У цій статті пояснюється механізм, діагностика та лікування захворювань нирок, спричинених первинним імунодефіцитом.

Імуноопосередкована хвороба нирок є одним із поширених захворювань у нефрології. Недавні дослідження показали, що первинна імунодефіцитна хвороба (PID), також відома як імунна помилка народження (IEI) і вроджена імунодефіцитна хвороба, може призвести до імунної дисрегуляції та дисфункції в організмі та тісно пов’язана з імуноопосередкованою хворобою нирок. PID в основному спричинений генними мутаціями, які впливають на імунну систему. З удосконаленням технології секвенування геному було виявлено понад 450 генів, які викликають різні PID. Міжнародний союз імунодефіцитних товариств (IUIS) поділяє ЗЗОМТ на 10 категорій на основі їхніх потенційних молекулярних дефектів, але кожен тип ЗЗОМТ може більшою чи меншою мірою впливати на нирки. Тому розуміння діагностики та лікування ЗЗОМТ має велике клінічне значення для діагностики та лікування захворювань нирок.

Натисніть на Cistanche для захворювання нирок

ЗЗОМТ можна розділити на дві основні категорії: ЗЗОМТ, спричинені мутаціями одного гена (далі – ЗЗОМ одного гена), і ЗЗОМТ, спричинені декількома генами (зЗОМТ із кількома генами). Причиною одногенного ЗЗОМТ є генні мутації, пов’язані з розвитком і функціонуванням імунної системи, тоді як багатогенний ЗЗОМТ має більшу клінічну гетерогенність і великі індивідуальні відмінності. Частота аутоімунних/запальних захворювань у пацієнтів із ЗЗОМТ принаймні в 10 разів вища, ніж у загальній популяції. У літературі повідомляється, що близько 26% пацієнтів із ЗЗОМТ мають аутоімунні/запальні захворювання.

Точний механізм аутоімунітету при ЗЗОМТ досі не з’ясований. Повторні інфекції можуть брати участь у розвитку аутоімунітету через такі механізми, як молекулярна мімікрія, активація спостерігача та розширення епітопу. Генетичний аналіз встановив ще один зв’язок між ЗЗОМТ і аутоімунітетом, тобто генні мутації можуть впливати на активність кількох типів клітин або сигнальних молекул, які беруть участь у запуску аутоімунітету. Генні мутації, які впливають на центральну та периферичну імунну толерантність, регуляторну функцію Т-клітин, аутореактивну експансію лімфоцитів, кліренс антигену, інтерферон типу I та надмірну активацію шляху NF-κB, пов’язані із запуском аутоімунітету при ЗЗОМТ. Аутоімунітет у пацієнтів із ЗЗОМТ призводить до хронічного запалення, пошкодження тканин і органної недостатності та підвищує рівень смертності пацієнтів.

Ураження нирок, безпосередньо спричинене ЗЗОМТ, є відносно рідкісним, але його клінічні прояви є поширеними, включаючи повторювану та постійну гематурію, нефротичний синдром та швидко прогресуючий гломерулонефрит. Біопсія нирки може виявити опосередкований імунними комплексами гломерулонефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, АА амілоїдоз тощо. Отже, як ЗЗОМТ викликає захворювання нирок?

Механізми нефропатії, спричиненої ЗЗОМТ

У хворих на ЗЗОМТ значно знижена імунна толерантність. Коли імунна толерантність втрачена, численні вроджені та набуті імунні процеси можуть викликати аутоімунітет і опосередкувати пошкодження солідних органів, наприклад, пошкодження нирок. На рисунку 1 узагальнено потенційні механізми нефропатії, спричиненої ЗЗОМТ, яку можна розділити на 9 категорій: дефекти гена PRKCD, генетичні дефекти, пов’язані з регуляторною функцією Т-клітин, генетичні дефекти, пов’язані з шляхом інтерферону I типу (пов’язані з LN або колапсуючою гломерулопатією), генетичні дефекти, пов’язані з сигнальним шляхом Toll-подібного рецептора 7 (пов’язані з LN), генетичні дефекти, пов’язані з NF-κB шляхом (пов’язані з LN), генетичні дефекти, пов’язані з системою комплементу (пов’язані з LN), генетичні дефекти, пов’язані з системою комплементу ( пов’язані з гломерулонефритом С3/тромботичною мікроангіопатією [ТМА]), дефекти гена SMARCAL1 та амілоїдні ураження АА.

