Терапевтична роль кетогенної дієти при неврологічних розладах. Частина 3

Хоча гіпотеза про участь мікробіоти в патогенезі багатьох захворювань була встановлена ​​протягом деякого часу, дослідження впливу кетогенної дієти на склад мікробіоти кишечника з’явилися відносно недавно.

Останніми роками зростає кількість досліджень, які показують тісний зв’язок між нашою пам’яттю та кишковою мікробіотою. У кишечнику людини живе велика кількість мікроорганізмів, які тісно пов'язані з нашим здоров'ям. Останні дослідження показують, що різноманітність мікробіоти нашого кишечника безпосередньо впливає на наші когнітивні здібності.

По-перше, кишкова флора виробляє різноманітні хімічні речовини, деякі з яких є речовинами, які називаються нейромедіаторами. Ці речовини можуть безпосередньо впливати на роботу нашого мозку, зменшуючи тривогу, покращуючи настрій, знімаючи стрес, покращуючи сон тощо. По-друге, кишкова мікробіота впливає на роботу імунної системи в організмі. Якщо імунна система перебуває в стані сильного стресу, буде важко зосередитися або підтримувати хороший стан мислення. Велика кількість нейронів також розподілена в кишечнику, тому існує прямий нейронний зв'язок між кишечником і мозком, і вплив мікроорганізмів на середовище кишечника може призвести до змін цих нейронів.

Отже, нам потрібен хороший кишковий мікробіом, щоб сприяти здоров’ю мозку. Достатнє споживання вітамінів, мінералів і поживних речовин, а також харчових волокон, таких як ферментовані продукти, йогурт, оцет тощо, може допомогти нам забезпечити поживні речовини в кишечнику та виростити здорову кишкову флору.

Не тільки для пам’яті, мікробіом кишечника також тісно пов’язаний з різноманітним фізичним здоров’ям, у тому числі з функціонуванням імунної системи. Тому дуже важливо підтримувати своє тіло і кишечник здоровими. Завдяки виробленню розумної дієти та життєвих звичок ми можемо отримати багату та здорову кишкову мікробіоту, що має вирішальне значення для підтримки хорошого фізичного та психічного здоров’я. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Доступні дослідження показують, що кетогенна дієта впливає на мікробіоту певним чином незалежно від захворювання [131]. Систематичний огляд, проведений Paoli et al. [131] демонструє, що кетогенна дієта збільшує Bacteroides і Prevotella та зменшує штами Firmicutes і Actinobacteria у пацієнтів, які страждають на епілепсію.

Ці зміни в складі кишкової мікробіоти призвели до зниження частоти нападів більш ніж на 50% і їх тяжкості більш ніж у 50% пацієнтів. Клінічні випробування показали, що дуже низькокалорійна кетогенна дієта у пацієнтів із ожирінням і резистентністю до інсуліну призводила до збільшення Bacteroides і зменшення Firmicutes [132,133].

Обидва дослідження повідомляли про значну втрату ваги серед пацієнтів і покращення перевірених параметрів, тобто зниження рівня глюкози натщесерце, інсуліну, HOMA-IR, артеріального тиску та ліпопротеїнів низької щільності.

Крім того, Basciani et al. [132] показали, що зміни в складі мікробіоти залежать від джерела білка; сироватковий протеїн продемонстрував найбільше збільшення Bacteroides і зниження Firmicutes порівняно з білком рослинного і тваринного походження. Однак вплив KD на біфідобактерії, які належать до типу Actinobacteria, залишається непереконливим.

Через 1 тиждень застосування KD у немовлят Xie et al. [126] повідомили про збільшення Bifidobacterium, тоді як дослідження Ang et al. [133] у дорослих чоловіків із надмірною вагою, яких годували КД протягом 4 тижнів, показали зниження Bifidobacterium, що призвело до зменшення кількості прозапальних клітин Th17.

Це може бути наслідком багатьох змінних, включаючи вік досліджуваних пацієнтів, а також продукти, які вони вживали під час дієти. Пробіотики визначаються як корисні бактеріальні штами, тоді як пребіотики стосуються неперетравлюваних речовин, які стимулюють ріст цих бактерій [ 134].

