Зв'язок між структурою та функцією APOL1: клінічні наслідки

Анотація 

Поширені варіанти гена APOL1 пов’язані з підвищеним ризиком недіабетичного захворювання нирок у осіб африканського походження. Механізми, за допомогою яких варіанти APOL1 опосередковують патогенез захворювання нирок, недостатньо вивчені. Амінокислотні зміни в результаті пов’язаних із захворюванням нирок варіантів APOL1 змінюють тривимірну структуру та конформаційну динаміку С-кінцевого а-спірального домену білка, що може раціоналізувати функціональні наслідки. Розуміння тривимірної структури білка з варіантами ризику та без них може дати розуміння патогенезу захворювань нирок, опосередкованих варіантами APOL1.

вступ

Популяційні дослідження встановили сильний зв’язок двох варіантів гена APOL1 із підвищеним ризиком недіабетичного ХХН в осіб африканського походження (1–5). Один варіант передбачає заміну двох амінокислот (S342G та I384M; названі G1), а інший передбачає делецію двох послідовних амінокислот (N388 та Y389; названі G2) порівняно з неризикованим алелем предків, названим G0 . Варіанти APOL1 G1 і G2 поширені в осіб африканського походження, принаймні 50 відсотків осіб мають одну копію алелі ризику, а 15 відсотків — дві копії алелі ризику (1,3). Незважаючи на сильний зв’язок варіантів APOL1 із захворюванням нирок, молекулярні механізми, за допомогою яких ці варіанти APOL1 сприяють патогенезу та прогресуванню ХХН, залишаються нез’ясованими. У цьому огляді ми обговорюємо дослідження, які характеризують структурні властивості APOL1 і вплив варіантів APOL1-G1 і -G2 на структуру.

Згідно з відповідними дослідженнями,цистанчеце традиційна китайська трава, яку століттями використовували для лікування різних захворювань. Науково доведено, що він має протизапальні, антивікові та антиоксидантні властивості. Дослідження показали, що цистанка корисна для пацієнтів, які страждають відзахворювання нирок. Відомо, що активні інгредієнти цистанки зменшують запалення,покращують роботу нирокі відновити пошкоджені клітини нирок. Таким чином, інтеграція цистанхи в aзахворювання нирокплан лікування може запропонувати пацієнтам великі переваги в управлінні їхнім станом.Цистанхедопомагає зменшити протеїнурію, знижує рівень BUN і креатиніну, а також знижує ризик подальшого пошкодження нирок. В додаток,цистанчетакож допомагає знизити рівень холестерину та тригліцеридів, що може бути небезпечним для хворихзахворювання нирок.Антиоксидантні та антивікові властивості цистанчі допомагаютьзахистити ниркивід окислення та пошкодження, викликаного вільними радикалами. Це покращує стан нирок і знижує ризики розвитку ускладнень. Цистанхе також допомагає зміцнити імунну систему, що має важливе значення для боротьби з нирковими інфекціями та зміцнення здоров’я нирок. Поєднуючи традиційну китайську фітотерапію та сучасну західну медицину, люди, які страждають на захворювання нирок, можуть мати більш комплексний підхід до лікування захворювання та покращення якості свого життя. Цистанхе слід використовувати як частину плану лікування, але не використовувати як альтернативу звичайним медичним методам лікування.

Натисніть на добавку Cistanche Deserticola

Запитуйте ще:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Біологія APOL1

APOL1 є членом шестичленного кластера генів APOL, розташованого в 22 хромосомі людини (6–8). APOL1 має унікальні особливості порівняно з іншими білками родини APOL. APOL1 спочатку був ідентифікований у підшлунковій залозі людини, але він широко експресується, з найбільшою експресією в плаценті, легенях, простаті та селезінці (9). На відміну від інших членів родини APOL, ген APOL1 обмежений людьми та кількома приматами (7,8). Крім того, хоча APOL1 переважно синтезується в печінці, він секретується та циркулює в крові в комплексі з частинками ЛПВЩ (9,10). Відомо, що циркулюючий APOL1-G0 функціонує як фактор вродженого імунітету, забезпечуючи захист від Trypanosoma brucei brucei, паразита, який викликає ендемічну африканську сонну хворобу (11,12). Однак додаткові види трипаносом еволюціонували з усіченим варіантом поверхневого глікопротеїну, який називається білком, пов’язаним із сироватковою резистентністю (SRA), який нейтралізує трипанолітичний ефект APOL1-G0 (12,13). У здоровій нирці людини APOL1 синтезується та експресується в подоцитах і гломерулярних і екстрагломерулярних ендотеліальних клітинах судин (14–17). Експресія APOL1 у культивованих лініях подоцитів і ендотеліальних клітин людини низька, але експресія посилюється імунними стимулами, такими як цитокіни (15,18). Внутрішньоклітинна функція APOL1 залишається повністю з’ясованою, але було запропоновано кілька функцій, включаючи роль у регуляції аутофагії, внутрішньоклітинного обміну везикулами, активності іонних каналів і забезпечення захисного ефекту від ВІЛ-інфекції (14,19– 23).

