Трансляційні докази індукованої літієм пластичності мозку та нейропротекції при лікуванні нервово-психічних розладів

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Стефано Пуглісі-Аллегра1 ✉, Стефано Руджері1 та Франческо Форнаї

Все більше доказів вказує на ефективність літію (Lit) у нейропсихіатрії, вказуючи на перекривання механізмів, які виникають у різних популяціях нейронів. Насправді, той самий шлях, залежно від того, яка схема працює, може потрапляти в психіатричну та/або неврологічну сфери. Лі відновлює як нейротрансмісію, так і структуру мозку, відкриваючи, що психіатричні та неврологічні розлади мають загальні дисфункціональні молекулярні та морфологічні механізми, які можуть включати різні схеми мозку. надається огляд щодо терапевтичних/нейропротекторнийефекти Lit при різних нейропсихіатричних розладах, щоб висвітлити загальні молекулярні механізми, за допомогою яких Li виробляє свій ефект стабілізації настрою, і якою мірою вони збігаються з пластичністю в різних схемах мозку. Освітлені ефекти стабілізації настрою очевидні при типовому біполярному розладі (БР), що характеризується циклічним перебігом манії або гіпоманії з наступними депресивними епізодами, тоді як його ефективність слабша у протилежному випадку. Ми зосереджуємося тут на нейронних адаптаціях, які можуть лежати в основі індукованого психостимуляторами психотичного розвитку, і через процес сенсибілізації розбираємо, які ознаки характерні для БЗ та інших психічних розладів, включаючи шизофренію. Численні функції Li висвітлюються тут, щоб довести його виняткову фармакологію, яка може допомогти з’ясувати механізми його дії. Вони можуть слугувати орієнтиром до стратегії використання кількох лікарських засобів. Ми припускаємо, що початок сенсибілізації в конкретному підтипі BD може передбачити терапевтичну ефективність Li. Ця модель може допомогти зробити висновок у BD, які молекулярні механізми мають відношення до терапевтичної ефективності Lit.

Цистанхея має дуже хороший нейропротекторний ефект

ВСТУП

Літій (Li plus ) залишається «золотим стандартом» фармакологічного засобу для лікування та запобігання рецидивам біполярних розладів (БР) типу I та II. Він також ефективний для запобігання суїцидальної поведінки під час великої депресії. Незважаючи на його високу ефективність, протягом останніх років Li plus застосовувався все рідше через токсичність і необхідність моніторингу концентрації в сироватці для суворого підтримання безпечних терапевтичних доз [1–5]. Проте були розроблені альтернативні методи введення низьких, але ефективних терапевтичних доз літію плюс [6]. Крім своєї ефективності в лікуванні та профілактиці симптомів психічних розладів, Li plus виробляєнейропротекторнийвпливає на широкий спектр нейронних популяцій, які залучені як у поведінкові, так і в рухові схеми.

Насправді обговорюється все більше доказів, які вказують на ефективність Лі плюс унейродегенеративнийрозладів, що вказує на загальні внутрішньоклітинні механізми, які відбуваються в різних популяціях нейронів. Це стосується хвороби Альцгеймера (БА), бічного аміотрофічного склерозу/лобно-скроневої деменції (АЛС/ФСД) і хвороби Паркінсона (ХП) [4, 7].

Знання цих механізмів може пролити світло на патогенез і нейропатологію різних психіатричних і неврологічних розладів. Молекулярні механізми дії Li plus включають класичні фармакологічні мішені, такі як рецептори клітинної поверхні або модуляція нейромедіаторів, вторинні месенджерні системи, ферментні каскади та транскрипційні фактори [1, 8].

Тут надається огляд терапевтичних c/нейропротекторнийвплив Li plus на різні нервово-психічні розлади, щоб підкреслити загальні молекулярні механізми, за допомогою яких Li plus виробляє стабілізуючий настрій ефект, і якою мірою це збігається знейропротекціяв різних схемах мозку. Фактично, подібні клітинні зміни залежно від того, які схеми мають місце, можуть потрапляти в психіатричну та/або неврологічну сфери.

ЗАГАЛЬНИЙ ОГЛЯД МОЛЕКУЛЯРНИХ МЕХАНІЗМІВ LI plus

Деякі ефекти Li plus пов’язані з фізико-хімічною оборотною конкуренцією з іоном магнію (Mg2 plus ) у специфічних доменах каталітичних білків, які беруть участь у фосфорилюванні субстрату. Докази свідчать про здатність Li plus пригнічувати залежні від Mg2 plus ферменти шляхом витіснення Mg2 plus з його сайтів зв’язування, тим самим знижуючи стабільність і активність ферменту [9]. Таким чином, фармакологічна дія Li plus здебільшого залежить від зворотного співвідношення Li plus /Mg2 plus [10]. Ці механізми дії доповнюють багатогранну фармакологію Li plus [11], а також його численні мішені.

