцію. Повідомлялося, що в macula densa варіанти сплайсингу (a, y і y-ізоформи) мають суттєвий вплив на функцію nNOS, таким чином модулюючи секрецію реніну та механізми ауторегуляції.

Експресія nNOS у щільній макулі та eNOS униркаваскулатура була послідовно задокументована; деякі, але не всі дослідження також повідомляли про експресію eNOS в канальцевих епітеліальних клітинах. У нормальної здорової людининиркау зразках тканин, експресія білка nNOS і мРНК була виявлена ​​в більшості сегментів нефрона, включаючи щільну пляму, проксимальний каналець, товсту висхідну кінцівку (TAL) петлі Генле, дистальний каналець і збірну протоку. eNOS експресувалася лише в ендотелії, і iNOS не було виявлено в жодному з тестованих сегментів. Експресія NOS, яка була підтверджена за допомогою досліджень активності ферментів, як правило, виявилася вищою в корі головного мозку, ніж у мозковій речовині. Дані з Атласу білка людини підтверджують ці висновки, вказуючи на те, що nNOS експресується в кортикальних канальцях, але не в клубочках, і що eNOS експресується в клубочках, але не в канальцях. Крім того, iNOS експресується на низьких рівнях у канальцях, але не в клубочках. Незалежно від того, чи має конститутивна експресія iNOS функціональну роль у здоровихниркає суперечливим, але значна кількість доказів демонструє підвищену експресію та активність iNOS під час патологічних станів, пов’язаних із запаленням, таких як ішемічно-реперфузійне пошкодження (IRI)4, обструкція сечоводу4, індукована ліпополісахаридом ендотоксемія або сепсис та ХХН47,48

Нітрат-нітрит-NO (оксид азоту)шлях

Окислювально-відновні реакції з іншими радикалами та перехідними металами, такими як у гемових білках, швидко метаболізують NO (оксид азоту)(t~0.05-1 с) для утворення інших більш стабільних форм оксиду азоту, включаючи нітрит і нітрат051. Оскільки ці аніони в основному виводяться з організмунирки, сума їхньої загальної екскреції із сечею (так звана NOx) протягом 24-годинного періоду часто використовується для оцінки активності NOS у всьому тілі. Однак циркулюючі нітрати та нітрити також можуть бути перетворені назад у біоактивний NO (оксид азоту)видів через ендогенне серійне відновлення, тобто нітрат-нітрит-NO (оксид азоту)шлях1-13 (МАЛ. 2).

Крім того, споживання з їжею істотно сприяє накопиченню в організмі нітратів і нітритів-5. Проковтнутий нітрат, який потрапляє в циркуляцію, активно поглинається слинними залозами, а потім концентрується та виводиться зі слиною (цей процес відомий як кишково-слинна циркуляція нітратів)45. Накопичення доказів показує, що комменсальні бактерії в ротовій порожнині відіграють вирішальну роль на першому етапі відновлення нітратів до нітритів34. У кислому шлунковому середовищі проковтнутий нітрит швидко протонується та неферментативно утворює NO (оксид азоту)та інші види азоту з нітрозуючими та нітруючими властивостями7. Однак більшість проковтнутих нітратів/нітритів швидко та ефективно реабсорбується в шлунково-кишковій системі та потрапляє в кровообіг, де кілька неферментативних (дезоксигемоглобін, оксиміоглобін) і ферментативних систем (ксантиноксидоредуктаза (XOR), мітохондріальні комплекси та цитохроми печінки) далі зменшити нітрит до NO (оксид азоту) 859. Нітрати та нітрити можуть передавати сигнали не лише за допомогою класичного шляху NO-sGC-cGMP, але також через механізми дії нітрування та азоту (yl), які опосередковуються іншими біологічно активними видами азоту незалежно від сигналізації sGC-cGMP (РИС.3). . Ці біологічно активні види азоту можуть впливати на різні клітинні функції шляхом модифікації білків, ліпідів, нуклеозидів, металів і транзитного обертання/транснітрозилювання.

