Роль гістондеацетилаз у розвитку та захворюваннях нирок. Частина 1

Анотація

Гістондеацетилази (HDAC)є важливими епігенетичними регуляторами, які опосередковуютьдеацетилюванняяк гістонових, так і негістонових білків. HDACs, особливо HDAC класу I, сильно експресуються в нирках, що розвиваються, і підлягають контролю розвитку. HDAC відіграють важливу роль у формуванні нирок, особливо у підтримці та диференціації попередників нефронів. Кілька доказів підтверджують критичну роль HDAC у розвитку та прогресуванні різних захворювань нирок. Інгібітори HDAC (HDACis) дуже ефективні в профілактиці та лікуванні захворювань нирок (включаючи рак нирок). Краще розуміння молекулярних механізмів, що лежать в основі ролі (ролей) HDAC у патогенезі та прогресуванні ниркової хвороби, ймовірно, буде дуже корисним у розробці більш ефективних і менш токсичних селективних інгібіторів HDAC та комбінаторної терапії.

Ключові слова

Гістондеацетилази · Інгібітори гістондеацетилази · Захворювання нирок · Рак нирки

вступ

Епігенетика стосується вивчення спадкових змін експресії та регуляції генів незалежно від послідовності ДНК. Останні роки стали свідками усвідомлення критичної ролі епігенетичних механізмів у здоров’ї та захворюваннях [1]. Під час розвитку епігенетичні модифікації, такі як метилювання ДНК, ацетилювання гістонів і метилювання гістонів, встановлюються в хроматині, щоб визначити програмування геному в конкретній клітині шляхом зміни структури хроматину і, таким чином, доступності ДНК для механізму транскрипції. Порушення цих епігенетичних модифікацій внаслідок впливу навколишнього середовища (наприклад, дієта, токсини, ліки, вірусні інфекції) можуть призвести до порушення регуляції функції гена, не змінюючи саму послідовність ДНК [1–3]. Оскільки епігенетичні аномалії залежать від взаємодії між генами та навколишнім середовищем, вони часто є фенотипово варіабельними, що добре узгоджується з широким фенотиповим спектром вроджених аномалій нирок і сечовивідних шляхів (CAKUT) та інших захворювань нирок [4–9]. Отже, розуміння епігенетичної основи вниркаРозробка може дати нове розуміння патологічних механізмів нирок і, сподіваємося, відкрити нові шляхи лікування або профілактики CAKUT за допомогою фармацевтичних агентів, які націлені на епігенетичні модифікатори. Такі епігенетичні препарати вже використовуються або досліджуються для лікування раку, а також інших захворювань [10].

Ацетилювання гістону призводить до ковалентного приєднання ацетильної групи до лізину. Таке додавання призводить до локального відкритого хроматину, ознаки активної транскрипції, шляхом нейтралізації сумарного позитивного заряду хвоста гістону та зменшення його зв’язування з негативно зарядженою ДНК. Навпаки, деацетильовані гістони сильно взаємодіють з ДНК і призводять до локального близького хроматину, ознаки неактивної транскрипції. Диференціальне ацетилювання промоторних і енхансерних гістонів відіграє дуже важливу регуляторну роль у процесах розвитку, клітинної проліферації та диференціювання. Аберрантне ацетилювання або деацетилювання призводить до різноманітних розладів, таких як лейкемія, епітеліальний рак, синдром ламкої X та синдром Рубінштейна-Тайбі [11]. Гістондеацетилази (HDAC) - це велика сімейство еволюційно консервативних ферментів, які каталізують видалення ацетильних груп із хвостів гістонів. Дії HDAC протидіють гістонові ацетилтрансферази (HAT), які ацетилюють хвости гістонів. На сьогоднішній день 18 ссавцівHDACбули ідентифіковані. Відповідно до філогенетичного аналізу та їхніх функцій HDAC поділяються на чотири класи: клас 1 (Hdac1-3 і 8), клас II (Hdac4-7, 9–10), клас III (Sir2/Sirt 1). –7) і клас IV (Hdac11). Класи I, II та IV потребують цинку для своєї каталітичної активності, тоді як представники класу III покладаються на NAD для активності. Серед них HDAC класу I були ретельно вивчені та охарактеризовані. Враховуючи, що ацетилювання гістонів зазвичай асоціюється з активною транскрипцією, HDAC спочатку розглядалися як загальні корепресори транскрипції. Проте згодом стало зрозуміло, що HDAC регулюють експресію генів високоселективним чином і виявляють як репресивний, так і активуючий ефекти [12]. Через відсутність внутрішньої активності зв’язування ДНК,HDACне можуть самостійно виконувати свої функції в різних фундаментальних біологічних процесах [12].