Конкуренція за зв’язування між Li plus і Mg2 plus у субстратних ферментних сайтах модулює активність кількох ферментів у внутрішньоклітинних шляхах, залучених до біохімічних ефектів, які мають значення як для нейропсихіатричних, так і длянейродегенеративнийрозлади. До них належать інозитолмонофосфатаза (IMPase), Akt/-арестин-2 і глікогенсинтаза кіназа-3 (GSK-3). Існує

Рис. 1. Детальний малюнок тонких молекулярних механізмів впливу літію на конкретні клітини-мішені. Літій пригнічує цикл PI, який активується після стимуляції G-зв’язаних рецепторів нейромедіаторів (GPCR). PLC опосередковує гідроліз фосфатидилінозитол 4,5-біфосфату (PIP2) до діацилгліцерину вторинного месенджера (DAG) та інозитолтрифосфату (IP3), які, у свою чергу, активують сигнальні шляхи нижче за течією, включаючи протеїнкіназу C (PKC) і IP3 рецептор (IP3R)/ER стрес/відповідь розгорнутого білка (UPR). Детальніше, літій інгібує (а) зворотне захоплення інозиту (I), а також IMPase та IPPase (b), що призводить до загального виснаження IP3 (c). Таким чином, літій запобігає порушенням аутофагії та апоптозу, які пов’язані зі стресом ER, пов’язаним з IP3R, масивним вивільненням Ca2 плюс з ER, аномальним UPR, а також накопиченням неправильно згорнутих/розгорнутих білків і пошкоджених мітохондрій (d). Аномальний UPR складається, наприклад, з підвищення регуляції TRAF/JNK і XBP1, що сприяє апоптозу, одночасно порушуючи аутофагію. У той же час, через інгібування PKC і GSK3 (e), літій пригнічує потенційно шкідливі ефекти, викликані нижче за течією цих шляхів. До них належать (f) окислювальний стрес через накопичення активних форм кисню (АФК), що витікають із пошкоджених мітохондрій, і зниження регуляції фактора 2 (NRF2), пов’язаного з ядерним фактором еритроїдного фактора 2 (NFE2), який, окрім своїх антиоксидантних ефектів, також пов’язаний до мітофагії та мітохондріогенезу; (g) порушення транскрипції нейротрофічних,нейропротекторнийі гени антиоксидантів, такі як BDNF, VEFG, Bcl-2 і NRF2, які натомість відновлюються літієм через інгібування GSK3 і активацію фактора транскрипції CREB, розміщеного нижче за GPCR; (h) вироблення прозапальних цитокінів, що лежать в основі активації шляху STAT/інтерферон-гамма (INF)/нуклеарного фактора каппа-легкого ланцюга активованих В-клітин (NF-k); та (i) накопичення гіперфосфорильованого тау, яке пов’язане зі змінами цитоскелета та порушенням аутофагії.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >За оцінками, Li plus може впливати на 3000 білків людини [17]. Ця здатність впливати на безліч молекул, кожна з яких має функціональну значимість, робить Li plus потужним фармакологічним агентом і цінним інструментом у клінічних і доклінічних дослідженнях.

Протягом останніх десятиліть було надано докази того, що Li plus інгібує ряд фосфатаз, діючи як неконкурентний і неконкурентний інгібітор. Хоча механізми Li plus-індукованого інгібування фосфатази ще не повністю розкриті [18, 19], нещодавно було запропоновано неконкурентне інгібування IMPase та інозитолполіфосфат 1-фосфатази (IPPase) [19, 20]. Інгібування IMPase та IPPase помітно знижує рівні інозитолтрифосфату (IP3), який, у свою чергу, модулює багато внутрішньоклітинних шляхів, які, як відомо, мають значення як для нейропсихіатричних, так і для дегенеративних розладів, таких як аутофагія [1].

Ряд нейромедіаторів, включаючи дофамін (DA), норадреналін і серотонін, діють через G-білкові рецептори. Таким чином, вплив Li plus на цикл інозиту може призвести до зміни активності рецепторів після стимуляції моноаміном, що, у свою чергу, може послабити ефективність нейромедіаторів, таким чином індукуючи синаптичну стабілізацію [10].

Примітно, що Li plus також стимулює експресію генів, включаючи нейротрофічний фактор мозку (BDNF) і ендотеліальний судинний

фактор росту (VEGF). Повідомлялося, що низькі рівні BDNF під час депресивної та маніакальної фаз у пацієнтів з біполярним розладом [21] були скасовані лікуванням Li plus. Відповідно до цього рівні Li plus і BDNF у плазмі взаємопов’язані [22]. Li plus також регулює запальні процеси, притупляючи прозапальну реакцію. Зокрема, він зменшує індуковане ліпополісахаридом запалення в гліальних клітинах [23] і зменшує вироблення інтерлейкіну-1 бета та фактора некрозу пухлини-альфа. Здатність Li plus модулювати запалення має відношення до його фармакологічних ефектів, оскільки запальні процеси відіграють вирішальну роль як унейродегенераціята розлади настрою [24, 25].

Li plus націлений на події, пов’язані з розгорнутою білковою відповіддю (UPR), такі як стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER), ексайтотоксичність і дисфункція аутофагії в синапсах або в клітинних тілах. Очікується, що це спричинить нейропластичність, яка впливає на поведінку та рухову активність через перекриття механізмів у різних областях мозку (рис. 1).

Активація UPR індукує аутофагію [26, 27], яка протидіє стресу ER через деградацію білкових агрегатів і органел, включаючи пошкоджені мітохондрії, ядерну мембрану та ER. Крім того, Li plus рятує від збою аутофагії, про який часто повідомляють унейродегенеративнийрозлади, включаючи БП, БА, тауопатії, БАС і хворобу Гентінгтона [7, 12, 25, 28–42]. Подібним чином, часто повідомляють, що аутофагія не регулюється при ряді психічних розладів.