Синбіотик поєднує в собі два згадані раніше терміни. Пробіотичні бактерії включають такі бактерії, як Lactobacillus, Bifidobacterium або Akkermansia muciniphila. Як згадувалося вище, вплив KD на кількість Bifidobacterium повністю не визначено, тоді як у мишей, яких годували KD, повідомлялося про збільшення як Lactobacillus, так і Akkermansia muciniphila [135,136].

Ці спостереження призвели до зменшення частоти нападів [136], а також до зниження ризику AD за рахунок покращення функції кровоносних судин у мозку [135]. Вважається, що нейропротекторний ефект штамів бактерій пов’язаний із протизапальною дією пробіотичних бактерій, а також зі зменшенням кишкової проникності та пов’язаної з цим утрудненої транслокації бактерій [135–137].

Добавки пребіотиків, пробіотиків або синбіотиків під час KD не були повністю вивчені. Еор та ін. [138] досліджували вплив КД, пробіотиків і синбіотиків на мишачих моделях епілепсії. Введення пробіотика (Lactobacillus fermentum), а також синбіотика (L. fermentum з галактоолігосахаридом) мишам, які споживали КД, значно зменшувало кількість нападів.

Сама кетогенна дієта затримувала початок судом значно довше порівняно з іншими групами, яких годували KD, а також мишами, яких годували ненормальною дієтою. Більше того, результати експерименту вказують на сприятливий вплив синбіотичних добавок на ліпідний профіль протягом KD.

У мишей, які отримували синбіотик і годували KD, спостерігався знижений рівень тригліцеридів, а також холестерину. Крім того, вони показали найвищий рівень ГАМК. Навпаки, Mu et al. [139] не спостерігали впливу пробіотиків (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis) на протисудомну дію дієти.

Застосування пробіотиків мишам зменшило порушення ліпідів, викликане дієтою з високим вмістом жирів, через вплив на передачу сигналів AMPK і стимуляцію окислення ліпідів. Хоча кількість проведених досліджень все ще обмежена, їх результати є багатообіцяючими.

Необхідні додаткові дослідження, щоб визначити обґрунтованість використання пре-, про- та синбіотиків у комбінації з KD. Проте сучасні знання свідчать про те, що додаткове збагачення мікробіоти може не впливати на сам перебіг неврологічного захворювання, але може сприятливо впливати на побічні ефекти кетогенної дієти.

4. Етіопатогенез неврологічних захворювань та терапевтична роль кетогенної дієти

В даний час серед дослідників існує консенсус щодо визначення основних причин неврологічних захворювань. Вважається, що серйозні захворювання, а також симптоми транзиторних захворювань є результатом надмірної експресії активних форм кисню та прозапальних факторів.

Довготривалий і прогресуючий окислювальний стрес сприяє руйнуванню клітин гіпокампа і зниженню вироблення BDNF, що сприяє ослабленню нервових клітин і утворенню уражень мозку. Останніми роками з’являється все більше доказів на користь фундаментальної ролі оксидативного стресу в порушенні метаболічних, ішемічних і запальних процесів у нервовій тканині [140].

Ці явища можуть суттєво впливати на структуру та функції нервової тканини, яка є надзвичайно сприйнятливою до цього типу процесу [141]. В останні роки вісь мікробіом-кишечник-мозок набуває все більшого значення в патогенезі неврологічних захворювань [113,142,143].

Впливаючи на шляхи запалення, а також синтезуючи специфічні сполуки, склад мікробіоти може впливати на розвиток, а також на гальмування прогресування захворювання, і може представляти ще одну потенційну терапевтичну стратегію для неврологічних розладів.

Складність патогенезу захворювань ЦНС означає, що доступна терапія малоефективна; отже, багатоцільовий характер кетогенної дієти робить її привабливою додатковою терапією, яка може підвищити ефективність застосовуваної фармакотерапії або полегшити симптоми у стійких до ліків захворювань. На малюнку 4 показано потенційну роль кетогенної дієти/харчового кетозу в неврологічних розладах.

