Роль кишкової мікробіоти в старінні та нейродегенеративних розладах, пов’язаних зі старінням: уявлення з моделі дрозофіли, частина 1

Анотація:

Старіння характеризується залежним від часу порушенням фізіологічних функцій і підвищеною схильністю до смерті. Це основний фактор ризику нейродегенерації.

У міру старіння функції органів і систем людини поступово погіршуються. Цей процес старіння неминучий і демонструватиме очевидні фізичні та психічні характеристики. Серед них також страждає пам'ять.

Це природне явище, що пам’ять поступово погіршується з віком. Це погіршення пам’яті може мати певний вплив на повсякденне життя, наприклад, забувати деякі речі та нездатність запам’ятати нову інформацію, але це не означає, що всі люди похилого віку серйозно вплинуть на їхнє повсякденне життя. У людей похилого віку ступінь і швидкість зниження пам'яті багато в чому залежать від способу життя і особистих звичок. Наприклад, чи регулярно вони займаються спортом і чи мають регулярний графік роботи та відпочинку. Ці фактори матимуть величезний вплив на пам'ять. Тому ми повинні зберігати оптимістичний настрій і намагатися підтримувати хороші життєві звички та регулярний графік роботи та відпочинку щодня.

У той же час люди похилого віку також можуть покращити свою пам'ять різними методами. Наприклад, часто гуляйте, виконуйте легкі фізичні вправи та спортивні вправи тощо. Ці дії можуть стимулювати кровообіг, підвищити постачання організму киснем і покращити роботу мозку та пам’ять. Крім того, ви можете збагатити своє життя, більше читаючи, слухаючи музику, подорожуючи тощо, а також сприяючи розумовому мисленню та гнучкості.

Навколо нас багато здорових людей похилого віку. Хоча їхня пам’ять погіршилася, вони все ще можуть сприймати життя позитивно та оптимістично, активно брати участь у різноманітних заходах і насолоджуватися радістю та щастям, принесеними їхнім піком років. Втрата пам'яті не означає виродження духовного життя і фізичного здоров'я людини. Навпаки, це може надихнути людей краще цінувати кожну мить життя. Видно, що нам потрібно покращувати пам'ять. Цистанхе може значно покращити пам'ять, оскільки цистанхе також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche також може покращити кровотік і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість живлення та енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам’яті

Нейродегенеративні розлади, включаючи хворобу Альцгеймера (БА) і хворобу Паркінсона (ХП), є основними причинами деменції серед літнього населення. Кишкова мікробіота - це спільнота мікроорганізмів, колонізованих у шлунково-кишковому тракті (ШКТ).

Було доведено, що зміна кишкової мікробіоти пов’язана зі старінням і нейродегенерацією, пов’язаною зі старінням. Drosophila є потужним інструментом для вивчення фізіологічних і патологічних функцій, опосередкованих мікробіотою.

Тут ми підсумовуємо останні досягнення, використовуючи Drosophila як модельні організми для з’ясування молекулярних механізмів і розробки терапевтичного методу, націленого на мікробіоту при старінні та пов’язаних зі старінням нейродегенеративних розладах.

Ключові слова: старіння; нейродегенерація; дрозофіли; мікробіота; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона.

1. Вступ

Старіння характеризується залежним від часу порушенням фізіологічної функції та підвищеною схильністю до смерті [1]. Це основний фактор ризику для багатьох захворювань людини, включаючи рак, метаболічний синдром, серцево-судинні розлади та нейродегенерацію.

Нейродегенеративні розлади, включаючи хворобу Альцгеймера (БА) і хворобу Паркінсона (ХП), є основними причинами деменції у людей похилого віку [2]. Гутмікробіота - це спільнота мікроорганізмів, колонізованих у шлунково-кишковому тракті (ШКТ), включаючи бактерії, віруси, найпростіші та гриби [3]. Мікробіота кишечника сприяє розвитку, метаболічному гомеостазу та фізіології [4].