Аутофагія є філогенетично консервативною еукаріотичною системою очищення клітин, яка відіграє ключову роль у клітинному гомеостазі [36]. Його розрізняють на макроаутофагію, мікроаутофагію та опосередковану шаперонами аутофагію, які сприяють залежній від лізосом деградації субстрату [37]. Аутофагію можна індукувати кількома каскадами, серед яких важливу роль відіграє той, який контролюється мішенню ссавців комплексу рапаміцину1 (mTORC1). Комплекс mTOR являє собою наступний субстрат шляху фосфоінозитид-3 кінази/фосфатази та гомолога тензину/Akt.

Активація 5′-АМФ-активованої протеїнкінази та інгібування GSK3- [8, 41] є іншими добре відомими шляхами, що контролюють ініціацію аутофагії.

Окрім деградації окислених/неправильно згорнутих білків і пошкоджених органел, аутофагія модулює ключові функції клітин, починаючи від розвитку нервової трубки та синапсів до вивільнення нейромедіаторів і синаптичної пластичності, а також нейрозапалення та імунітет [4, 43].

Хоча Li plus пригнічує GSK-3, що зменшує аутофагію через активацію mTOR, переважний ефект Li plus полягає в mTOR-незалежній активації аутофагії, оскільки Li plus сильно пригнічує IMPase [7, 44]. Відповідно до цього, дефіцит інозитолу має ефект стабілізації настрою [1, 42], тоді як при тауопатіях Li plus може відігравати подвійну захисну роль, пригнічуючи GSK-3 [45], створюючи сильну незалежну від аутофагіїнейропротекторнийефектів та протидії накопиченню тау через активацію аутофагії ([46], рис. 1).

Очікується, що активація аутофагії очистить пошкоджені мітохондрії (мітофагію), і завдяки супутньому збільшенню мітохондріального генезу це прискорить мітохондріальний оборот, що покращує функцію мітохондрій. Li plus-індуковані мітохондрії та мітофагія відбуваються як в ендотеліальних клітинах [47], так і в різних типах нейронів [27, 34].

Такий ефект, який є відверто вирішальним унейродегенерація, також відноситься до розладів настрою, оскільки повідомлялося про мітохондріальну дисфункцію у біполярних пацієнтів [48, 49].

Таким чином, навіть враховуючи сильний терапевтичний вплив на розлади настрою, ймовірно, що аутофагія займає центральне місце в її антиманіакальній та антидепресивній дії. Це не дивно, враховуючи, що низка препаратів, що індукують аутофагію, які є на етикетці з іншими терапевтичними показаннями, мають ефект стабілізації настрою (наприклад, вальпроат, рапаміцин [46]). Подібним чином, конкретна ефективність різноманітних психотропних препаратів щодо розладів настрою може частково пов’язана з ефектами, що викликають аутофагію [50–52].

ЛІТІЙ ВНЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНАТА ПСИХІАТРИЧНИЙ

Переваги cistanche tubolosa: захист нейронів

РОЗЛАДИ

Нейродегенеративнийрозлади: AD і PD і ALS/FTD

Все більше доказів вказує на тенейропротекторнийефекти Li plus . Суб’єкти з BD, які довгостроково приймали Li plus, мають нижчий ризик розвитку деменції, включаючи AD [53, 54]. Дослідження мета-аналізу [55] показує, що лікування Li plus значно зменшує зниження когнітивних функцій порівняно з плацебо, таким чином вказуючи на те, що Li plus може бути корисним для сприяння когнітивним

продуктивність у суб'єктів з легкими когнітивними порушеннями (MCI) і AD.

Li plus може діяти на кількох етапах у біохімічних каскадах, які беруть участь у виникненні та прогресуванні AD (рис. 1). Наприклад, інгібування GSK-3 може протидіяти патологічній підвищеній активності ферментів, що виникає у пацієнтів із MCI та AD [56]. GSK-3 бере участь в амілоїдогенезі та фосфорилюванні тау, які на доклінічному рівні інгібуються введенням Li плюс [57]. Знову ж таки, Li plus-індукована аутофагія може протидіяти пригніченню аутофагії, яке очікується у пацієнтів з AD через прогресуюче збільшення активності mTOR під час перебігу захворювання [35, 58]. Крім того, Li plus сприяє синтезу та вивільненню нейротрофічних факторів, зокрема BDNF і VEGF, підвищена доступність яких захищає нейрони від нейротоксичних інсультів, стимулює гіпокампальний нейрогенез і підвищує синаптичну пластичність [2]. Дійсно, повідомляється, що поліморфізм BDNF пом’якшує A-пов’язане когнітивне зниження при доклінічному AD [59], а BDNF зменшує A в мозку [60]. Однак короткий період напіввиведення та нездатність подолати гематоенцефалічний бар’єр погіршують терапевтичний потенціал BDNF [61].

Таке обмеження долається малими молекулами, такими як BDNF-міметичні сполуки, які здатні захищати первинні нейрони від A-індукованої токсичності та сприяти синаптогенезу [62]. Крім того, Li plus здатний ефективно активувати молекулярний шлях, збільшуючи синтез BDNF [10]. Варто зазначити, що моделі на тваринах відіграють ключову роль у дослідженні AD, також сприяючи клінічним дослідженням у пацієнтів для оцінки ефективності Li plus у контрастній патології A та тау [10]. 63].

ALS — це захворювання моторних нейронів, що належить до групи неврологічних розладів, які вибірково впливають на рухові нейрони, що контролюють довільні м’язи тіла. АЛС можна класифікувати як сімейний або спорадичний залежно від того, чи є захворювання в сімейному анамнезі чи ні. Хоча немає єдиної думки щодо сімейного визначення, вважається, що ряд генів є причиною захворювання.