4.1. Епілепсія

4.1.1. Етіопатогенез і потенційна роль кетогенної дієти

Епілепсія — це захворювання головного мозку, що характеризується постійною схильністю до генерування електричних імпульсів, відомих як тимчасові симптоми, що виникають через гіперреакцію нейронів або деяких ділянок мозку [21,144].

Визначення епілепсії вказує на конкретну частоту нападів. Епілепсія є наслідком багатьох дисфункцій, спричинених екологічними, генетичними, фізіологічними та патофізіологічними факторами [21,144].

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) повідомила про чотири основні причини епілепсії, а саме: травми, інфекції центральної нервової системи, цереброваскулярні розлади та перинатальні фактори ризику, однак дослідження також припускають участь таких факторів, як окислювальний стрес [145–147] і каналопатії. [148,149]. Епілепсія є одним з найбільш поширених неврологічних захворювань. У третині випадків лікування закінчується невдачею.

Хоча протиепілептичні препарати, як правило, забезпечують симптоматичне полегшення, вони не модулюють основний механізм захворювання [144]. Тому важливо застосовувати альтернативні методи лікування.

Було доведено, що застосування KD може бути ефективним у лікуванні резистентної до ліків епілепсії [17–19]. Деякі типи епілепсії, такі як абсансна епілепсія (як з раннім початком, так і в дитячому віці), міоклонічно-астатична епілепсія та фокальна епілепсія можуть бути пов’язаним із синдромом дефіциту GLUT1 [150,151]. Дослідження на тваринах показали, що кетогенна дієта зменшує важливість глюкози в метаболізмі мозку, надаючи альтернативне джерело енергії у вигляді кетонових тіл [2].

Крім того, спостережувані підвищені рівні кетонових тіл і транспортерів глюкози при аліментарному кетозі можуть мати сприятливий вплив на гіпометаболізм у мозку, забезпечуючи тим самим потенційно корисну терапію для пацієнтів, які страждають від синдрому дефіциту GLUT 1 [36].

Інше порушення метаболізму глюкози в мозку, гіперглікемія, пов’язане з резистентністю до інсуліну або виникає епізодично, може збільшити ризик формування епілептичних нападів [152].

Як згадувалося раніше, KD запобігає коливанням як глікемії натще, так і рівня інсуліну [75–77]. Раніше описані дослідження in vitro та in vivo на тваринах показують, що кетонові тіла можуть усувати наслідки патологічних процесів, таких як нейрозапалення та оксидативний стрес. Вони також надають захисну дію на нервові клітини, стимулюючи їх регенерацію, а також активуючи АТФ-чутливі калієві канали, що призводить до зниження збудливості нейронів і мереж зубчастих гранул [153].

Дослідження впливу KD на немовлят з рефрактерною епілепсією, проведене Xie et al. [126] показали, що мікробіота досліджуваної групи суттєво відрізнялася від здорових немовлят. Кетогенна дієта зменшила кількість шкідливих бактерій із родини Enterobacteriaceae, таких як Escherichia та Salmonella, а також Vibrio.

Дієта також збільшила кількість Bacteroidetes і Prevotella, які, як відомо, виробляють велику кількість SCFA. Загалом у 64% учасників дослідження спостерігалося зниження частоти судом на 50%.

Крім того, Zhang et al. [128] повідомили про збільшення кількості Bacteroidetes із супутнім зниженням Firmicutes і Actinobacteria у пацієнтів з епілепсією, які продовжували 6 місяців KD.

Половина досліджуваної групи показала 50% зменшення судом. У групі, яка не реагувала на терапію KD, виявилося збільшення кількості патогенних бактерій, присутніх у кишковій мікробіоті, таких як Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes і Rikenellaceae, а також Firmicutesphylum-Ruminococcaceae і Lachnospiraceae. Дослідження на щурах показали, що KD підвищує рівень інгібіторного нейромедіатора GABA, тим самим зменшуючи гіперактивність нейронів і запобігаючи нападам [52].

Цікаво, що Олсон та ін. [136] продемонстрували, що як Akkermansia muciniphila, так і Parabacteroides merdae значно підвищуються під час лікування KD, і вони важливі для протисудомної дії.

