Роль агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1 RA) у нейродегенеративних захворюваннях, пов’язаних з діабетом. Частина 1

Анотація:

Останні клінічні рекомендації підкреслюють важливість скринінгу когнітивних розладів у літніх людей з діабетом, однак досі існує недостатнє розуміння медикаментозної терапії. Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1 RA) широко використовуються в лікуванні діабету 2 типу, і потенційне застосування може включати лікування ожиріння, а також допоміжне лікування цукрового діабету 1 типу в комбінації з інсуліном .
Зростає кількість доказів того, що GLP-1 RA має потенціал для лікування нейродегенеративних захворювань, зокрема пов’язаних із діабетом хвороб Альцгеймера (AD) і хвороби Паркінсона (PD). Тут ми розглядаємо молекулярні механізми нейропротекторних ефектів GLP-1 RA при дегенеративних захворюваннях, пов’язаних з діабетом, включаючи AD і PD, і їхні потенційні ефекти.

Хвороба Альцгеймера - це нейродегенеративне захворювання, яке поступово розвивається з віком. Це впливає на когнітивні здібності людей. Найбільш частим проявом є поступова втрата пам'яті. Ця хвороба є однією з найпоширеніших серед людей похилого віку та викликає серйозне занепокоєння у пацієнтів та їхніх родин.

Однак навіть при такій важкій хворобі єдиною втіхою є те, що хворі люди похилого віку ще можуть деякими методами підтримувати пам'ять. Серед іншого, це включає фізичні вправи, спілкування та всепозитивне мислення.

Позитивне ставлення до життя дуже сприяє здоров'ю та відновленню пам'яті людей похилого віку. Дослідження показують, що позитивне мислення пов’язане з кращим фізичним і психічним здоров’ям, і чим позитивніше мислення, тим сильніший фізичний стан і імунна система людини. Це також може зменшити паніку та занепокоєння пацієнтів, дозволяючи їм мати більше впевненості проти цього звивистого та важкого перебігу хвороби.

Крім того, дуже важливо підтримувати здоров’я. Помірні фізичні вправи допомагають підтримувати здоров’я людини, дуже важливо, як виробити звичку займатися спортом на ранній стадії та адаптуватися до певного середовища повсякденного життя. Навпаки, довгострокова відсутність фізичних вправ легко спричинити захворювання, а нездорові звички, такі як ожиріння та куріння, також можуть завдати шкоди людському організму.

Коротше кажучи, хоча хвороба Альцгеймера є складною хворобою, за допомогою постійних зусиль пацієнтів її можна підтримувати за допомогою фізичних вправ, підтримки позитивного соціального та оптимістичного настрою, а також численних тестів на когнітивні здібності. Пам'ять і максимально зменшити симптоми, щоб вони мали кращу якість життя. З цієї точки зору нам необхідно вдосконалювати пам'ять. Цистанхе може значно допомогти нам покращити пам'ять, оскільки цистанхе також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад, підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які важливі для пам'яті та навчання. Це дуже важливо. Крім того, м’ясо може також покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість живлення та енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

Ключові слова:

Глюкагоноподібний пептид-1, цукровий діабет, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, пізнання.

вступ

Цукровий діабет 2 типу - це група метаболічних захворювань, що характеризуються гіперглікемією, спричиненою відносно недостатньою секрецією інсуліну. За оцінками, близько 415 мільйонів людей мали діабет у 2015 році, і це число може продовжувати зростати до 642 мільйонів до 2040 року.1 Пов’язане з діабетом нейродегенеративне захворювання (НД) має особливе значення через когнітивні порушення, яке воно викликає у літніх пацієнтів із типом 2. діабет.

Ризик випадкових легких когнітивних порушень (до 60%) і деменції (50–100%) вищий у пацієнтів з діабетом 2 типу, ніж у тих, хто не має.2 Останні клінічні рекомендації підкреслюють важливість скринінгу на когнітивні порушення у літніх людей. з цукровим діабетом;3 однак досі існує недостатнє розуміння медикаментозної терапії.

Тому актуальною метою є розробка ефективних нейропротекторних препаратів, які впливатимуть на загальні механізми НД, пов’язаних із діабетом, уповільнюючи тим самим прогресування захворювання.

Глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) є 30-амінокислотним пептидним гормоном, що виробляється в епітеліальних ендокринних L-клітинах кишечника шляхом обробки проглюкагону.4 GLP-1 широко використовується в лікування діабету 2 типу, оскільки він не тільки контролює рівень глюкози в крові, але також може зменшити масу тіла. Майбутнє використання GLP-1 також може включати лікування ожиріння, а також допоміжне лікування цукрового діабету 1 типу в поєднанні з інсуліном.5 Природний GLP-1 розкладається протягом 2–3 хвилин у кровообігу, таким чином значно обмежуючи його вплив.

Було розроблено різні агоністи рецепторів GLP-1 (GLP-1 RA) для забезпечення довготривалих ефектів. GLP-1 RA функціонує шляхом активації рецептора GLP-1 (GLP-1R), а GLP-1R широко розміщений у всьому мозку.6,7 Здатність GLP -1 та його агоністи для проходження через гематоенцефалічний бар’єр8–10 припускають його терапевтичний потенціал для НД.

Велика кількість досліджень продемонструвала нейропротекторну здатність GLP-1 RA, що призводить до покращення когнітивної та некогнітивної дисфункції центральної нервової системи (ЦНС).

Пропоновані механізми НД, пов’язаних з діабетом, включають церебральну інсулінорезистентність (ІР), ендотеліальну дисфункцію судин, запалення, пошкодження гематоенцефалічного бар’єру, захворювання білої речовини судинного походження, демієлінізацію та втрату аксонів, а також пероксидне пошкодження мембрани.11

Серед цих механізмів IR головного мозку може відігравати першорядну роль, і варто зазначити, що неврологічні ускладнення можуть виникати вже при переддіабеті IR.12 Окислювальний стрес,13 мітохондріальна дисфункція14 та стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER)15 — усі вони залучені до НД, спричинених ІЧ мозку.

У цьому огляді ми обговорюємо накопичені докази щодо ефектів GLP-1 РА на захворювання, пов’язані з діабетом.

GLP-1 RA та його зв’язок з інсулінорезистентністю мозку

ІР головного мозку можна визначити як нездатність клітин мозку реагувати на інсулін, і відсутність відповіді може бути наслідком зниження регуляції рецепторів інсуліну, нездатності рецепторів інсуліну зв’язувати інсулін або неправильної активації інсулінового сигнального каскаду.16

Рецептори інсуліну розподілені по всьому мозку, але мають найвищу концентрацію в нюховій цибулині, корі головного мозку, гіпоталамусі, гіпокампі та мозочку.17 Інсулін зв’язується з рецептором інсуліну, фосфорилює субстрат рецептора інсуліну (IRS), активує фосфоінозитид{{1 }} шляхи кінази (PI3K) і мітоген-активованої кінази (MAPK), а також змінює активність кількох наступних ефекторів.

PI3K активує протеїнкіназу B (Akt), яка інактивує кілька важливих білків-субстратів, таких як глікогенсинтаза-кіназа 3 (GSK-3)18 і вилчаста коробка O,19, і активує мішень рапаміцину у ссавців (mTOR).20 Як в результаті він модулює деякі клітинні процеси, такі як виживання клітин, проліферація, апоптоз, синтез білка, запалення, ER стрес, мітохондріальна функція та аутофагія при нейродегенеративних розладах.18–20

Akt також сприяє надвеликій транскрипції В-клітинної лімфоми 2 і В-клітинної лімфоми шляхом активації білка, що зв’язує елемент (CREB) циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Після цього він регулює навчання, пам’ять22 і виживання нейронів.23 MAPK регулює різноманітну клітинну активність, включаючи проліферацію, диференціацію, апоптоз або виживання, запалення та вроджений імунітет.24 Порушення сигналізації інсуліну є поширеним у НД, пов’язаних з діабетом.

GLP1-R є білково-зв’язаним рецептором класу BG25, і повідомлялося про його експресію в корі головного мозку, особливо в потиличній і лобовій частках, гіпоталамусі та таламусі, тоді як нижчі рівні виявлені в хвостатому пуці, бліда куля та гіпокамп.21 GLP-1 та його RA долають гематоенцефалічний бар’єр, причому ексендин-4 вважається одним із найкращих на основі швидкості надходження в мозок, відсотка досягнення мозку, що накопичується в паренхімі головного мозку та відсоток прийнятої системної дози на грам тканини мозку.8

Невеликі кількості GLP-1 також можуть вироблятися нейронами препроглюкагону, розташованими в nucleus tractus solitarii стовбура мозку 26, 27 і проектованими в інші області мозку, такі як ядра гіпоталамуса, включаючи аркуатне та паравентрикулярне ядра. 28 У випадку ІР, пов’язаної з діабетом або ожирінням, секреція GLP-1 у мозку29 та на периферії30 може бути порушена, що може сприяти патогенній зміні нейродегенерації та когнітивного зниження; однак екзогенний GLP-1 може допомогти лікувати ці захворювання.