В останні роки дослідження використання стовбурових клітин і китайського трав'яного засобу для лікуванняхвороби нирокпривернув велику увагу. Основним механізмом двох терапій є сприяння відновленню пошкоджених ниркових тканин і захист ниркових функцій, що залишилися.

Китайський трав'яний засіб,цистанче, використовувався в традиційній китайській медицині для лікування різниххронічні захворювання нирокз найдавніших часів. Повідомляється, що цистанх має потенціал для зменшення запалення,зменшити фіброз нирок, а також сприяти синтезу компонентів позаклітинного матриксу. Встановлено, що ці ефекти зумовлені його біоактивними компонентами, включаючи багато фенольних речовин, тритерпеноїди та кумарини.

З іншого боку, технологія стовбурових клітин спричинила революцію в медичній практиці. Дослідження показали, що стовбурові клітини можуть диференціюватися врізні типи ниркових клітині виконувати терапевтичні дії, включаючи захист залишкових функціональних тканин нирок, уповільнення фіброзу тканин і відновлення пошкоджених тканин нирок.

Зрештою, поєднання традиційної китайської медицини з сучасною наукою може стати ключем до лікування різниххвороби нирок. Ця стратегія поступово була прийнята медичною спільнотою, і дослідження вже показали, що комбінована терапія цистанхою та лікування стовбуровими клітинами може значно знизити рівень смертності відхвороби нирок. 

На завершення використанняцистанчеі лікування стовбуровими клітинами при лікуванніхвороби нирокдемонструє великий потенціал і потребує подальших досліджень. Комбінована терапія двох методів лікування може забезпечити покращений варіант лікування для тих, хто страждає від захворювань нирок.

Натисніть на Cistanches Herba для лікування захворювань нирок

Запитуйте ще:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Стало зрозуміло, щоHDACможе діяти на численні субстрати на додаток до гістонів. Важко визначити специфічність гістонового субстрату різних HDAC. Основна причина в тому, що багато очищеніHDACмають дуже низьку активність деацетилювання та функціональну надмірність різних HDAC [13]. Втрата або нокдаун одного члена HDAC може бути недостатнім для зміни загального ацетилювання гістонів. Крім того, HDAC залучаються до цільових генів через асоціацію з транскрипційними комплексами (наприклад, комплексом Sin3, комплексом NuRD і комплексом Co-REST) ​​[14]. Таким чином, специфічність HDACs у регуляції генів залежить від білків-партнерів, які вони асоціюють з різними типами клітин. Хоча три члени HDAC класу I (HDAC1, HDAC2 і HDAC3) загалом мають подібні ознаки послідовності, деякі дослідження показали, що HDAC3 (і, можливо, усі HDAC класу I) має чітку субстратну специфічність [15, 16]. Дуже ймовірно, що кожен HDAC має свій специфічний цільовий профіль у певних субстратах, що вимагає більш комплексного дослідження. Як майже всі ферменти, HDAC функціонально регулюються для їх діяльності. Серед численних механізмів регуляції на різних рівнях білок-білкова взаємодія та посттрансляційні модифікації (PTM) є двома механізмами, які добре харчуються. Багато HDAC функціонують не окремо, а діють як компонент мультибілкового комплексу, який допомагає окремим HDAC проявляти свою каталітичну активність більш ефективним і специфічним чином [17]. Дуже часто HDAC функціонують шляхом утворення великих білкових комплексів. Широкий біохімічний аналіз показав, що HDAC1 і HDAC2 співіснують у трьох основних мультибілкових корепресорних комплексах: Sin3, NuRD (ремоделювання та деацетилювання нуклеосом) і CoREST (ко-репресор для транскрипційного фактора-1-заглушення) [14] . HDAC є не тільки модифікаторами білків, вони також можуть бути предметом різних PTM. Фосфорилювання є найбільш поширеною модифікацією дослідження. HDAC1 може бути фосфорильований казеїнкіназою (CK2) і цАМФ-залежною кіназою PKA [18]. Фосфорилювання як серину (S) 421, так і S423 є важливим для ферментативної активності HDAC1, і мутації цих двох сайтів значно знижують його активність і утворення комплексу. CK2 також може фосфорилювати HDAC2 на сайтах 422 і 424 (гомологи S421 і S423 HDAC1), а також на S394, основному сайті фосфорилювання HDAC2 [19]. Відповідно, ми також виявили присутність фосфорильованого S394 Hdac2 у нирках, що розвиваються, за допомогою аналізу мас-спектрометрії (Liu et al., неопублікований). Крім того, фосфорилювання HDAC1 і HDAC2 оборотно регулюється протеїн-фосфатазою PP1 [20]. Дослідження також показали, що PP2A регулює гіпертрофічну відповідь шляхом дефосфорилювання S394 HDAC2 у серці людини [21]. У сукупності HDAC є важливими епігенетичними модуляторами та відіграють роль у багатьох біологічних процесах. Їх діяльність жорстко контролюється кількома механізмами, такими як білок-білкова взаємодія та PTM. Утворення мультибілкового комплексу визначає не тільки активність HDAC, але й їх субстратну специфічність. Молекулярні зміни за допомогою HDAC, ймовірно, справлятимуть значний вплив на здоров’я та захворювання людини. У цьому огляді ми хотіли б описати роль HDAC у розвитку та захворюванні нирок.