Протягом останніх двох десятиліть повідомлялося про поліпшення моторних симптомів за допомогою Li plus. Таким чином, у ході клінічних випробувань було показано, що лікування Li plus протягом 15 місяців є безпечним і суттєво пов’язане з уповільненням темпів прогресування захворювання та смерті [28]. Суттєва нейропротекція, що супроводжується відстроченим початком захворювання та збільшенням тривалості життя, була продемонстрована на мишачій моделі G93A [28]. Слід зазначити, що розроблено кілька мишачих генетичних моделей БАС [64]. Незважаючи на величезну користь у доклінічних дослідженнях, вони частково репрезентують патологію, і ефективність літію в цих моделях заслуговує на подальше дослідження [65].

Щоденні дози Li plus, що призводять до рівнів у плазмі крові від {{0}}.4 до 0,8 мМ, затримують прогресування захворювання у невеликій групі пацієнтів з БАС [28]. Це було додатково підтверджено в стратифікованому дослідженні пацієнтів з БАС, які є носіями варіанту UNC13A, де Li plus подвоює час виживання [29], тоді як у гетерогенній популяції ALS ці захисні ефекти Li plus є дискусійними. Таким чином, зрозуміло, як Li plus впливає на кілька мішеней, усі з яких, ймовірно, сприятимуть покращенню БАС, наприклад аутофагія, яка включає інгібіторну дію Li plus на GSK- 3 та обмін IP3 або пригнічення активації гліальних клітин у спинному мозку [4].

Li plus індукує аутофагію, щоб протидіяти ER-стресу та зміненому UPR, а також усуває збій аутофагії, що виникає як при ALS/FTD, так і при BBD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Слід зазначити, що UPR-маркери (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 і CHOP) передбачають реакцію Li plus у біполярних пацієнтів [70].

Психіатричні розлади, що реагують на Li plus, такі як BD, депресія та тривога, часто можуть передувати ALS/FTD, а пацієнти з психічними розладами, які отримують регулярне лікування Li plus, мають меншу поширеність ALS та деменції [73].

Ці докази це ще раз показуютьнейродегенеративнийхвороби та афективні розлади можуть мати спільні нервові механізми, в яких Li plus діє як терапевт, що переконливо свідчить про те, що ці механізми є вирішальними в етіології.

Ефективність Li plus при ХП була погано вивчена, і результати вказують на те, що він заслуговує суттєвих клінічних випробувань, щоб переконатися в перспективному нейропротекції, як це запропоновано експериментальними моделями.

У трансгенних мишей із мутантом Паркіна низькі дози Li plus запобігають порушенням моторики, а також дофамінергічній дегенерації смугастого тіла, індукованому Паркіном смугастому астрогліозу та активації мікроглії. Ці результати додатково підтверджують Li plus як потенційну терапію для БП [74]. На перший погляд, це може здатися дивним, оскільки очікується, що Li plus, перешкоджаючи сенсибілізації, спричиненій DA [75], послабить ефективність довгострокової відповіді L-DOPA, яка є важливою частиною симптоматичного ефекту L-DOPA. Таким чином, безсимптомне втручання Li plus у PD може приховати ефект модифікації захворювання, спричинений Li plus, діючи на поточні дегенеративні етапи, що залежать від аутофагії [7, 69].

Альфа-синуклеїн, основний субстрат аутофагії, накопичується в тільцях Леві, які здебільшого знаходяться в звільнених дофамінергічних нейронах компактної частини чорної субстанції [76], а також у популяціях екстранігральних нейронів [77].

Крім того, генетична абляція Atg7 саме в нейронах DA повністю відтворює патологію PD, включаючи утворення забарвлених альфа-синуклеїном тілець Леві. Надано докази, які вказують на ключову роль аутофагії в розладах, пов’язаних з DA [78], і Li plus як потенційної терапії для PD [4].

Психічні розлади: BD, великий депресивний розлад (MDD) і шизофренія

Постійно повідомлялося, що Li plus ефективний у зниженні ризику суїциду як у однополярних, так і біполярних пацієнтів [83], можливо, впливаючи на ГАМК [67], щоб модулювати агресію та імпульсивність [84–86] через аутофагію [87] .

Li plus не ефективний при шизофренії, як підтверджено в літературі за останні десятиліття (перегляньте [86] для огляду). Незважаючи на те, що Li plus застосовують разом із специфічними антипсихотичними засобами для полегшення деяких побічних ефектів, це не означає, що Li plus є ефективним для лікування шизофренії [88, 89]. Це може здатися несподіваним, оскільки шизофренія та БЗ мають спільні функціональні та симптоматичні особливості. Дійсно, ця розбіжність у терапії підтверджує те, що спочатку було зазначено Емілем Крепеліном, який у 1899 році відрізнив «dementia praecox» (надалі шизофренію) від «маніакально-депресивного», «маніакально-депресивного божевілля» та маніакально-депресивного розладу, який сьогодні називається BD. . Таке розрізнення в даний час зберігається, незважаючи на деякі суперечливі гіпотези [90].

Ми не хочемо мати справу з таким нозографічним питанням; ми радше хочемо підкреслити, що суперечливі ефекти Li plus при цих розладах можуть покладатися на різні молекулярні механізми, що діють при шизофренії порівняно з БД, через різні молекулярні мішені

Це важливий момент, оскільки шизофренія та BD мають певні поведінкові зміни та зміни нейромедіаторів (наприклад, DA та глутамату). Крім того, було показано генетичні кореляції та загальні гени між цими захворюваннями [91–93].