Коли GLP-1 зв’язується з рецептором, аденозинциклаза активується, а внутрішньоклітинний цАМФ збільшується, тим самим активуючи протеїнкіназу A (PKA) і PI3K. Нижчі шляхи - це головним чином шляхи PI3K і MAPK; отже, сигнальні шляхи GLP-1 та сигнальні шляхи інсуліну подібні та частково збігаються (рис. 1).

Отже, екзогенні препарати, які діють на GLP-1R, підвищують чутливість до інсуліну, можливо, через те, що стимуляція GLP-1R компенсує частину порушеної передачі сигналів інсуліну. Серед цих препаратів ліраглутид, як повідомляється, має нейропротекторну дію, зменшуючи пошкодження інсулінового шляху. Експерименти in vitro показали, що він змінив статус фосфорилювання IRS1, Akt і GSK-3 і зменшив утворення бета-амілоїду та гіперфосфорилювання тау в лінії клітин нейробластоми людини SH-SY5Y.31 Експерименти in vivo показали, що ліраглутид запобігав дисрегуляція Akt і GSK-3 і асоційоване з Альцгеймером тау-фосфорилювання в мозку діабетичних мишей.32,33 Крім того, він запобігає втраті рецепторів інсуліну в мозку в моделі хвороби Альцгеймера (AD).34 Ексенатид також має аналогічний вплив на порушення сигнальних шляхів інсуліну.35,36

GLP-1 RA та мітохондріальна дисфункція та/або окислювальний стрес

Мітохондрії є основними системами виробництва енергії більшості еукаріотичних клітин і відповідають за перетворення енергії, цикл трикарбонових кислот, окисне фосфорилювання, накопичення кальцію тощо. Мітохондріальна дисфункція негативно впливає на організм і вважається важливим фактором старіння та захворювань . Було виявлено, що миші з нокаутом інсулінового рецептора демонструють знижену активність мітохондріального окисного фосфорилювання.37 Аномальний мітохондріальний транспорт кальцію спостерігався в міокарді та вісцеральній жировій тканині мишей із ожирінням.38,39

У тканині гіпокампу діабетичних мишей типу 2 експресія білка 1 (Drp1), пов’язаного з мітохондріальним динаміном, зросла, тоді як інгібування Drp1 відновлювало нейрональну функцію.40 У діабетичних моделях коактиватор 1a рецептора c (PGC{{8) активував проліфератор пероксисом. }}a), важливий фактор діабетичного мітохондріального біосинтезу, часто виявляється аномально, тоді як PGC-1a має вирішальне значення для синаптичного росту та функції ЦНС.

Зниження рівня асоційованого з мітохондріальною аутофагією білка Parkin у чорній субстанції може сприяти розвитку хвороби Паркінсона (ХП) у db/db мишей і діабетичних мишей, спричинених дієтою з високим вмістом жиру.41 Як обговорювалося вище, мітохондріальна дисфункція (мітохондріальна біоенергетика , кальцієва буферність) і системи контролю якості мітохондрій (мітохондріальна динаміка, мітофагія, мітохондріальний біогенез) можуть бути залучені до патологічних механізмів НД, пов’язаних з діабетом.

Окислювальний стрес означає стан дисбалансу між окислювальними та антиоксидантними ефектами в організмі, що сприяє окисленню, що призводить до запальної інфільтрації нейтрофілів, збільшення секреції протеази та виробництва великої кількості окисних проміжних продуктів. Мітохондрії є ключовими місцями для аеробного метаболізму та виробництва активних форм кисню (АФК) у клітинах, а також є одними з найважливіших органел, пов’язаних з окислювальним стресом.

Деякі експерти вважають, що церебральна ІР є результатом накопичення церамідів у мозковій тканині, а надмірне вироблення АФК відбувається через метаболічні аномалії, що супроводжують периферичну ІР, і порушення мітохондріальної активності в ІР мозку.13 Дослідження показали, що АФК можуть спричиняти вікову втрату синаптиків і зрештою, когнітивні порушення,42 де взаємодія АФК із запаленням може відігравати певну роль.