Роль HDAC у розвитку нирок

Повсюдна експресія та висока активність деацетилази класу I HDAC узгоджуються з їх функціональним значенням. Миші зі звичайним нокаутом HDAC1 є летальними для ембріонів, що призводить до серйозних дефектів проліферації та затримки росту [22]. Дивно, але умовний нокаут HDAC1 добре переноситься багатьма тканинами, і миші життєздатні, дуже ймовірно, завдяки функціональній надмірності HDAC1 і HDAC2 у подальшому розвитку та постнатальному житті [22]. Ко-делеція HDAC 1 і HDAC2 є шкідливою для всіх досліджуваних тканин [22]. Крім того, HDAC2-нульові миші гинуть після народження протягом 24 годин через серцеву дисфункцію [22]. У нирці,HDACповсюдно і сильно виражені. Аналіз RT-PCR показує, що HDAC1, 2, 3, 4, 7 та 9 підлягають контролю розвитку та значно знижуються під час дозрівання від ембріона до неонатального та дорослого життя [23]. Вестерн-блот аналіз ниркових ядерних лізатів додатково підтверджує, що білки Hdac1–3 є дуже поширеними в ембріональних нирках і постнатально знижуються [23]. Імунофарбування показує, що Hdac 1 і 2 сильно експресуються в різних популяціях нирок, що розвиваються, у нирках новонароджених (P0) мишей, включаючи недиференційовану метанефричну мезенхіму, розгалужені зачатки сечоводу та строму (рис. 1). ). Hdac1 і 2 перекриваються і виключно в ядрі, що експресується в нирках, що розвиваються, і P21 (рис. 1). Висока експресія Hdac3 також була виявлена ​​в нирках, що розвиваються, включаючи подоцити. Навпаки, Hdac 5, 6 і 8 конститутивно виражені. Мікроциркуляторне русло нирок експресує Hdac 7, 8 і 9 [24]. У сукупності гени HDAC класу I та класу II диференційовано регулюються під часрозвиток нирок. Вираз всьогоHDACу нирках було добре задокументовано нещодавнім оглядом [25]. Однак просторово і часово обмежене поширенняHDACне змінює глобальні рівні ацетилювання гістонів H3 і H4, що свідчить про тісний зв'язок функцій HAT і HDAC під час нормального розвитку [23].