Ці подібності вказують на те, що ці розлади дійсно мають деякі збігаються етапи в їх молекулярних механізмах. Однак той простий факт, що Li plus є слабкою або неефективною при шизофренії, спонукає дослідити, які Li plus -залежні або Li plus -незалежні молекулярні шляхи існують у BD порівняно з шизофренією відповідно [94, 95].

Чому ж тоді Li plus ефективний при BD і має низьку ефективність, якщо взагалі є, при шизофренії? Ми обговоримо таку різницю, вказавши на циклічну природу БЗ на відміну від прогресуючого перебігу шизофренії.

Важливо зазначити, що молекулярні шляхи, які беруть участь у феномені сенсибілізації, є вирішальними при шизофренії, БЗ, а також у психотогенних ефектах психостимуляторів, які зловживають. Насправді, циклічний характер BD може бути ключовим у специфічній картині сенсибілізації, яка розвивається при такому розладі, що контрастує з прогресуючим перебігом, який інакше має місце при шизофренії.

Li plus є ефективним у пригніченні або затримці сенсибілізації, спричиненої психостимуляторами [96], впливаючи на деякі загальні механізми, також спільні для шизофренії та БЗ.

Хоча обидва розлади мають спільні механізми сенсибілізації, лише BD чутливий до Li plus, чому поки що шукають пояснення.

Ми припускаємо, що процес сенсибілізації існує в обох розладах, хоча тривалість такої сенсибілізації різниться, що пояснює різні результати подібних фармакологічних маніпуляцій.

Сенсибілізація — це процес, за допомогою якого повторювана періодична дія певного стимулу, такого як стрес, травма або психостимулятори, призводить до посилення поведінкових реакцій на наступний вплив [97–99].

Вважається, що наявність поведінкової сенсибілізації у пацієнтів із ББ пояснює рецидиви та прогресування поведінкової дисфункції [97, 100].

Ефекти психостимуляторів мають відношення до вивчення молекулярних механізмів, які діють у процесі сенсибілізації, який має місце при психічних розладах і поділяється на шизофренію та БЗ. Насправді, коли психостимулятори постійно зловживають, можуть виникнути психотичні або маніакальні симптоми, що додатково свідчить про безладне перекриття між молекулярними механізмами, що діють у цих розладах.

Тому ми зосереджуємося тут на впливі психостимуляторів на нейронні адаптації, що лежать в основі зловживання наркотиками та психотичного розвитку, щоб через процес сенсибілізації підкреслити, які ознаки є чи ні у шизофренії та БЗ.

Li plus, сенсибілізація, пов’язана з дофаміном, і системи очищення клітин

Повторне введення амфетаміну (AMPH) індукує поведінкову сенсибілізацію, виявляючи відповідну маніакально-подібну доклінічну модель [101–103]. Трансляційна дієвість сенсибілізації до психостимулюючого психологічного стресу [97, 104–106] також підтверджується перекриттям їх нервових ефектів, особливо на дофамінергічну передачу. Це також може пояснити, чому AMPH індукує маніакальні симптоми як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з BD [107].

Хронічний кокаїн у доклінічній моделі викликає поведінкову сенсибілізацію та знижує рівні β-катеніну в префронтальній корі, мигдалеподібному тілі та спинному смугастому тілі. Відповідно, рівень активності GSK-3 у цих областях підвищується [108]. Лікування Li plus рятує рівень -катеніну та блокує сенсибілізацію, спричинену кокаїном [108]. Ці результати узгоджуються з Li plus -індукованим інгібуванням GSK-3 і наступним підвищенням рівнів -катеніну. Проте контрастні результати показують підвищені рівні α-катеніну в прилеглому ядрі, що паралельно вираженню сенсибілізації до кокаїну, причому обидва явища усуваються введенням Li plus [109, 110], таким чином створюючи сценарій, за яким ефекти Li plus видаються суперечливими.

Для пояснення цих відмінностей і ролі нейронних мереж висувається можлива участь нейромедіаторів, у яких взаємні впливи між ділянками мозку можуть по-різному впливати на них [109].

Метамфетамін (METH), як і інші психостимулятори, зазвичай викликають психози з позитивними симптомами, подібними до симптомів шизофренії. Через такий ефект використання/зловживання METH зазвичай розглядається як експериментальна модель шизофренії. Для шизофренії характерний високий пресинаптичний синтез і вивільнення ДА [111–113]; аналогічно, психостимулюючі ефекти METH залежать від збільшення синтезу DA та масивного вивільнення DA в лімбічній та дорсальній смугастих областях, а також аномальної стимуляції постсинаптичних DA рецепторів (DAR), головним чином підтипу D1 (D1R) [114, 115]. З іншого боку, хворі на шизофренію є надмірно чутливими та надмірно реагують на AMPH [98, 111]. METH порушує регуляцію низки генів сприйнятливості до шизофренії, таких як DISC1, NRG1/ErbB4 та CRMP2, які, як відомо, беруть участь у регуляції пресинаптичного вивільнення DA або постсинаптичних D1R-пов’язаних каскадів. Варто зазначити, що всі вони конвергують у сигналізації mTOR, таким чином аномальна стимуляція D1R активує значною мірою mTOR, який пригнічує механізм аутофагії [116]. Це свідчить про те, що змінений mTOR і порушені шляхи аутофагії є загальним центром між

нейропластичність, викликана психостимуляторами, і шизофренія. METH порушує активність убіквітин-протеасомної системи (UPS),