На відміну від NOS-залежного NO (оксид азоту)покоління, нітратно-нітритно-NO (оксид азоту)шлях є киснево-незалежним і потенціюється в умовах низького напруги кисню (тобто гіпоксії та ішемії) і низького pH-. Цей ефект можна пояснити більш ефективним неферментативним відновленням нітриту шляхом протонування в більш кислих умовах3. Під час гіпоксичних станів посилена активність таких ферментів, як XOR та утворення дезоксигемоглобіну, також сприяє підвищенню біоактивності NO (оксид азоту)сприяючи відновленню нітритів і, можливо, нітратів до NO (оксид азоту) 34. Проте передача сигналів біологічно активними речовинами, отриманими з нітратів і нітритів, також відбувається під час нормоксії у людей, про що свідчить зниження артеріального тиску та розширення судин після лікування нітратами та нітритами відповідно (обговорюється далі нижче).

Рис. 2|Утворення біоактивного NO (оксид азоту)у ссавців. Оксид азотуКласично вважається, що (NO) утворюється шляхом NO-синтази (NOS), але також може утворюватися через принципово інший механізм, шлях нітрат (NO3−)–нітрит (NO2−)–NO. В умовах нормального напруги кисню та pH NO та інші біоактивні види азоту окислюються з утворенням неорганічних нітритів і нітратів у крові та тканинах. Циркулюючі NO3− і NO2− можуть бути відновлені назад до NO та інших біологічно активних видів азоту за допомогою неферментативних і ферментативних систем. Цей альтернативний шлях утворення NO особливо важливий під час низького напруги кисню (тобто ішемії та гіпоксії) та кислотних умов. На додаток до NOS-похідного NO3−, який утворюється після окислення NO, харчові неорганічні нітрати є основним джерелом цього аніону в організмі. Зокрема, зелені листові овочі та буряк містять високий рівень неорганічних нітратів. Комменсальні ротові бактерії мають вирішальне значення для відновлення NO3− до NO2−, тоді як перетворення NO2− до NO відбувається в кислому середовищі шлунка та кровообігу в результаті неферментативних і ферментативних систем (наприклад, дезоксигемоглобіну (дезокси) -Hb), дезоксиміоглобіну (дезокси-Mb), ксантиноксидоредуктази (XOR) і мітохондріальних комплексів). eNOS, епітеліальний NOS; iNOS, індуцибельний NOD; nNOS, нейрональний NOS.

Рис. 3|cgMp-незалежна передача сигналів через біоактивні види азоту. Theоксид азотусистеми синтази (NOS) і послідовне відновлення нітратів (NO3−) і нітритів (NO2− призводять до утворення оксиду азоту (NO•) та інших біоактивних видів азоту. Ці види можуть піддаватися реакціям нітрування або нітрозування/нітрозилування незалежно від циклічної GMP (cGMP) передає сигнали та модифікує білки, ліпіди, нуклеозиди та метали, а також індукує транслітерацію, яка може змінювати експресію генів, передачу сигналів рецепторів, активність ферментів і функцію мітохондрій і викликати антиоксидантну, протизапальну, антифіброзну та інотропну дію. DNIC, динітросиліроновий комплекс ; eNOS, епітеліальний NOS; гем-NO, нітрозил-гем; iNOS, індукований NOS; N2O3, динітроген триоксид; nNOS, нейрональний NOS; NO2•, азот двоокис; ONOO−, пероксинітрит; SNO, S-нітрозотіоли.

Роль NO (оксид азоту)в ауторегуляції нирок

нирковиймеханізми ауторегуляції працюють разом, щоб підтримувати відносно постійний кровотік і швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), незважаючи на варіаціїнирковийперфузійний тиск у широкому діапазоні (80-180 мм рт. ст.). Ці механізми є вирішальними для запобігання баротравми5.