Серед HDAC класу I HDAC1 і HDAC2 еволюційно пов'язані один з одним, і обидва дуже рясно експресуються в багатьох тканинах. HDAC1 і HDAC2 можуть утворювати гомо- або гетеродимери і знаходяться разом майже в усіх ядерних білкових комплексах, включаючи три добре охарактеризовані корепресорні комплекси: Sin3, NuRD і Co-REST [14, 26]. Шляхом умовної делеції Hdac1 і Hdac2 у лінії бруньки сечоводу (UB) з Hoxb7-Cre дослідження показали, що миші з не більше ніж трьома видаленими алелями Hdac1 і Hdac2 не виявляють значних аномалій у розвитку нирок [27]. Ці миші можуть дожити до дорослого віку без будь-яких відхилень у рості чи розвитку. Навпаки, одночасна делеція всіх чотирьох алелів Hdac1 і Hdac2 призводить до ранньої постнатальної летальності у віці 2–4 тижнів [27]. Тканина нирок нокаутованих мишей на P0 показала відсутність нефрогенної зони, відсутність кортикально-медулярного візерунка та утворення численних епітеліальних кіст, що свідчить про критичну роль і функціональну надмірність Hdac1 і Hdac2 у формуванні нирок і функції [27]. Дослідження також демонструють, що втрата Hdac1 і Hdac2 в епітелії UB призводить до помітного гіперацетилювання білка-супресора пухлини p53 для підвищення стабільності p53 і транскрипційної активності [27]. У той час як р53 є дуже важливим супресором пухлин, необмежена активність р53 шкодить формуванню нирок, швидше за все, через невідповідну клітинну смерть або дефекти проліферації [28].

Нирки містять кілька спеціалізованих типів клітин із різними фізіологічними функціями. Формування нирки у ссавців ініціюється реципрокною взаємодією між двома типами тканин, зачатком сечоводу та метанефральною мезенхімою [5, 29–31]. Мезенхіма Six2 plus cap є багатопотентною самовідновлюваною клітиною-попередницею нефрону (NPC), яка дає початок функціональному епітелію нефрону [30]. Щоб отримати уявлення про роль HDAC1/2 у підтримці та диференціації NPC, ми умовно видалили Hdac1 та Hdac2 за допомогою мишей Six2eGFPCre (Six2TGC) [30]. Миші з NPC-специфічної подвійною делецією HDAC1 і HDAC2 (усі чотири алелі) народжувалися в нормальних Менделівських співвідношеннях, але померли незабаром після народження [4]. Мутантні нирки в постнатальний день (P) 0 показали невеликий розмір нирки, відсутність нефрогенної зони, відсутність новонароджених нефронів і клубочків, а також утворення множинних кіст [4]. Подібно до делеції Hdac1 і Hdac2 в лінії UB, одного алеля HDAC1 або HDAC2 достатньо для забезпечення нефрогенезу [4]. Наші результати показали, що гістондеацетилази 1 і 2 (HDAC1/2) необхідні для регулювання транскрипційних програм попередників нефронів і ниркових пухирців [4]. HDAC1/2 виконує подвійну роль, щоб збалансувати самовідновлення та диференціацію NPC під час нефрогенезу (рис. 2): з одного боку, HDAC1/2 необхідні для експресії всіх маркерних генів (таких як Six2, Sall1 та Osr1) в NPC і самооновлення цих клітин; з іншого боку, вони також важливі для пригнічення експресії канонічних цільових генів Wnt і запобігання передчасної диференціації NPC. Наші біохімічні та ChIP аналізи також показали, що HDAC1 і HDAC2 взаємодіють з Six2, Osr1 і Sall1, мережею транскрипційних регуляторів, які підтримують баланс проліферації та диференціації NPC [4]. Six2 є основним транскрипційним фактором у нирці, що розвивається, і відіграє центральну роль у підтримці функціонального пулу самовідновлення, подвійно пригнічуючи диференціацію NPC та стимулюючи самовідновлення. Six2 і HDAC1/2 спільно експресуються в недиференційованих NPC, і всі вони необхідні для підтримки клітин-попередників нефрону та запобігання передчасній диференціації [4]. Ми вважаємо, що HDAC1/2 необхідний для подвійної функції Six2, щоб точно контролювати самооновлення та диференціацію NPC.HDACможе деацетилювати не лише гістонові білки, а й негістонові білки [12]. Прогноз in silico за допомогою комп’ютерної програми на основі збагачення набору ацетилювання (ASEB) [32] вказує на кілька потенційних сайтів, відповідальних за ацетилювання Six2 p300 і деацетилювання Hdac1/2 (табл. 1). Серед них лізин (K) 46, K52 та K71 розташовані в домені Six (1–124) Six2, а K138 розташований у гомеодомене Six2 [33]. Дослідження показали, що домен Six має набагато сильнішу тенденцію до накопичення в ядрі, а білок, що складається з домену Six і гомеодомену, як виявилося, знаходиться виключно в ядрі [33]. Отже, ацетилювання цих потенційних сайтів було б дуже ймовірно пов'язане з локалізацією в ядрі білка Six2 та/або транскрипційною активністю. Нещодавно наш загальногеномний аналіз показав, що Hdac1 і Six2 спільно займають енхансерні області генів оновлення NPC, а зв’язування Hdac1 вказує на відкритий хроматин у промоторній області активно транскрибованих генів у NPC [34]. Те, як HDAC1/2 регулює функцію Six2 для розвитку нирок, вимагає подальшого дослідження.