Діагностика ПІД-індукованої нефропатії

Рання діагностика та відповідне лікування ЗЗОМТ є ключем до зниження смертності, покращення функції органів та якості життя. Таким чином, у пацієнтів з наступними клінічними проявами захворювання нирок, спричинене ЗЗОМТ, слід запідозрити:

① Аутоімунне захворювання з раннім початком;

② Імунодефіцит або порушення імунітету в сімейному анамнезі;

③ Рецидивуючі, рідкісні або важко піддаються лікуванню інфекції в анамнезі (середній отит, синусит, пневмонія та діарея тощо);

④ Численні імунні розлади, такі як аутоімунітет у поєднанні з повторними інфекціями, або лімфопроліферативні прояви, або алергії;

⑤ Аутоімунна цитопенія, включаючи аутоімунну гемолітичну анемію, імунну тромбоцитопенію, синдром Еванса, аутоімунну нейтропенію;

⑥ Шлунково-кишкові симптоми, такі як запальне захворювання кишечника, вузлова регенеративна гіперплазія печінки, склерозуючий холангіт;

⑦ Страждає кількома ендокринними захворюваннями, такими як тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса, діабет 1 типу, надниркова недостатність, гіпопаратиреоз тощо.

Усім пацієнтам із захворюваннями нирок із підозрою на ЗЗОМТ необхідно проходити відповідні діагностичні обстеження, при цьому рекомендується поетапний метод діагностики, який поділяється на 4 етапи:

1 Запитайте про історію інфекції

Інфекція є поширеним проявом ЗЗОМТ. Тому слід детально вивчити історію інфекції, включаючи вік початку захворювання, локалізацію, частоту, залучені мікроорганізми та історію лікування. Будь-яку аномальну інфекцію, включаючи менінгіт, сепсис, грибкову або опортуністичну інфекцію, слід запідозрити на потенційну ЗЗОМТ.

2 Загальні та специфічні імунологічні дослідження

Пацієнтам необхідні загальні імунологічні обстеження, включаючи визначення імуноглобулінів у сироватці крові, повний диференціальний підрахунок клітин крові, аналіз субпопуляції лімфоцитів і аналіз комплементу. Крім того, оцінка специфічних імунних відповідей має вирішальне значення для діагностики ЗЗОМТ. За результатами анамнезу інфекції та загального імунологічного обстеження пацієнти з підозрою на клітинний імунодефіцит повинні пройти проточну цитометрію для дослідження Т-клітин пацієнта та їх різних підгруп, поверхневих Т-клітинних і внутрішньоклітинних маркерів активації білка, а також цитокінів у різних ефекторних Т-клітинах. населення; для пацієнтів із підозрою на хворобу інтерферону I типу необхідно перевірити рівень інтерферону та ISG у сироватці крові.

3 Біопсія нирки

Біопсія нирки в основному повинна перевірити, чи є у пацієнта такі ураження:

①Запальні проліферативні ураження; ②Колапсуюча гломерулопатія; ③Ураження судин (ТМА, васкуліт); ④Мембранозні ураження; ⑤Інтерстиціальний нефрит; ⑥AA амілоїдоз.

4 Генетичне обстеження

Генетичне тестування відіграє ключову роль у діагностиці ЗЗОМТ. Наразі панелі цільових генів, секвенування цілого екзому та геному можна використовувати для діагностики та дослідження ЗЗОМТ. Крім того, секвенування РНК, особливо тканиноспецифічного секвенування РНК, є цінним інструментом для виявлення та перевірки аномального сплайсингу, викликаного глибокими інтронними варіантами, синонімічними варіантами та варіантами сайтів сплайсингу. Встановлення точного генетичного діагнозу є корисним не лише для самого пацієнта, але й для плану фертильності пацієнта та його родини.

Лікування захворювання нирок, спричиненого ЗЗОМТ

ЗЗОМТ характеризується низькою імунною функцією, а також спричиненою нею інфекцією та наступним аутоімунітетом/автозапаленням. Таким чином, цілі лікування захворювання нирок, спричиненого ЗЗОМТ, включають: реконструкцію імунної функції, контроль інфекції та аутоімунітету та захист органів від пошкодження. Для досягнення вищевказаних цілей сучасні методи лікування можуть регулювати В-клітини, Т-клітини (включаючи регуляторні Т-клітини та ефекторні Т-клітини) і систему комплементу.

Замісна імуноглобулінова терапія є основним методом профілактики повторних інфекцій і підходить при всіх захворюваннях з порушенням антитілоутворення. До загальновживаних препаратів для лікування аутоімунних захворювань ЗЗОМТ належать глюкокортикоїди, імунодепресанти та моноклональні антитіла проти CD20. Схема може стосуватися відповідних аутоімунних захворювань без ЗЗОМТ. Однак слід уникати надмірної імуносупресії, оскільки ці пацієнти мають підвищену сприйнятливість до інфекції.

В останні роки адаптовані препарати на основі уражених генів або шляхів значно покращили клінічний стан пацієнтів із ЗЗОМТ. Це ще раз підкреслює важливість генетичного тестування для виявлення специфічних мутацій у кожного пацієнта, точної діагностики та правильного лікування пацієнтів. На сьогодні існує 6 основних категорій препаратів, які заслуговують на увагу для лікування захворювань нирок, спричинених ЗЗОМТ:

1 Інгібітори JAK

Інгібітори янус-кінази (JAK) використовувалися для лікування різноманітних захворювань, викликаних інтерфероном I типу, але їхня ефективність і безпека при нефропатії, пов’язаній з ВЗОМТ, досліджені недостатньо. Тофацитиніб, руксолітиніб і барицитиніб використовувалися у пацієнтів із захворюваннями нирок, спричиненими мутаціями в IFIH1, STING, DDX58 або SOCS1, і можуть покращити протеїнурію, гіпокомплементемію та функцію нирок.