Окислювальні продукти, включаючи окислення ліпідів і білків, є промоторами запалення мозку.43 Фактор ядерної транскрипції κB (NF-κB) Передача сигналів запального шляху відіграє ключову роль у регулюванні кількості АФК у клітині.44 Надмірна кількість АФК може пригнічувати активацію IRS1 шляхом активації пов’язаної із запаленням протеїнкінази С, інгібітора каппа-В-кінази (IKK), N-кінцевої кінази c-Jun (JNK) і p38 MAPK, тим самим посилюючи ІР45, створюючи порочне коло.

У нервовій системі регулюючий вплив GLP-1 RA на мітохондріальну функцію та окислювальний стрес бере участь у ремісії НД, пов’язаних з діабетом.

При AD, пов’язаному з діабетом, GLP-1 сприяє мітохондріальному біогенезу та антиоксидантній системі, регулюючи PGC-1сигнальний шлях in vivo для прямого зворотного гіперфосфорилювання тау.46 GLP-1({{5 }}) (амід) знижує підвищені рівні мітохондріальних ROS в гіпокампі мишей моделі AD (APP/PS1).47

Ексендин-4 значно посилив індуковане амілоїдним білком (A) зниження мітохондріальної функції, цілісності, швидкості дихального контролю та мітохондріального співвідношення P/O у всіх областях мозку та зменшив індуковане A-збільшенням мітохондріального комплексу фермент-I, Активність IV і V у всіх областях мозку.36 Ексенатид також покращив морфологію та динаміку мітохондрій гіпокампа та зменшив окислювальний стрес у гіпокампі мишей моделі AD (5xFAD).48

Механізм, за допомогою якого GLP-1 RA регулює функцію мітохондрій і окислювальний стрес, не було добре з’ясовано. Передача сигналів GLP-1 може покращити мітохондріальний біогенез через передачу сигналів PGC-1a/ядерного респіраторного фактора-1/мітохондріального транскрипційного фактора A, що регулюється адипонектином/аденозин-5'-монофосфатом (AMP)-активованою протеїнкіназою (AMPK)49 і підвищує експресію NAD-залежної білкової деацетилази сіртуїну 1 (SIRT1), яка збільшує експресію Parkin, що призводить до активації мітофагії.50 Докази переконливо свідчать про те, що GLP-1 посилює зв’язок між ЕРмітохондріями, що призводить до більшої активність мітохондрій.51 Посилення експресії SIRT3 та активація сигнального шляху регульованого позаклітинним сигналом кінази-Yes-асоційованого білка (ERK-Yap), а також осі CREB/адипонектину також можуть брати участь у захисті мітохондрій GLP{ {19}}.52,53 Поліпшення антиоксидантного стресу через передачу сигналів GLP-1, здається, пов’язане з активацією сигнального шляху GLP-1 R/cAMP/PKA та еритроїдного ядерного фактора {{24 }}споріднений сигнальний шлях фактора 2/гемоксигенази 1.54,55

GLP-1 RA та стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER).

ER є основною органелою для синтезу ряду важливих біологічних молекул, таких як білки, ліпіди (наприклад, тригліцериди) і вуглеводи. Стрес ER відноситься до активації відповідей ER, таких як відповідь розгорнутого білка (UPR) і сигнальний шлях апоптозу, через накопичення неправильно згорнутих і розгорнутих білків і порушення балансу кальцію після того, як різні стресові агенти застосовуються до клітин. Рання роль UPR полягає в зменшенні трансляції, щоб зменшити потребу в новому згортанні білка, деградації розгорнутих білків для мінімізації пошкодження та збільшенні експресії білків-шаперонів для сприяння згортанню білка. Вважається, що UPR сприяє гомеостазу клітин.