Нирки ссавців розвиваються завдяки взаємній взаємодії між метанефральною мезенхімою та зачатком сечоводу. Строма, третя лінія, яка заповнює інтерстиціальний простір, походить від різних попередників, які експресують фактор транскрипції Foxd1 [35]. Дослідження демонструють, що Foxd1, що експресує кортикальну строму, є мультипотентною самовідновлюваною популяцією попередників, яка дасть початок кортикальним і медулярним інтерстиціальним клітинам, мезангіальним клітинам і перицитам нирки [35]. HDAC1 і HDAC2 також більше експресуються в стромі нирок, що розвиваються [4, 23, 27]. Щоб дослідити роль двох HDAC у лінії строми, ми використовуємо мишачу модель для умовного видалення HDAC1 і HDAC2 за допомогою Foxd1-Cre [36]. Наші попередні результати показали, що специфічна делеція HDAC1/2 у стромальних клітинах-попередниках призводить до аномального розширення клітин-попередників нефронів (рис. 3), подібний фенотип спостерігається у викликаній Foxd1-Cre делеції Sall1 або абляції строми нирки [37, 38]. Подальша характеристика того, як стромальний HDAC1/2 обмежує та регулює надмірне розширення нефрону, допомогла б покращити наше розуміння епігенетичної регуляції формування нирки та перехресного зв’язку між стромою та нефроном.

HDAC та нирковий інтерстиціальний фіброз

Хронічна хвороба нирок (ХХН) стає все більш визнаною проблемою громадської охорони здоров’я і характеризується поступовим і необоротним зниженням функції нирок. Інтерстиціальний фіброз нирок є характерною ознакою ХХН. Інтерстиціальний фіброз нирок характеризується атрофією ниркових канальців, аномальним відкладенням позаклітинного матриксу (ECM) і прогресуючим розширенням фібробластів. Патогенні механізми, що лежать в основі, складні та різноманітні. Накопичення доказів показало, що HDAC беруть участь у патогенезі інтерстиціального фіброзу нирок, а інгібування HDAC справляє антифіброзну дію головним чином за допомогою наступних механізмів: (1) пригнічення профіброзної TGF-сигналізації, (2) запобігання апоптозу канальцевих епітеліальних клітин та (3) збільшення експресії білка кісткового морфогенезу 7 (BMP7) [39]. Трансформуючий фактор росту бета (TGF-) є членом трансформуючого фактора росту, який є істотним у регуляції різноманітних біологічних процесів. У ссавців у нирках виявлено три ізоформи TGF-: TGF- 1, TGF- 2 і TGF- 3. Серед них TGF- 1 проявляє свою біологічну активність через Smad- і не-Smad-шляхи, і його роль у фіброзі нирок охарактеризована найкраще (Yu та ін., 2003; Meng та ін., 2016). Аномальна активація TGF- 1 у нирках викликає інтерстиціальний фіброз, сприяючи проліферації фібробластів і відкладенню аномального позаклітинного матриксу [40]. Більш ранні дослідження показали, що лікування трихостатином А (TSA), пан-інгібітором HDAC (HDACi) як для HDAC класів I, так і для класів II, послаблює нирковий фіброз у моделі миші з односторонньою обструкцією сечоводу (UUO) [41]. Лікування TSA також значно інактивувало фібробласти. Крім того, глушіння HDAC1 або HDAC2 блокує проліферацію ниркових фібробластів шляхом зменшення фосфорилювання STAT3 (перетворювача сигналу та активатора транскрипції 3), сигнальної молекули, пов’язаної з проліферацією ниркових фібробластів і розвитком ниркового фіброзу [42]. Подальші дослідження показали, що лікування TSA також посилює експресію BMP-7 і послаблює патогенез ураження нирок [43, 44]. Оскільки BMP-7 індукує захист від ниркового фіброзу, опосередкованого TGF- -, відновлення експресії BMP-7 є ще одним основним механізмом, за допомогою якого інгібування HDAC запобігає прогресуванню ХХН [44]. Крім того, введення MS-275 або Fk228 (селективних інгібіторів HDAC класу I) значно послаблює прогресування фіброзу нирок шляхом пригнічення активації та проліферації ниркових фібробластів, що свідчить про те, що HDAC класу I відіграють переважну роль у фіброзі нирок [45, 46].