2 Моноклональні антитіла, спрямовані на рецептори інтерферону

Аніфролумаб був схвалений Управлінням з харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) для лікування системного червоного вовчака (СЧВ). Крім того, аніфолумаб також добре впливає на пацієнтів з активним типом LN III/IV, підтвердженим біопсією нирки, і може досягти повної ниркової ремісії. Хоча відповідних клінічних досліджень захворювання нирок, спричинених ЗЗОМТ, немає, враховуючи важливість інтерферону I типу для запуску аутоімунних процесів при ЗЗОМТ, аніфолумаб може добре впливати на захворювання нирок, спричинене ЗЗОМТ.

3 інгібітори TLR7

Енпаторан - це інгібітор малої молекули, який блокує активацію TLR7. Враховуючи важливість TLR7 у розвитку СЧВ у людини, було розпочато клінічне дослідження Фази ІІ для оцінки ефективності та безпеки Енпаторану при лікуванні СЧВ та шкірного вовчака. Його ефективність при нефропатії, спричиненій ЗЗОМТ, заслуговує на подальше вивчення.

4 Інгібітори цитокінів NF-κB шляху

Враховуючи, що генетичні дефекти шляху NF-κB можуть сприяти розвитку імуноопосередкованого захворювання нирок, терапевтичні стратегії, спрямовані на шлях NF-κB, можуть бути застосовані клінічно. Наприклад, фактор некрозу пухлин (TNF)- та IL-1 є активаторами шляху NF-kB. Інгібітор TNF-a етанерцепт і антагоніст рецептора IL-1 анакінра суттєво пригнічують активацію NF-κB і успішно застосовуються у пацієнтів з LN, спричиненим мутаціями TNFAIP3. Проте необхідні подальші клінічні дослідження, щоб оцінити переваги таких біопрепаратів у більшої кількості пацієнтів із захворюваннями нирок, які мають генетичні дефекти в шляху NF-κB.

5 Інгібітори комплементу

Екулізумаб — гуманізоване моноклональне антитіло, яке є інгібітором комплементу C5. Екулізумаб може запобігти прогресуванню пароксизмальної нічної гемоглобінурії та атипового гемолітико-уремічного синдрому (aHUS) до термінальної стадії ниркової недостатності та є ефективним препаратом для лікування пароксизмальної нічної гемоглобінурії та aHUS. Крім того, екулізумаб також ефективний для пацієнтів з LN-TMA з мутаціями гена комплементу.

6 Трансплантація стовбурових клітин

Більшість ЗЗОМТ спричинені генетичними дефектами гемопоетичних клітин. Тому використання здорових гемопоетичних стовбурових клітин від здорових донорів для заміни мутованих нездорових гемопоетичних стовбурових клітин у пацієнтів є розумним методом лікування. В даний час для лікування ЗЗОМТ використовується трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Наприклад, HSCT успішно лікує рефрактерні ранні аутоімунні захворювання, спричинені мутаціями TNFAIP3 LOF.

Існує кілька повідомлень про лікування захворювань нирок, спричинених ЗЗОМТ, за допомогою ТГСК. Двоє пацієнтів із захворюванням нирок, викликаним мутаціями гена FOXP3, отримали лікування HSCT. Одному з них у віці 10 років у віці 10 років була введена ТГСК від брата-сестри з приводу діареї, екземи, гіпотиреозу, інтерстиціального нефриту та аутоімунної гемолітичної анемії, і стан пацієнта перебував у довгостроковій ремісії, але інший пацієнт отримав невідповідну донорську ТГСК. у віці 7 років і незабаром помер від мікросудинної хвороби та ниркової недостатності. Таким чином, відсоток довгострокової виживаності та якість життя ТГСТ при ЗЗОМТ тісно пов’язані з такими факторами, як підбір стовбурових клітин та індивідуальне лікування.

Загалом, генетичні дефекти, які викликають імунні розлади, є основною причиною захворювання нирок, спричиненого ЗЗОМТ. Клінічні прояви ЗЗОМТ різноманітні, що ускладнює діагностику. Правильна рання діагностика може допомогти лікарям вибрати відповідний генетичний скринінг і індивідуальні плани лікування для пацієнтів, покращити прогноз для пацієнтів і допомогти прийняти рішення щодо фертильності.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, у тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхеПустеля, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, благотворно впливають нанирказдоров'я.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, відноситься до стану, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанка має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь, модулюючи виробництво та активність імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити належну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанка благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанхед допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

На завершення, цистанхея - це традиційний китайський лікарський засіб на травах, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.