Крім того, спостережуване вище співвідношення ГАМК/глутамат у гіпокампі мишей, яких годували KD, порівняно з мишами, які отримували контрольну дієту, було скасовано введенням мишам антибіотика та знову отримано після колонізації Akkermansiamuciniphila та Parabacteroides merdae.

4.1.2. Показання до кетогенної дієти

Підсумовуючи, за останні кілька десятиліть кетогенна дієтична терапія набула популярності та отримала світове визнання як ефективний немедикаментозний метод лікування епілепсії.

Було опубліковано декілька узгоджених рекомендацій експертів щодо догляду за пацієнтами, які намагаються визначити механізми дії цієї форми терапії та розв’язати сумніви щодо її ефективності [154–157]. Дослідники рекомендують застосовувати кетогенну дієту, коли два протисудомних препарати виявилися неефективними, і навіть раніше при певних синдромах, включаючи синдром дефіциту GLUT1, дефіцит піруватдегідрогенази, епілепсію з міоклонічно-атонічними припадками, інфантильні спазми, комплекс туберозного склерозу, дітей з гастростомічними трубками та синдром Драве [ 155].

Розроблені рекомендації можуть дозволити вибрати відповідну дієтичну терапію (кетогенну або менш обмежувальну альтернативну дієту) для пацієнта, щоб отримати найкращі можливі результати лікування при мінімізації його побічних ефектів.

 Проте є ще багато запитань, на які ми не знаємо відповіді, наприклад потенційні ризики для плоду. Сподіваємося, що майбутні дослідження дієтичних кетогенних методів лікування неврологічних розладів дадуть відповіді.

4.1.3. Клінічні дані

Кетогенна дієта — добре зарекомендувала себе форма лікування епілепсії. Клінічні випробування та рандомізовані контрольовані дослідження, проведені протягом останніх 7 років, підтверджують ефективність кетогенної дієти при стійкій до ліків епілепсії (таблиця 1). Дослідження показують, що як у дітей, так і у дорослих [158–170] може спостерігатися покращення частоти нападів, іноді навіть повна відсутність нападів.

4.2. депресія

4.2.1. Етіопатогенез і потенційна роль кетогенної дієти

Депресія стає все частіше діагностованою хворобою в усьому світі [171]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), депресія є четвертою за серйозністю хворобою у світі і, за прогнозами, стане найпоширенішою хворобою ЦНС до 2030 року [172].

Сучасне зростання захворюваності на депресію призводить до серйозних наслідків, оскільки ця хвороба не тільки є основною причиною самогубств (четверта причина смерті у 15–29-літніх), але й підвищує схильність до інших захворювань [173] .

Воно вражає людей будь-якого віку, особливо підлітків, молодих людей і людей похилого віку [171]. Патофізіологічною основою депресії є порушення функцій нейромедіаторних систем (серотоніну, норадреналіну, дофаміну).

З іншого боку, зовнішні чинники (стресори; деякі соціально-демографічні фактори, такі як жіноча стать; післяпологова депресія; травматичні переживання, такі як похорони, безробіття та траур) можуть підвищувати ризик і бути причиною розвитку цього захворювання [174]. Вважається, що однією з основних причин депресії є порушення метаболізму триптофану, попередника синтезу серотоніну.

Чудовими джерелами триптофану є яйця, сир моцарелла та гарбузове насіння, які можуть стати основою добре збалансованої кетогенної дієти [175]. Крім того, підвищена чутливість до інсуліну, а також зміна складу мікробіому сприяє змінам нейротрансмісії.

Як згадувалося раніше, дослідження Gupta et al. [68] про вплив інсуліну на нейротрансмісію вказує на те, що він може діяти шляхом пригнічення активності МАО А і В, відповідальних за розпад серотоніну, норадреналіну та дофаміну, таким чином підвищуючи їх рівні. Деякі дані підтверджують участь інших нейромедіаторних систем у етіології депресії, такі як глутамат, ГАМК, речовина Р і BDNF [171].

Крім того, підвищення рівня ГАМК, основного гальмівного нейромедіатора, за допомогою цієї дієти, як продемонстрували дослідження на тваринах, може мати седативний ефект або посилювати дію препаратів, механізм яких заснований на подовженні відкриття хлоридних каналів у ГАМКергічних рецепторах, таких як бензодіазепіни, посилення їх дії [52].