який значною мірою залежить від DA [117–122]. протеасома

Рис. 2 Літій, амфетамінова сенсибілізація та системи очищення клітин. Літій інгібує IMPase та IPPase, а також PKC та GSK3, які запускаються після дофамінових GPCR. Це призводить до зниження виробництва та фосфо-тау/неправильно згорнутих білків і порятунку клітинних очисних систем, які порушуються гіперактивацією mTOR, розташованої нижче за течією рецепторів D1 DA, та/або аномальною кількістю фосфо-тау. У той же час літій розбирає GSK3- -активуючі білки -ARR і PP2A з комплексу, який вони утворюють з GPCR/AKT, тим часом націлюючи їх на деградацію системами очищення клітин. Таким чином, літій регулює дисбаланс дофаміну, який виникає після прийому/введення психостимуляторів, а аномальна активація GPCR і пов’язаних низхідних сигнальних шляхів регулює пресинаптичне вивільнення DA та рецептори та постсинаптичні DAR. Активація підтипу рецептора DAD2 (D2Rs) сприяє експресії DA-залежних METH-індукованих змін поведінки також через сигнальний комплекс, що складається з -arrestin 2 (-arr2), AKT і протеїн-фосфатази-2A (PP2A) , який Li plus є прямим інгібітором GSK-3, а також пригнічує активність GSK-3 у клітині через непрямий механізм, який включає активацію Akt. Здатність Li plus порушувати -arr2-опосередковану передачу сигналів Akt/GSK- 3 сприяє пригніченню поведінкових ефектів посиленої передачі DA (рис. 2, [123–127]).

D2R активують сигнальний комплекс, що складається з -arr2, Akt і PP2A, який активує GSK-3 [123–126, 128, 129] і сприяє DA-залежним змінам поведінки, викликаним METH. Li plus антагонізує поведінкову сенсибілізацію, пов’язану з DA, шляхом інгібування GSK-3 (рис. 2, [123–127]). Усі компоненти комплексу, який активує GSK3, включаючи -arr2, AKT і PP2A, є субстратами UPS, чиє інгібування, подібно до METH і DA, активує GSK-3, тоді як, ґрунтуючись на цій сукупності доказів, ми припускаємо, що виникнення сенсибілізації в підтипі BD може мати відношення до терапевтичного результату Li plus у тому самому фенотипі BD. Це може дозволити зробити висновок, які молекулярні механізми мають відношення до терапевтичних ефектів літію при BD.

Li plus, як відомо, дуже ефективний при BD1 порівняно з гіпоманіакальною фазою, яка характеризує розлад типу 2 (BD2). Хоча корисність такого розрізнення між BD1 і BD2 не є одностайною [132], воно є важливим елементом для розуміння дії Li plus разом із притупленою ефективністю Li plus при депресії BD порівняно з манією.

Докази терапевтичної ефективності Li плюс у BD1 чітко вказують на те, що його дія тісно пов’язана з особливою особливістю розладу, а саме циклічністю. Насправді, правомірно зробити висновок, що під час фази, на якій манія прогресивно зростає («наростання манії»), як виражається поведінковим фенотипом, Li plus має щось на зразок вищої «спорідненості» [133] до нейронних подій, що стимулюють «маніакальний стан». підніматися».

Фактори, пов’язані з такою спорідненістю, слід шукати в «динамічному» статусі систем, де ряд молекулярних механізмів «горітиме» аж до піку. Фактично, синдром прогресивно «еволюціонує» до повного прояву маніакальної фази (рис. 3). Молекулярні фактори цього «динамічного» стану є серйозним кандидатом для того, щоб розкрити, які механізми дозволяють літію бути найбільш ефективним на цій фазі BD1.

Як повідомлялося вище, сенсибілізація обумовлена ​​молекулярними шляхами, пов’язаними з передачею DA, яка відіграє вирішальну роль у BD [134]. DA головного мозку під час фази «наростання манії» є драматичною та викликає сенсибілізацію, як чітко вказують поведінкові, нейронні та фармакологічні дані ([134], для огляду).

Важливо, що сенсибілізація прогресує по-різному при різних розладах. Таким чином, як також видно зі змін поведінки, у BD1 пік манії досягається в часовому порядку тижнів. Сенсибілізація, викликана психостимуляторами, потрапляє в аналогічне (навіть коротше) часове вікно. При шизофренії процес, який також називають ендогенною сенсибілізацією [135], розвивається протягом більш тривалого періоду.

Cistanche phelypaes

У кожному захворюванні можна розрізнити дві стадії під час прогресування: одна призводить до зміни нейронної активності до «піка», тоді як інша стабілізує стабільний стан модифікованої активності після закінчення піку. Насправді, у BD фаза манії відновлюється до адаптації, яка призводить до наступної фази (евтимії або депресії). Молекулярні механізми здебільшого збігаються в цих трьох захворюваннях; однак, оскільки вони відбуваються в інший час, вони, ймовірно, задіють різноманітні та специфічні молекулярні шляхи. Така різна прогресія може пояснити умовну ефективність Li plus на основі часового вікна, коли його вводять.

Збоку, давайте коротко розглянемо, що коли маніакальна фаза закінчилася, деякі з молекулярних шляхів, задіяних у «наростанні манії», також задіяні у фазі депресії [126], можливо, щоб урівноважити коригування сенсибілізації через зворотні механізми. Це може перевищити необхідне коригування, таким чином створюючи результат, який є «протилежним» манії. Можна припустити, що дія Li plus на ці шляхи антагонізує депресивний настрій; незважаючи на це, біологічного субстрату, з яким зв’язується Li plus, недостатньо, щоб стохастичне зв’язування Li plus було адекватним протягом короткого інтервалу часу. Це не дозволило б Li plus повністю проявити свою фармакологічну активність. Ця точка зору підтверджується доклінічними даними, які свідчать про те, що відміна AMPH після повторного введення викликає поведінку, подібну до депресії [99, 136]. Проте Li plus може підтримувати притуплений депресивний настрій шляхом балансування нервових механізмів, що лежать в основі мотиваційних систем, які регулюються передачею DA [106, 134, 137].