Міогенна відповідь і тубулогломерулярний зворотний зв’язок Ауторегуляція значною мірою опосередковується міогенною відповіддю, тубулогломерулярним зворотним зв’язком (TGF), отриманим з щільної плями, та їх взаємодією5. Обидва механізми регулюють прегломерулярний тонус головним чином через зміни діаметра аферентної артеріоли, яка є ефекторним місцем. Крім того, тонус і скорочувальна здатність аферентних артеріол модулюються концентрацією та взаємодією кількох ендогенних вазоактивних речовин, включаючи NO (оксид азоту), ангіотензину II (Ang II) і аденозину в юкстагломерулярному апараті, а також через активність симпатичної нервової системи-7.

Механізми, які сприяють міогенним і TGF відповідям, і їх складні взаємодії в здоров’ї, гіпертонії,хвороба печінкиі цукровий діабет включають зміни NO (оксид азоту)і сигналізація ROS. Міогенний TGF, а також їх взаємодія є мод-відповіддю та Tiulated NOS-похідним NO (оксид азоту). Вплив неселективних і селективних інгібіторів NOS нанирковийауторегуляція, опосередкована міогенними та TGF відповідями, була оцінена на різних експериментальних моделях. У щурівниркиin vivo, початкове збільшення внирковийсудинний опір протягом перших 5 секунд після підвищення перфузійного тиску, що відповідає міогенній відповіді, був значно перебільшений в умовах неселективного інгібування NOS48. Однак на пізній фазі (5-25 с) після підвищення перфузійного тиску, що відповідає відповіді TGF, не спостерігалося значного ефекту інгібування NOS. Інше дослідження на щурах in vivo продемонструвало, що інгібування NOS зменшує судинну провідність і посилює міогенну реакцію, про що свідчить більш різке зниження посилення пропускної здатності судин (в області, що відповідає міогенній відповіді) і різкіша регресія пропускної здатності за частотою. Більше того, селективне інгібування nNOS у macula densa не викликало суттєвого звуження судин, але потенціювало міогенну відповідь, що свідчить про взаємодію між двома ауторегуляційними відповідями. У щурів гідронефротичнийниркаПрепарати, у яких відсутній функціональний TGE, інгібування NOS не впливало на викликані тиском зміни діаметра аферентної артеріоли (тобто на міогенну відповідь). Експерименти ex vivo з використанням ізольованих і перфузованих окремих артеріол не показали відмінностей у відповідях артеріол після підвищення перфузійного тиску (тобто міогенної відповіді) між судинами мишей з нокаутом eNOS і контрольних мишей дикого типу*. Інше дослідження з використанням препаратів юкстамедулярного нефрону, перфузованих кров’ю in vitro, показало, що інгібування nNOS посилює реакцію ауторегуляції артеріол на підвищення перфузійного тиску7.

Ці результати чітко вказують на важливу роль NO, отриманого з NOS (оксид азоту)внирковийауторегуляція. Внесок eNOS проти nNOS у модуляцію міогенних відповідей обговорюється через різні результати залежно від експериментальної обстановки. Проте наявні дані підтверджують переважаючу роль NO, отриманого з macula densa nNOS (оксид азоту)у послабленні швидкості та сили міогенної відповіді5. Точні клітинні події, за допомогою яких NO (оксид азоту)послаблює аферентне скорочення гладеньких м’язових клітин артеріолярних судин під час міогенних реакцій, не повністю вивчені5. NO, cGMP або його цільова протеїнкіназа G (PKG; також відома як PRKG1) і циклічний аденозинмонофосфат або протеїнкіназа A можуть послаблювати передачу сигналів Ca2² або чутливість і, таким чином, пом’якшувати артеріолярні тони73 за допомогою багатьох механізмів, наприклад, шляхом інгібування напруги. кальцієвих каналів або катіонних каналів транзиторного рецепторного потенціалу, шляхом активації активованих кальцієм калієвих каналів великої провідності, шляхом пригнічення активності АДФ-рибозилциклази та, таким чином, призводячи до зниження опосередкованої ріанодиновими рецепторами Ca2* мобілізації або опосередкованої NO взаємодії та/або видалення ROS.