Дисбактеріоз визначається як дисбаланс мікробних спільнот у шлунково-кишковому тракті та пов’язаний зі старінням та нейродегенерацією, пов’язаною зі старінням [5]. Завдяки короткому терміну життя та легкому генетичному маніпулюванню дрозофіла визнана потужним інструментом для з’ясування молекулярних механізмів розвитку та захворювань. .

Багато тканин ссавців, включаючи серце та нирки, мають еквівалентні частини в дрозофілі, яка є відсутньою в C. elegans, іншому широко використовуваному модельному організмі в дослідженнях старіння.

Було виявлено, що у дрозофіли збережено дві третини генів, пов’язаних із захворюваннями людини, і всі основні сигнальні шляхи [6]. Інсуліно/IGF-1-подібна передача сигналів і механізм передачі сигналів Target of Rapamycin (mTOR), ключових шляхів, які контролюють довголіття дрозофіли, як було доведено, опосередковують процес старіння у ссавців [7].

Мікробне співтовариство Drosophila складається з 5-20 різних мікробних видів, включаючи Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus і Leuconostoc, які набагато менш складні, ніж ссавці [8].

Крім того, безбактерійну (GF) або гнотобіотічну дрозофілу набагато легше отримати та культивувати у великих кількостях. Результати досліджень взаємодії мікробіоти та хазяїна на дрозофілах можуть бути використані для ссавців. Наприклад, кишкова мікробіота сприяє консервативному росту молоді у дрозофіли та мишей [9,10].

Моноколонізовані GF мухи та миші з Lactobacillus plantarumWJL повторюють сприятливий вплив мікробіоти на постнатальний ріст [10]. Ці переваги роблять Drosophila ідеальним модельним організмом для вивчення опосередкованих мікробіотою фізіологічних функцій при старінні та молекулярної патології нейродегенеративних розладів.

2. Мікробіота старіючої дрозофіли

2.1. Мікробіота в процесі старіння людини

Мікробні організми колонізують шлунково-кишковий тракт після народження, і рід Bifidobacterium є домінуючим для немовлят [11]. Різноманітність збільшується після першого року. У дорослій мікробіоті домінують Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria та Actinobacteria [12].

Старіння зменшує біорізноманіття кишкової мікробіоти людини та велику кількість біфідобактерій, лактобацил і продуцентів коротколанцюгових вільних жирних кислот (SCFAs), таких як Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. і Ruminococcus spp. [13].

Дослідження, проведені окремо в Китаї та Італії, повідомляють, що багатство мікробної спільноти сприяє довголіттю [14,15].

Спільні зміни мікробіоти зі старінням можна виявити у Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae та Erysipelotrichaceae.

Дослідження трьох незалежних когорт, що включає понад 9000 осіб, показує, що виснаження основних родів, насамперед Bacteroides, є корисним для здорового старіння [16].

Була також досліджена кишкова мікробіота довгожителів (віком понад 90 років). Згідно з метагеномним секвенуванням зразків калу, здорові довгожителі мають більшу кількість Bacteroidetes і кілька функціональних метаболічних шляхів [17].

Навпаки, група нездорових довгожителів містить більшу кількість стрептококів і більш функціональні шляхи біодеградації ксенобіотиків. Ці звіти з досліджень на людях не дуже послідовні через відмінності в расі, способі життя та харчуванні. Це вимагає подальших досліджень з використанням різних модельних організмів, щоб з'ясувати роль мікробіоти в старінні.

2.2. Зміна мікробіоти при старінні дрозофіли

Протеобактерії (Acetobacter і Komagataeibacter) і Firmicutes (Lactobacillus і Leuconostoc) складають основну частину кишкової мікробіоти дрозофіли [18].

Шлунково-подібна область мідних клітин (CCR) у середній кишці контролює розподіл і склад мікробіоти [19]. Чисельність і багатство мікробних видів різко зростає з віком.

