Розробка терапії спінальної м’язової атрофії: перспективи для м’язових дистрофій і нейродегенеративних розладів Частина 1

Анотація

Довідкова інформація: в останнє десятиліття були докладені значні зусилля для розробки та вдосконалення терапії проксимальної спінально-м’язової атрофії (SMA). Впровадження Nusinersen/Spinraza™ як антисмислової олігонуклеотидної терапії, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ як AAV9-генної терапії та Risdiplam/Evrysdi™ як невеликих молекул-модифікаторів сплайсингу пре-мРНК встановило нові стандарти інтерференції з нейродегенерацією.

Проксимальна спінальна м’язова атрофія (SMA) — це поширене генетичне захворювання, яке вражає нервову систему організму, спричиняючи поступову атрофію та ослаблення м’язів тіла. Люди зі СМА часто стикаються з багатьма фізичними та життєвими проблемами, але їхня пам’ять така ж хороша, як і у більшості людей.

Немає доказів того, що SMA впливає на пам'ять. Багато пацієнтів зі СМА демонструють покращену продуктивність пам’яті, можливо тому, що їм довелося зіткнутися з численними проблемами у своєму житті. Пацієнти зі СМА повинні пам’ятати таку інформацію, як медичні записи, дозування ліків і протипоказання, щоб підтримувати гарне здоров’я та якість життя. Їм також потрібно зберігати ясний розум, щоб справлятися з труднощами повсякденного життя, такими як планування графіків і вирішення фінансових справ.

Хоча людям із СМА може знадобитися додаткова підтримка та допомога, щоб впоратися з життєвими проблемами, з якими вони стикаються, це не означає, що їхні когнітивні здібності та пам’ять будуть скомпрометовані. Їхні здібності до мислення, рівень інтелекту та здатність до навчання такі ж, як і у населення в цілому, і вони можуть виконувати різні завдання та діяльність завдяки зусиллям і відповідній підтримці.

У сім’ях і спільнотах пацієнтів зі СМА ми повинні зосередитися на підтримці та допомозі, яка потрібна їм, щоб допомогти їм впоратися з різними проблемами. Водночас ми також повинні сприймати пацієнтів зі СМА позитивно, розуміти їхній стан, поважати їхні думки та бажання. Люди з SMA мають однаково сильний розум і пам’ять, і їх також потрібно поважати та цінувати, щоб реалізувати свої мрії та бажання. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Основна частина: терапія SMA розроблена для втручання в клітинну основу захворювання шляхом модифікації сплайсингу пре-мРНК і посилення експресії білка моторного нейрона виживання (SMN), який при цьому розладі експресується лише на низьких рівнях.

Відповідні стратегії також можуть бути застосовані до інших механізмів захворювання, спричинених втратою функції або мутаціями токсичного посилення функції. Розробка методів лікування СМА базувалася на використанні систем культивування клітин і мишачих моделей, а також інноваційних клінічних випробувань, які включали зчитування, які спочатку були запроваджені та оптимізовані в доклінічних дослідженнях.

Це коротко викладено в першій частині цього огляду. У другій частині обговорюються сучасні розробки та перспективи бічного аміотрофічного склерозу, м’язової дистрофії, хвороби Паркінсона та Альцгеймера, а також перешкоди, які необхідно подолати для запровадження терапії на основі РНК і генної терапії цих захворювань.

Висновок: терапія на основі РНК дає шанси на розвиток комплексних нейродегенеративних захворювань, таких як бічний аміотрофічний склероз, м’язова дистрофія, хвороба Паркінсона та Альцгеймера.

Досвід, отриманий із цими новими препаратами для СМА, а також досвід генної терапії AAV може допомогти розширити спектр сучасних підходів до втручання в патофізіологічні механізми нейродегенерації.

Ключові слова: хвороба мотонейрона, нейродегенеративна хвороба, м’язова хвороба, спінальна м’язова атрофія, бічний аміотрофічний склероз, м’язова дистрофія, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, клінічне дослідження, генна терапія.