Ця прогресія нагадує речення шановного вченого BD Атанасіоса Кукопулоса: «Манія — це вогонь, а депресія — його попіл» [138, 139]. Це призводить до розгляду вирішального ефекту дії Li plus, а саме здатності після завершення фази манії (коригування) підтримувати функціональний баланс, який призводить до «стабілізації».

Важливо враховувати, що терапевтична ефективність (хоча і у значного відсотка пацієнтів) актуальна при BD1, у багатьох випадках психостимулюючої сенсибілізації, хоча вона практично відсутня у випадку шизофренії, коли її ефективність мінімальна при швидкому циклі і в BD2.

Основні відмінності в сенсибілізації між цими розладами ґрунтуються на часовому перебігу та інтенсивності (тяжкості) зміненої біохімії, чутливості до ліків і тривожної поведінки. Найбільш чіткі відмінності в часовому ході спостерігаються між BD1 і

шизофренії, а також між BD1 із повільним і швидким циклом, тоді як найбільш релевантною різницею в інтенсивності симптомів маніакального фенотипу є BD1 і BD2 або «змішані» стани [140].

Важливо, що значне збільшення передачі DA після гострого зараження AMPH спостерігалося у пацієнтів із шизофренією порівняно зі здоровими суб’єктами контрольної групи. Ці ефекти були очевидними у пацієнтів, які перебували на початку захворювання і ніколи раніше не застосовували нейролептики, або у пацієнтів, які пережили епізод загострення захворювання, але не під час фази ремісії [111]. Ці докази вказують на те, що гіперактивність DA присутня у пацієнта з шизофренією при появі симптомів, у фазах рецидиву та, можливо, протягом продромального періоду.

Це свідчить про те, що виражена ефективність Li plus при BD1 зумовлена ​​масивною активацією DA, подальшою сенсибілізацією та молекулярними механізмами, які активуються значно більше порівняно з іншими розладами. Молекулярні субстрати, активовані перевантаженням DA, можуть запропонувати Li плюс привілейований «підключення», що призведе до ефективної регуляторної дії та, у свою чергу, до ефективної терапії.

ОБГОВОРЕННЯ, ОБМЕЖЕННЯ ТА ВИСНОВКИ

У цьому рукописі ми зосередилися на терапевтичних ефектах Li plus, щоб висвітлити загальні механізми дії при різних нервово-психічних розладах. Ці механізми надають цінну інформацію, яка допомагає зрозуміти етіологію розладів, до яких вони залучені, і вказує на можливі терапевтичні розробки. Li plus модулює низку біохімічних шляхів у мозку, залучених до нейропластичності та нейропротекції.

Лі плюснейропротекторнийДія ґрунтується на модуляції кількох внутрішньоклітинних шляхів, залучених до ER-стресу, мітохондріальної функції, Ca2 плюс токсичності, UPR та аутофагії. Вплив на механізм аутофагії залишається ключовим молекулярним механізмом для пояснення захисних ефектів Li plus длянейродегенеративнийзахворювань, що вказує на те, як Li plus використовує подібний молекулярний механізм для зміни перебігу різних розладів, що належать до різних доменів.

Такі молекулярні машини можуть мати aнейропротекторнийі нейротрофічна дія на AD та інші дегенеративні деменції. Насправді посилення активності GSK-3, яка пригнічується Li plus,

відбувається в н.е.

Порушення залежної від аутофагії обробки неправильно згорнутих білків перешкоджає очищенню цих субстратів, які накопичуються всередині клітини. Тому в основі лежить загальний патогенезнейродегенеративнийРозлади були пов'язані з пригніченням аутофагії через активацію mTOR. Загальні механізми задіяні в Li плюс захисні ефектинейродегенеративнийЗахворювання ALS/FTD, про що свідчить значне покращення рухової функції шляхом лікування Li plus протягом останніх двох десятиліть у клінічних та доклінічних дослідженнях.

Властивість Li plus модулювати аутофагію пропонує потенційні терапевтичні стратегії для лікування нейропсихіатричних розладів і підкреслює перехрестя зв’язків аутофагії,нейродегенеративнийрозлади та стабілізація настрою (антиманічна активність). Примітно, що молекулярні події в прогресуванні манії стосуються нейропластичних механізмів, залучених до нейротрансмісії, а також механізмівнейродегенерація.

Сенсибілізація є нейропластичним процесом, який має вирішальне значення в патогенезі основних афективних розладів, навіть незначні відмінності в процесі сенсибілізації між цими розладами можуть допомогти визначити, чому деякі з них чутливі до Li plus, як у випадку BD1. Сенсибілізація психостимуляторами обумовлена ​​молекулярними шляхами, пов’язаними з передачею DA, і вказує на низку механізмів, залучених у психопатологію, більшість з яких також має вирішальне значення длянейродегенеративнийрозлади.

Li plus, як це загальновизнано, має багатофункціональну силу в тому сенсі, що він впливає на різні молекулярні шляхи. У випадку маніакальної фази BD1 багато шляхів і різні механізми, на які діє Li plus, можуть становити багатофункціональний комплекс, що сприяє його активності (рис. 1).