HDACs і діабетична хвороба нирок

Цукровий діабетвражає понад 451 мільйон людей у ​​світі, а діабетична нефропатія (ДН, захворювання нирок при діабеті) є найпоширенішою причиною ХХН. Термінальна стадія ниркової недостатності (ТНН) є останньою стадієюХХН. Це коли обидві нирки більше не можуть задовольняти потреби організму в повсякденному житті. Найбільш поширеними причинами ESRD у Сполучених Штатах є діабет і високий кров'яний тиск [47]. Прогресуюче накопичення ECM у клубочковому мезангіумі та тубулоінтерстиції є відмінною ознакою ДН. Кілька доклінічних досліджень продемонстрували ефективність інгібування HDAC на експериментальних моделях діабетичної хвороби нирок [48, 49]. У ранніх дослідженнях повідомлялося про збільшення активності HDAC2 у індукованих стрептозотоцином (STZ) діабетичних нирках і проксимальних тубулярних епітеліальних клітинах нирок щурів (NRK-52E), які піддавалися впливу TGF- 1 [50]. Нокдаун siRNA HDAC2 зменшив експресію фібронектину та -SMA в клітинах NRK-52E. Лікування TSA зменшило експресію компонентів ECM і запобігло епітеліально-мезенхімальному переходу (EMT). Вальпроєва кислота (VPA) (ще один інгібітор HDACI/II) або SK704 (селективний інгібітор HDAC класу I) мають подібний вплив на клітини NRK-52E, що підтверджує важливу роль HDAC класу I у розвитку діабетична хвороба нирок [50].

Стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕР), викликаний активними формами кисню (АФК), асоціюється з розвитком ДН [51]. Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) опосередковує окислювальний стрес, і активація EGFR була причетна до діабетичних мишей. Сигналізація стресу EGFR/AKT/ROS/ER відіграє важливу роль у прогресуванні ДН, і інгібування РЕФР може служити потенційною терапевтичною стратегією при ДН [51]. Дослідження показали, що лікування діабетичних щурів вориностатом протягом 4 тижнів значно знижувало рівні РЕФР і пригнічувало ріст нирок і клубочкову гіпертрофію, що вказує на те, що HDAC можуть відігравати роль у ранній ДН через активацію РЕФР [48].

Подоцити є кінцево диференційованими епітеліальними клітинами і є важливим компонентом фільтраційного бар’єру нирок [52]. Пошкодження подоцитів прискорює прогресування ДН через втрату цілісності фільтраційного бар’єру нирок, що призводить до виходу білків із сечею (протеїнурія) [52]. За допомогою аналізу бази даних вищу активність HDAC1 і HDAC2 було виявлено в мікрочіпах із клубочків мишей з протеїнурією (Inoue та ін. 2019). Нещодавно проведені дослідження продемонстрували важливу роль активності подоцитів HDAC у регуляції захворювання клубочків у мишей і людини та переконливо припускають, що інгібування активності HDAC1 і HDAC2 може пригнічувати прогресування протеїнурії людинизахворювання нирок.Застосування VPA (інгібітор HDAC класу I, препарат, схвалений FDA) і суберанілогідроксамової кислоти (SAHA) полегшили протеїнурію та зменшили розвиток гломерулосклерозу на багатьох моделях ушкоджень клубочків гризунів. Подоціє-специфічні абляційні миші HDAC1 і HDAC2 були стійкі до прогресуючого гломерулосклерозу. Крім того, лонгітюдний аналіз 120000 учасників когортного дослідження старіння ветеранів продемонстрував сильний захисний ефект лікування VPA на зниження передбачуваної швидкості клубочкової фільтрації [52].

Підсумовуючи,захворювання нирокseчерездіабетзалишається найпоширенішою причиною хронічної ниркової недостатності, і HDACi забезпечує клінічні переваги для лікування діабетичної хвороби нирок.

Запитуйте більше: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501