Фон

Спінальна м’язова атрофія (СМА) є найпоширенішою формою летального педіатричного нервово-м’язового розладу з аутосомно-рецесивним успадкуванням. Це викликано мутаціями гомозиготної втрати функції (LOF) гена SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] на 5 хромосомі людини (5q13.2).

Таким чином, терапевтичні підходи досі були зосереджені на відновленні експресії SMN. Специфічна архітектура на хромосомі 5 людини з другим геном SMN (SMN2) відповідає за клітинне виробництво низьких рівнів білка SMN, яких недостатньо для підтримки структури та функції мотонейронів. SMN2 відрізняється від SMN1 одним переходом C до T в екзоні 7 , що призводить до посиленого пропуску екзону 7 [180,206].

Таким чином, підходи до придушення альтернативного сплайсингу цього екзону та генна терапія на основі AAV9- для посилення експресії білка SMN у мотонейронах призвели до успіху в лікуванні дегенерації мотонейронів при цьому захворюванні. Відновлення експресії білка також є центральною метою терапії розвиток при м’язових дистрофіях типу Дюшенна та Беккера [52, 72, 155].

Таким чином, олігонуклеотидна терапія, а також генна терапія в даний час випробовуються для цих розладів. Досвід такої терапії швидко прогресує, і це також впливає на розвиток терапії інших нейродегенеративних розладів, таких як бічний аміотрофічний склероз (БАС).

Олігонуклеотидна терапія дає можливість не тільки підвищити експресію білків, таких як SMN, але й придушити експресію мутантних білків з патологічною функцією в інших нейродегенеративних розладах.

Це відкриває додаткові технічні можливості для втручання в інші нейродегенеративні механізми. У нашому огляді підсумовано розробку антисмислового олігонуклеотиду (ASO) і генної терапії для SMA на основі пошуку літератури через PubMed.gov і оприлюднених даних з https://clinicaltrials.gov.

У другій частині розглядаються можливості та виклики, пов’язані з подальшим розвитком цих підходів для лікування інших нейродегенеративних розладів і м’язових дистрофій.

Спінальна м'язова атрофія (СМА): механізми захворювання та визначення мішеней для терапії

Прояви захворювання та класифікація спінальної мускулатрофії (SMA)

Важка форма проксимальної спінальної м’язової атрофії, також звана хворобою Вердніга-Гофмана [122, 123, 316], є найпоширенішим моногенним смертельним дитячим нервово-м’язовим розладом.

Також існує більш легка форма проксимальної спинально-м’язової атрофії, яка спочатку розглядалася як окреме неврологічне захворювання [160]. Однак після ідентифікації основного дефекту гена [170] стало очевидно, що обидва захворювання спричинені гомозиготною делецією гена моторного нейрона виживання 1 (SMN1) на хромосомі людини 5q13.2.

Усі форми 5q-SMA (тип 1–4) мають захворюваність 1/6000–10 000 у всьому світі [77, 229, 231, 305].

SMA є наслідком аутосомно-рецесивного успадкування. Дисфункція та втрата спинномозкових мотонейронів є найбільш помітними патологічними особливостями, що спричиняють слабкість і атрофію, особливо в проксимальних групах м’язів, і дихальну недостатність. Залежно від початку захворювання та тяжкості, SMA класифікується на чотири типи, починаючи від найважчого типу 1 до середнього типу 2 і легше. типи 3 і 4 (з початком у дорослому віці) [69, 70, 78, 230].

Ця класифікація в основному зосереджена на досягнутих рухових етапах з недоліком частого збігу між різними типами. Таким чином, була введена додаткова класифікація, яка також охоплює динамічні зміни клінічного фенотипу після терапії. Ця нова класифікація розрізняє тих, хто не сидить (тип 1–2), тих, хто сидить (тип 2–3) і тих, хто ходить (тип 3–4) [197], узагальнених у таблиці 1.