Механізми TGF значною мірою активуються підвищеним навантаженням канальців хлоридом натрію на macula densa, що підвищує активність апікального Na'-Kt-2Cl-котранспортера (NKCC2; також відомого як SLC12A1) і, у свою чергу, інших канальцевих транспортерів , що призводить до генерації та/або метаболізму АТФ і утворення аденозину. Результуюча активація рецепторів аденозину A (REFS3,74) та/або пуринергічних P (REF7) на прилеглих гладком’язових клітинах судин стимулює кальцій-залежну передачу сигналів і скорочення аферентної артеріоли76 (ФІГ.4). Наявні дані свідчать про те, що nNOS значною мірою експресується в клітинах macula densa і відіграє функціональну роль у регуляції TGF і, принаймні, у короткостроковій регуляції об’ємного гомеостазу. На початку in vivo дослідження мікропунктури на щурах показали, що місцеве фармакологічне інгібування NOS у macula densa було пов’язане зі зниженням клубочкового капілярного тиску, що вказує на сенсибілізовану та перебільшену відповідь TGF. Це зниження клубочкового капілярного тиску після інгібування NOS було скасовано одночасним тубулярним введенням блокатора NKCC2 фуросеміду. Подальші дослідження з використанням різних підходів (наприклад, ex vivo препаратів JGA подвійної мікроперфузії та трансгенних мишей з нокаутом nNOS0) надали додаткові докази того, що nNOS пригнічує відповіді TGF. Порушена функція nNOS у щільній макулі пов’язана з гіпертензією,нирказахворюванняі діабет 81. Ранні експериментальні дослідження показали, що щури зі спонтанною гіпертензією та міланська гіпертензивна лінія щурів мають аномальну функцію nNOS і що хронічне пригнічення nNOS підвищує чутливість TGF, знижує ШКФ та екскрецію солі та води, що згодом призводить до гіпертензії. Хоча nNOS експресується в організмі людининирка3, його функціональна роль під часнирковийауторегуляція у здоров'ї та хворобах все ще залишається малодослідженою областю.

Загалом, фізіологічне значення взаємодії між судинними і канальцевими механізмами, які опосередковують ауторегуляцію внирказалишається невловимим. На ці взаємодії впливає баланс позитивних і негативних модуляторів вазомоторного тонусу аферентних артеріол, які можуть генеруватися macula densa і тубулярними клітинами. НІ (оксид азоту)впливнирковийміогенна відповідь і TGF, а також їх взаємодія, але первинне джерело NO (оксид азоту)покоління досі обговорюється.

Натрійурез медулярного кровотоку та тискуниркадовгастий мозок перфузується з кіркових артеріол і капілярної системи vasa recta юкстамедулярних нефронів. Вимірювання медулярного кровотоку є значно складнішим, ніж вимірювання кортикального кровотоку, що може частково пояснити різні результати щодо ефективності медулярної ауторегуляції в різних дослідженнях і видах. Низхідні vasa recta оточені скорочувальними перицитами, які можуть генерувати міогенну відповідь8. Були описані різні ауторегуляторні відповіді у зовнішніх медуллярних низхідних прямих судинах різного діаметру. У сегментах великого діаметру скорочення спостерігалися у відповідь на підвищення тиску в просвіті, тоді як NO (оксид азоту)значну зміну спостерігали у тих, у кого малий діаметр. Те саме дослідження показало залежне від концентрації звуження низхідної прямої судинної судини у відповідь на Ang II. Було також показано, що інгібування NOS викликає звуження ізольованого щура, що спускається вниз по прямій судині; це звуження судин може бути скасовано за допомогою NO (оксид азоту)донора або шляхом фармакологічного інгібування окисного стресу за допомогою інгібітора NOX або міметика супероксиддисмутази87.

Паракринні засоби, включаючи NO (оксид азоту), простагландини та АТФ були запропоновані для модуляції медулярної ауторегуляції та натрійуретичної відповіді. У препаратах юкстамедулярного нефрону щурів інгібування macula densa nNOS призвело до значного збільшення аферентного міогенного скорочення артеріол у відповідь на підвищення перфузійного тиску1,889. Навпаки, стимуляція NO (оксид азоту)виробництво в цих препаратах нефронів послаблювало спричинене тиском скорочення кортикальної радіальної артерії та аферентних артеріол шляхом зменшення ауторегуляційних реакцій.