Acetobacter persici та Lactobacillus brevis є домінуючими видами у молодих мух, у той час як Acetobacter malorum та Lactobacillus plantarum домінують у старих дрозофіл [20]. Аксенових мух можна отримати шляхом відбілювання ембріонів та культивування на стерильній їжі.

Друге та третє покоління аксенічних мух живуть набагато довше, ніж ті, які вирощуються звичайним способом. Це спостереження відтворено на мухах, оброблених антибіотиками звичайним культивуванням.

Подальші експерименти показують, що підвищена чисельність мікробів є сильнішим чинником тривалості життя хазяїна, ніж мікробний склад [20, 21]. Коли вільну від мікробів (GF) дорослу дрозофілу інокулюють коктейлем видів бактерій, включаючи Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp. ., і Leuconostoc pseudomesenteroides, старіння змінює склад кишкової мікробіоти, як вказує аналіз -Diversity та PCoA [22].

Абсолютне кількісне визначення загальної кількості бактеріальних клітин за допомогою КПЦР показує, що бактеріальне навантаження збільшується з віком. Дієтичне обмеження (DR) у дорослому віці має еволюційно збережений ефект попередження старіння [23].

При дотриманні режиму 2-денного годування та 5-денного голодування протягом одного місяця тривалість життя дрозофіли значно збільшується. Бактеріальне навантаження зменшується, а бар’єрна функція кишечника покращується на 40-й день після лікування з періодичним голодуванням.

Вплив мікробних організмів на старіння дрозофіл не дуже послідовний, що можна пояснити декількома причинами. Точка часу, коли дрозофіли колонізуються мікробними організмами, важлива для їх впливу на довголіття.

Існує ефект збільшення тривалості життя бактерій, коли вони доставлені до аксенічної дрозофіли протягом першого тижня дорослого життя [24]. Однак контакт з бактеріями в більш пізньому віці значно скорочує час виживання [24].

Харчове середовище також слід враховувати при аналізі ролі мікробіоти в старінні. Тривалість життя дрозофіли може бути подовжена або скорочена мікробами, якщо їх культивувати на дієтах з недостатнім (з низьким вмістом дріжджів) або збагачених (з високим вмістом дріжджів) [25].

Axenic Drosophila можна отримати шляхом відбілювання яєць або лікування антибіотиками, що може викликати токсичні ефекти та вплинути на тривалість життя. Лі та ін. повідомляють, що тривалість життя аксенічних мух, отриманих методом відбілювання на основі гіпохлориту натрію, набагато коротша, ніж традиційно вирощених мух [20].

Однак 2-е та 3-є покоління аксенічних мух після відбілювання 1-го покоління живуть набагато довше, ніж традиційно вирощувані мухи.

Шкідливі ефекти також можна спостерігати у аксенічної дрозофіли, обробленої антибіотиками. Розбавлений антибіотичний коктейль без токсичного впливу на аксеничну дрозофілу продовжує життя мух, вирощених традиційним способом [20].

2.3. Механізми мікробіоти при старінні дрозофіл

Аналіз генної онтології (GO) визначає пов’язані зі старінням основні категорії експресії генів у мух: імунітет, нюх/відчуття, реакція на стрес, ритмічна поведінка та метаболізм.

Зміна 70% індукованих старінням генів, особливо генів стресостійкості (Hsp70, Hsp26 і Hsp27) та активації вродженого імунітету (CecC, DptB і AttA), зникає в аксенічної дрозофіли, культивованої на середовищах з антибіотиками для мульти- поколінь [21]. Відповідно, аксенічні мухи демонструють більшу стійкість до окисного стресу, голодування та зараження збудником дрозофіли Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Навпаки, процеси ритмічної поведінки, розвитку кутикули на основі хітину та сенсорного сприйняття запаху все ще збагачені у літніх мух, вихованих аксенами.