Генетика SMA

Два гени моторних нейронів виживання: SMN1 і SMN2

Люди несуть два гени SMN (SMN1 і SMN2) у дубльованій області на хромосомі 5q. Гомозиготна втрата або мутації SMN1 викликають SMA, тоді як втрата SMN2 зазвичай не пов’язана із захворюванням. Під час еволюції подвоєння гена SMN відбулося на стадії приматів [251]. У лабораторних мишей та інших гризунів ген Smn не дублюється [263, 264].

SMN1 і SMN2 відрізняються лише кількома нуклеотидами. Особливо важливим є перехід С до Т в екзоні 7 центромерного SMN2, який викликає альтернативний сплайсинг екзона 7. У більшості транскриптів гена SMN2 відсутні домени, кодовані 7-екзоном, що призводить до лише 5–10% білка SMN повної довжини в порівняння з 100% повнорозмірним білком SMN з транскриптів SMN1 (рис. 1).

Тому SMN2 може лише частково компенсувати втрату SMN1 [180, 206, 207]. Більшість пацієнтів зі СМА мають 2–3 копії SMN2. Це дозволяє клітинам виробляти приблизно 10–30% білка SMN повної довжини порівняно зі здоровими контрольними особами з інтактними копіями гена SMN1. Таким чином, кількість копій SMN2 є найважливішим генетичним модифікатором тяжкості захворювання SMA [85, 319].

Більшість пацієнтів із тяжко ураженою СМА мають гомозиготні делеції SMN1, тоді як у більшості пацієнтів із СМА типів 2 і 3 спостерігається гомозиготна відсутність SMN1 через конверсію гена SMN1 у SMN2 [37, 318].

Конверсія гена є поширеною причиною варіацій кількості копій гена SMN2, що збільшує число копій гена SMN2 з 2 до 3 або 4 [40]. Чотири копії SMN2 зазвичай генерують достатню кількість функціонального білка SMN для фенотипу легшого захворювання [85, 185] у пацієнтів зі СМА типу 3. У приблизно 5% пацієнтів зі СМА точкові мутації виявляються в гені SMN1 переважно в екзонах 6 і 7 [320].

Такі випадки називаються «складними гетерозиготами» — з делецією/перетворенням в одному алелі та точковою мутацією в іншому.

Окрім 5q-SMA, існують інші форми спинальних м’язових атрофій, які можна класифікувати за такими категоріями на основі фенотипу захворювання та генетичної спадковості: аутосомно-рецесивні та аутосомно-домінантні дистальні спінальні м’язові атрофії (DSMA); аутосомно-домінантні проксимальні спінальні м’язові атрофії; аутосомно-рецесивні не-5q спінальні та бульбарні м’язові атрофії; Х-зчеплені рецесивні СМА.

Генетичні модифікатори при СМА

Аналіз диференціальної експресії в масштабі транскриптому тотальної РНК з лімфобластоїдних клітин, отриманих від SMN1-дефіцитних братів і сестер із дискордантним фенотипом захворювання, виявив значний зв’язок між тяжкістю захворювання та експресією Plastin 3 (PLS3) [224].

Відображення PLS3 на Xq23 [282]. Ген розташований на Х-хромосомі та є специфічним для статі модифікатором SMA. Пластини є еволюційно консервативними і функціонують як модулятори актинового цитоскелету.

Tus відіграє важливу роль у клітинній міграції, адгезії та екзо- та ендоцитозі [321]. Додаткові генетичні модифікатори при SMA включають нейрокальцин дельта (NCALD) і кальциневрин-подібний EF-handProtein 1 (CHP1).

Обидва білки діють як Ca2+-сенсори та Ca2+-зв’язувальні білки [124, 143, 246].

Усі три SMA-захисні модифікатори не активні в зборі сплайсосомальних snRNP. Оскільки вони беруть участь у модулюванні різних клітинних процесів, включаючи порятунок порушеного ендоцитозу в Smn-дефіцитних клітинах і тваринних моделях [64, 124, 143, 246], ці модифікатори SMA перетворилися на потенційні терапевтичні мішені.

For more information:1950477648nn@gmail.com