Існують дві основні гіпотези щодо взаємодії міжнирковийауторегуляція і натрійурез тиску у відповідь на підвищеннянирковийперфузійний тиск із чудовою ауторегуляцією кортикального кровотоку за наявності чи відсутності ефективної ауторегуляції медулярного кровотоку. Основна відмінність між цими гіпотезами стосується опосередкуючого фактора(ів) і відносної важливості первинної змінинирковийкірковий НІ (оксид азоту)генерації проти первинної зміни медулярного кровотоку. Загалом, нахил натрійуретичної відповіді на підвищенийнирковийперфузійний тиск послаблюється інгібуванням NOS. Крім того, підвищена активність РААС, активність симпатичного нерва та надмірне утворення АФК, особливо вниркадовгастого мозку, може пригнічувати тиск натрійурезу.

Ненормальний НІ (оксид азоту)гомеостаз у поєднанні зі збільшенням Ang I та ROS і аномальнийнирковийауторегуляція (підвищена активність, що сприяє гіпертензії, або знижена активність у хронічному стані) була продемонстрована на експериментальних моделях гіпертензії (наприклад, щури зі спонтанною гіпертензією, міланська лінія щурів з гіпертонією, чутливі до солі щури Даля, реноваскулярна гіпертензія Гольдблата, Ang II-індукована гіпертензія, DOCA-сольова гіпертензія, бурий норвезький щур), ХХН (наприклад, зниженанирковиймасові моделі) і T2DM (наприклад, щури Цукера з ожирінням і цукровий діабет і хронічна дієта з високим вмістом жиру). Разом ці дослідження свідчать про те, що доповненонирковийауторегуляція (зокрема TGF) може сприяти розвитку гіпертензії, тоді як зниженанирковийауторегуляція може призвести до нефропатій, спричинених як гіпертензією, так і діабетом.

Рис. 4|ефекти No (оксид азоту)на транспортери натрію в нефроні.

Оксид азотуЗазвичай вважається, що (NO) пригнічує канальцеву реабсорбцію натрію вздовж нефрону. Однак різні результати були отримані при гострих і хронічних станах, у різних експериментальних умовах (in vivo проти ex vivo або in vitro) і в різних видів. Крім того, вплив NO (оксид азоту)на тубулярний натрій (Na плюс), здається, залежить від гормональної активності, зокрема через взаємодію з ренін-ангіотензин-альдостероновою системою. У проксимальному канальці нейрон NO (оксид азоту)Повідомлялося, що синтаза (nNOS) і ендотеліальний NOS (eNOS) NO інгібують базолатеральний натрій-калієвий насос (Na плюс /K плюс -АТФаза) і апікальний натрій/водневий обмінник 3 (NHE3), а також модулюють активність базолатерального котранспортера Na plus /HCO3−. У товстій висхідній кінцівці (TAL) петлі Генле NO, отриманий eNOS (оксид азоту)інгібує NHE3 і може також інгібувати апікальний котранспортер Na плюс -K плюс -2Cl− (NKCC2). NO, отриманий з eNOS, також інгібує NKCC2 у клітинах macula densa. Активація nNOS у macula densa може пригнічувати паракринну передачу сигналів, опосередковану через аденозинтрифосфат (АТФ) і аденозин (ADO), який є частиною тубулогломерулярного механізму зворотного зв’язку після активації пуринергічних рецепторів Р2 та/або аденозину А1, розташованих на гладком’язових клітинах судин у приносна артеріола. Експресія nNOS була продемонстрована в дистальному канальці, але потенційні ефекти NO (оксид азоту)на конкретні транспортери в цьому сегменті нефрону (наприклад, котранспортер Na плюс /Cl−) наразі невідомі. Нарешті, в клітинах збиральних проток NO, отриманий з nNOS (оксид азоту)може інгібувати епітеліальний натрієвий канал (ENaC).

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ЧАСТИНА Ⅱ