Під час «зростання манії» сенсибілізація на внутрішньоклітинному рівні запускає низку молекулярних шляхів, які відповідають такій самій кількості субстратів, що зв’язують Li plus.

cistanche користь для здоров'я: проти хвороби Паркінсона

Процес сенсибілізації розвивається через дисрегуляцію різних підтипів DAR, головним чином D1, D2 і D3, на пресинаптичному та/або постсинаптичному рівні [126], включаючи залучення транспортера DA. Слід мати на увазі, що, незважаючи на те, що мезоакумбенс і смугасті шляхи значно уражені, коркові структури, які регулюють підкіркові області в інтегрованих системах, відіграють фундаментальну роль. Таким чином, завдяки сенсибілізації моноамінергічні системи в медіальній префронтальній корі зазнають рецепторних або метаболічних адаптацій, які не є паралельними тим, що відбуваються в підкіркових областях [105, 106, 132, 141–143]. Таким чином, молекулярні шляхи, пов’язані зі змінами в мережі, ймовірно, забезпечать додаткові субстрати для ефективності Li plus.

Слід зазначити, що деякі очевидні суперечливі дії Li plus на молекулярному та/або системному рівнях можуть свідчити про одночасну дію на ці різні системи чи підсистеми [14, 144].

Унікальна терапевтична ефективність Li plus при манії також може бути заснована на здатності іона впливати на широкий ряд молекулярних шляхів і факторів, що регулюють нейротрансмісію [145], нейропластичність і нейропротекторію. Можна припустити, що функціональні зміни у «наростаючій манії» вводять у дію молекулярні події, на яких Li plus бере участь, щоб протидіяти відходу від стаціонарного стану (гомеостазу). Слід зазначити, що було показано, що Li plus «притягується» нейронами головного мозку пацієнтів із ББ, а не нейронами здорових суб’єктів [133], демонструючи «спорідненість» іона до дисфункціональних нейронних молекулярних субстратів. Ця спорідненість також може модулюватися генетичними факторами, які, очевидно, причетні до індивідуальних відмінностей у терапевтичній ефективності. При розладах швидкого циклу симптоми двох станів за короткий проміжок часу виключають циклічність, яка характеризує розвиток BD1. Спокусливо припустити, що менша ефективність Li plus при цих розладах зумовлена ​​відсутністю циклічності та більш тривалим перебігом у часі та більш інтенсивними біохімічними змінами. Це різко контрастує з тим, що відбувається в BD1, і передбачається, що він запобігає захопленню істотного субстрату Li plus для його ефективної терапевтичної дії. Численні функції Li plus доводять його виняткову фармакологію, що може допомогти з’ясувати механізми його дії. Дії Li plus можуть слугувати керівництвом до стратегії з кількома лікарськими засобами та покращеної розробки більш ефективного терапевтичного підходу.

Наш погляд не позбавлений обмежень. Ми розглянули молекулярні механізми, загальні для ряду розладів, підкресливши їх роль унейродегенераціяі нейропротекція, звертаючись до механізму аутофагії як відповідного механізму нервової регуляції та дисрегуляції в обохнейродегенеративнийта психіатричні розлади. Потенційне обмеження полягає у відсутності глибокого аналізу того, як усі ці механізми призводять донейродегенерація, у різних популяціях нейронів у різних областях мозку. Насправді різка зміна мозкової тканини відбувається при нейродегенеративних розладах, а також при шизофренії та БЗ [146].

Переваги cistanche tubolosa: нейропротекція

Іншим обмеженням, проаналізованим у попередньому тексті, є відсутність широкого аналізу різноманітних клітинних популяцій, включаючи різноманітні взаємодії між нейронними мережами, а також нейронами та глією [147, 148]. Це включає специфічний аналіз нейронів, розміщених у певних областях мозку. бути частиною складних мереж, чиї зв’язки можуть сприяти або послаблюватинейродегенеративнийпроцеси [131] Така відсутність диверсифікованого аналізу може бути вирішальною, якщо говорити про процес сенсибілізації, який займає центральне місце в наведеному тут сценарії. Фактично, цілеспрямовано і, можливо, упереджено, ми зосередилися на дисрегуляції передачі DA, що призвело до підкреслення різних типів DAR, зміна яких може викликати різні ефекти залежно від того, пресинаптичними чи постсинаптичними вони. Крім того, дофамінергічні нейрони отримують зв’язки від ряду нейронів у реципрокних DA корково-підкіркових мережах з різними нейромедіаторами та нейромодуляторами, які, у свою чергу, можуть модулювати нейродегенеративні процеси. Це лише приклади, які показують, як розуміти процеси, про які тут йдеться; для досягнення релевантних результатів трансляції необхідна ширша системна перспектива для людей і доклінічних моделей.

Дійсно, методи візуалізації та молекулярного аналізу можуть полегшити відкриття молекулярних і нейроповедінкових біомаркерів. З цієї точки зору Li plus є надзвичайним інструментом для розуміння патогенних механізмів і розробки ефективних методів лікування.

Ризикуючи здатися надто «консервативними», ми знову підтверджуємо унікальність Li plus як терапевтичного засобу і як надзвичайного інструменту в дослідженнях нейронауки. Це ґрунтується саме на його здатності сприяти, в той же час, нейротрансмісії та нейрозахисту. Ці властивості також показують, що психіатричні та неврологічні розлади мають загальні дисфункціональні молекулярні механізми, які можна однаково полегшити як щодо симптоматичного лікування, так і подій, що змінюють захворювання.