Однак, якщо цей механізм зберігається, це може призвести до різних метаболічних захворювань56 та NDs.57 UPR головним чином бере участь в активації трьох трансмембранних білків, ферменту 1, що потребує інозитолу (IRE-1), активації фактора транскрипції 6 (ATF6 ), і протеїнкіназа R (PKR), подібна ER-кіназа (PERK). Зазвичай ці три білки пов’язані з білком імуноглобуліну, що зв’язує просвіт (BiP), також відомим як білок, що регулює глюкозу 78-kDa (GRP78), і є неактивними. В умовах стресу BiP вивільняється і таким чином активує сигнальні каскади IRE-1, ATF6 і PERK.58

ER, стрес відіграє певну роль у виникненні та розвитку діабету та IR у периферичних тканинах, таких як підшлункова залоза, печінка, жирова тканина та скелетні м’язи.58–63 Хоча деякі ефекти стресу ER є тканиноспецифічними, існують деякі спільні риси у пошкодженні інсулінової сигналізації. Під дією нездорових метаболічних факторів (ожиріння, діабет) ініціюється ER-стрес і активується IRE-1, що, у свою чергу, призводить до фосфорилювання IRS1 за залишком серину 307 шляхом активації JNK, тим самим погіршуючи передачу сигналів інсуліну .64–66 Подібна картина спостерігалася в мозку.

Докази вказують на те, що ER стрес був підвищений, що призвело до порушення сигналізації інсулінового рецептора в гіпокампі та лобовій корі щурів із ожирінням, що також спричинено активацією JNK.67 Таким чином, діабет і ER стрес є порочним циклом у мозку, і ІЧ є ключовою ланкою. ER-стрес також бере участь у дегенеративних змінах мозку, викликаних діабетом. У гіпокампальний CA1 діабетичних щурів, 68 що може зрештою вплинути на синаптичну пластичність.

ER, стрес завжди вважався наслідком NDs, але попередні дослідження показали, що це більш складний процес, який перешкоджає UPR, щоб впливати на прогресування захворювання.69 GLP-1 RA було показано, що перешкоджає UPR для захисту проти НД. Ліраглутид зменшив нейрозапалення та полегшив ER-стрес у нижній оливці старої моделі щура з синдромом Вольфрама.70 Крім того, він може запобігти захворюванню до появи метаболічних симптомів.71 Ліраглутид може залучати Akt і перетворювач сигналу та активатор транскрипції 3, що передає сигнали до сприяє адаптивним реакціям і змінює клітинну долю від апоптозу до виживання в умовах хронічного ER-стресу в нервових клітинах.72 Наша команда використовувала стимуляцію пальмітиновою кислотою для індукції нейронального IR, підтверджуючи, що ER-стрес бере участь у функціональному пошкодженні нейронів, викликаному IR, і ексендин суттєво зменшує як ER стрес, так і пошкодження нейронів (дані не показані).

Однак незрозуміло, як GLP-1 RA регулює ER стрес. Інгібування сигнального шляху PI3K/Akt може усунути захисний ефект GLP-1R шляхом збільшення стресу ER, припускаючи, що цей шлях може брати участь у впливі GLP-1 на стрес ER.73 Крім того, Шлях PKA також може брати участь у GLP-1, послаблюючи сигнальний шлях ER стресу та захищаючи клітини від апоптозу.74–76 Докази свідчать про те, що PKA-залежний захист GLP-1 опосередковується через посилений ATF{{ 10}}Зупинка росту CHOP і передача сигналів гена 34 (GADD34), викликаного пошкодженням ДНК, що призводить до альфа-дефосфорилювання еукаріотичного фактора ініціації 2 і відновлення трансляції.76

Однак деякі дослідники вважають, що ексендин-4 захищає -клітини від вільних жирних кислот і спричиненого салюбриналом ER стресу й апоптозу не через зворотний зв’язок ATF4-CHOP-GADD34, а через посилення клітинних захисних механізмів (наприклад, BiP, Bcl-2 і JunB).77 Крім того, інші дослідження досліджували механізм, за допомогою якого GLP-1 регулює стрес ER. Ексендин-4 посилює зв’язування фактора теплового шоку 1 з промотором генів білка теплового шоку (HSP) за допомогою деацетилювання, опосередкованого SIRT1-, яке потім посилює експресію молекулярних шаперонів HSP70 і HSP40, щоб полегшити ліпідну індукований печінковий ER-стрес.78 ER-оксидоредуктаза опосередковує інгібіторну дію ексендину-4 на ER-стрес, полегшуючи індуковану гіпергомоцистеїнемією ендотеліальну дисфункцію.79 ER-білок 46, новий член сімейства тіоредоксинів, сильно експресується в клітинах підшлункової залози, може опосередковувати GLP-1 регуляцію стресу ER і таким чином підвищити захист клітин підшлункової залози.80,81 Ці дослідження свідчать про складність GLP-1 RA у регулюванні стресу ER.

For more information:1950477648nn@gmail.com