Певні пробіотичні бактерії, що колонізують товстий кишечник (Bifidobacterium, Lactobacillus), показали здатність синтезувати нейромедіатори, такі як ГАМК і серотонін, що може полегшити порушений нейромедіаторний баланс [176–178].

Крім того, деякі бактерії, такі як Lactobacillus rhamnosus, зменшують тривожність і депресивну поведінку, змінюючи експресію рецепторів ГАМК (B1b) і ГАМК (А) у мишей [179]. Кувахара та ін. [178] також повідомляють, що введення гризунам молочнокислих бактерій сприятливо вплинуло на рівень BDNF, зменшивши тривогу та депресивну поведінку.

Кетогенна дієта може зменшити кількість цих бактерій у кишечнику, а пробіотичні добавки також варто розглянути. Найпоширеніше кетонове тіло, яке зустрічається в харчовому кетозі, -HB, через інгібування гістондеацетилаз збільшує секрецію BDNF, який має нейропротекторну та нейродегенеративну дію, що перетворюється на поліпшення настрою [7].

4.2.2. Клінічні дані

Наразі кетогенна дієта не досліджувалася на людях у контексті полегшення симптомів депресії, однак КД продемонструвала позитивний вплив на покращення фізичного та психічного благополуччя [180]. Крім того, дослідження на тваринах вказують на позитивний вплив кетогенної дієти на зниження тривожності та покращення рухової функції [181,182].

Ці ефекти також можуть бути наслідком зменшення нейрозапалення та нормалізації нервової збудливості. Усі вищезазначені механізми свідчать про те, що KD може бути перспективною ад’ювантною терапією у пацієнтів, які страждають на депресію.

4.3. мігрень

4.3.1. Етіопатогенез і потенційна роль кетогенної дієти

Мігрень є поширеним розладом, яким страждає від 10 до 20% населення залежно від регіону світу. Мігрень - хронічне захворювання, яке істотно впливає на якість життя.

Воно супроводжується докучливими головними болями, вегетативними розладами, гіперчутливістю різних функціональних зон ЦНС. Причини цього розладу можна знайти в специфічному поєднанні генетичних факторів і факторів навколишнього середовища. Наразі невідомо, який із цих двох факторів відіграє вирішальну роль в етіології цього захворювання. Кожен пацієнт часто бореться з індивідуальним набором симптомів [183,184].

Майже 25% хворих на мігрень відчувають специфічні тимчасові неврологічні симптоми, відомі як мігрень [184]. Мігрень без аури визначається як клінічний синдром, що характеризується головним болем і наступними симптомами.

Деякі пацієнти також відчувають продромальну фазу, яка виникає за кілька годин або днів до головного болю, та/або постдромальну фазу після того, як головний біль стихає. Симптоми, характерні для цих фаз, включають гіперактивність, депресивний стан, тягу до визначеної їжі, часте позіхання, втома та ригідність шиї [185].

Беручи до уваги попередні дані, було зроблено висновок, що мігрень зумовлена ​​полігенетично залежною каналопатією, при якій є схильність до підвищеної вазомоторної активності [186].

Цікаво, що навіть незважаючи на те, що KD подовжує відкриття каналів KATP у дослідженнях на тваринах, що може викликати напади мігрені як з аурою, так і без неї [187], тематичні дослідження, розглянуті Gross et al. [143] вказують, що пацієнти, які використовують KD, помічають зменшення частоти та тяжкості нападів мігрені. Нещодавні дослідження показують, що мігрень є результатом порушення стимуляції стовбура мозку, яка потім залучає первинну соматосенсорну область [188].

Стовбур мозку відіграє важливу роль у виникненні нападів мігрені та мігрені з аурою, що є вираженням поширення кортикальної депресії з супутньою гіпоперфузією.

Швидше за все, відбувається деполяризація нейронів в області стовбура мозку, в результаті чого активується трійчастий нерв (основна причина розширення менінгеальних судин і нейрогенного запалення). Стимуляція цього нерва може відбуватися через нейронні шляхи, а також через нейромедіатори.

For more information:1950477648nn@gail.com