На додаток до сигнального шляху Toll, імунна відповідь дрозофіли регулюється шляхом імунного дефіциту (IMD), який контролює експресію кількох антимікробних пептидів (AMP). Старіння збільшує експресію кількох AMP, таких як диптерицин, дрозоцин і атацин А, у кишечнику дрозофіли та в усьому організмі. Ці ефекти можна скасувати, додавши назад A.

aceticat у зрілому віці, що свідчить про те, що зміна мікробіому може викликати гіперактивацію IMD під час старіння. На метаболічні шляхи, що беруть участь у процесі старіння, також впливає кишкова мікробіота.

Алантоїн, кінцевий продукт метаболізму пуринів, збільшується під час старіння. Acetobacter persici в кишечнику дрозофіли може активувати шлях IMD в ниркових канальцях і сприяти виробленню алантоїну [26].

Метагеномна асоціація (MGWA) визначає метаболізм цистеїну та метіоніну, що сприяє довголіттю дрозофіл [27]. Мухи, інокульовані Acetobacter labarum, що ектопічно експресують цистатіонін-бета-синтазу (CBS), яка керує потоком через транссульфурацію та обмежує вміст метіоніну, демонструють покращене довголіття.

У порівнянні з тривалістю життя, тривалість здоров’я – це період часу, протягом якого людина залишається здоровою без нейродегенерації та інших розладів, пов’язаних зі старінням. Індоли, отримані з мікробіоти, збільшують тривалість здоров’я різних організмів [28].

Безбактеріальна дрозофіла, вирощена за допомогою K12 E. coli, покращила тривалість життя, здатність лазити та стійкість до теплового стресу, який був скасований після мутації основного гена синтезу індолу триптофанази (tnaA).

Арил-вуглеводневий рецептор (AHR) є прямим рецептором для індолів. K12 E. coli не може покращити тривалість здоров’я мух-мутантів AHR, що вказує на критичну роль AHR у молекулярному механізмі для індолу у здоровому старінні.

Ці знахідки з дрозофіли збереглися у C. elegans і мишей, що додатково доводить, що дрозофіли є потужним інструментом у дослідженні мікробіоти під час старіння. Кишечник є першим бар'єром для мікробіоти, і їх двонаправлена ​​взаємодія сприяє процесу старіння. Зміна мікробіоти активує імунні гени та передує дисфункції кишкового бар’єру у старих дрозофіл [29].

Після руйнування кишкового бар’єру склад мікробіоти різко змінюється та індукує системну імунну активацію. Лактат, що виробляється L. plantarum у мікробіоті кишечника, може окислюватися до пірувату та вивільняти НАДН в ентероциті. NADPH оксидаза Nox використовує NADH для виробництва АФК і сприяє проліферації кишкових стовбурових клітин (ISC).

Подальша гіперплазія кишечника скоротить тривалість життя літніх мух. Імунна дисфункція господаря також може призвести до дисбактеріозу, який, у свою чергу, сприяє старінню. Конститутивна активація імунної системи кишечника шляхом мутації Pdm1/nubbin (nub), регулятора транскрипції POU, збільшила чисельність бактерій і багатство складу мікробіоти [30].

Ефекти скорочення тривалості життя від нубмутації були скасовані після лікування антибіотиками. Білки розпізнавання пептидогліканів (PGRP) — це молекули вродженого імунітету, що збереглися від комах до ссавців.

Мутація PGRP у Drosophila призводить до надмірного росту Lactobacillus plantarum і виробництва молочної кислоти, що сприяє Nox-опосередкованому виробництву АФК, пошкодженню кишечника, проліферації кишкових стовбурових клітин і дисплазії [29].

Активація передачі сигналів JAK/Stat у кишківнику викликає метаплазію, пов’язану зі старінням, коменсальний дисбактеріоз і погіршення функції кишечника, що в кінцевому підсумку скорочує тривалість життя дрозофіл [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com