Варіанти APOL1 і ризик захворювання нирок

Ризик захворювання нирок, пов’язаного з варіантами APOL1, залежить від фенотипу ХХН і найкраще відповідає рецесивній моделі (1–3). Один алель APOL1 G1 або G2 виявляє трипанолітичну активність проти додаткових підвидів трипаносом, таких як T. brucei rhodesiense, що забезпечує перевагу виживання (1). На рівні білка варіанти APOL1-G1 і -G2 не змогли зв’язати трипаносомний білок SRA, що частково пояснює розширену трипанолітичну активність і те, чому варіанти позитивно відбираються в областях, де трипаносомоз є ендемічним (1,24). Однак, коли присутні дві копії цих варіантів (гомозиготні алелі), існує більша схильність до ризику захворювання нирок на додаток до розширеної трипанолітичної активності. Цей сценарій нагадує гемоглобін S (HbS) і серповидно-клітинну анемію, де один алель HbS призводить до серповидно-клітинної ознаки, яка частково захищає від малярії, тоді як два алелі HbS призводять до клінічно вираженої серповидно-клітинної анемії (25,26). ). Циркулюючі рівні APOL1 не асоціювалися з ризиком ХХН (27, 28). Отже, існує гіпотеза, що порушення регуляції клітинного гомеостазу викликано варіантом APOL1, який синтезується та експресується в самому подоциті. Ефект ризику залежить від фенотипу захворювання нирок з найвищим ризиком розвитку ВІЛ-асоційованої нефропатії (співвідношення шансів: 29, 95% ДІ: 13 до 68), за яким слідує FSGS (співвідношення шансів: 17, 95% ДІ: 11 до 26). ), а також захворювання нирок, пов’язане з гіпертензією (співвідношення шансів: 7, 95-відсотковий ДІ: 5,6–9,5) (1–3). Інші фенотипи ХХН, у тому числі колапсуюча гломерулопатія, пов’язана з СЧВ, і нефропатія, пов’язана з серповидноклітинною анемією, також були пов’язані з наявністю генотипів високого ризику APOL1 (29, 30). Приблизно 15 відсотків американців африканського походження є носіями двох копій високоризикових варіантів APOL1, приблизно 5 мільйонів осіб мають ризик розвитку ХХН. Однак клінічно виражена ХХН розвивається в меншій частці, що свідчить про те, що на додаток до гомозиготних варіантів високого ризику APOL1 необхідний «другий удар» для прояву ХХН.

Механізми APOL1-опосередкованої хвороби нирок

За останнє десятиліття численні дослідження покращили наше розуміння захворювання нирок, опосередкованого варіантом APOL1. Ці дослідження встановили змінну субклітинну локалізацію білків APOL1 і продемонстрували активацію просторово різноманітних клітинних сигнальних каскадів, які порушують клітинний гомеостаз. Цитотоксичність, яка є результатом посилення активності катіонних каналів, порушення внутрішньоклітинного везикулярного обміну, індукції шляхів протеїнкінази, що активуються стресом, стресу ендоплазматичного ретикулуму та зниження частоти дихання мітохондрій, була запропонована як механізм APOL1-G1– та -G2–індукований патогенез ХХН (14, 20, 21, 31–36). Уніфікований механізм, який пояснював би нерегульований ефект APOL1-G1 і -G2, що призводить до патогенезу та прогресування ХХН, досі відсутній.

Структурно-функціональна кореляція варіантів APOL1: чому це важливо?

Розуміння тривимірної структури білків і впливу генетичних варіацій на їх структуру може дати цінні підказки для розгадки патогенезу захворювання та визначення потенційних терапевтичних стратегій. Навіть одна зміна амінокислоти, викликана варіаціями генів, може змінити структуру білка, що призведе до руйнівних функціональних наслідків. Це добре проілюстровано в структурних дослідженнях, спрямованих на розуміння біології гемоглобіну та функціонального впливу варіації HbS на структуру гемоглобіну. Структура гемоглобіну виявила алостеричні властивості білка щодо зв’язування кисню, що призводить до утворення оксигемоглобіну (37,38). Структурні дослідження HbS показали, що зміна однієї амінокислоти від глутамату до валіну в b-ланцюзі гемоглобіну призводить до полімеризації дезоксиHbS, яка, у свою чергу, є причиною серпоподібного утворення еритроцитів (39). Ці структурні дослідження успішно керували розробкою терапевтичних стратегій, спрямованих на звернення аномальної полімеризації гемоглобіну для лікування серповидно-клітинної анемії (40–42). Як інший приклад, комплексна характеристика структури аквапорину сприяла розумінню функції та розвитку молекул, які можуть модулювати його функцію в ниркових канальцях (43).

Структура APOL1 досі не була експериментально вирішена. Спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР), рентгенівська кристалографія та кріоелектронна мікроскопія (кріо-ЕМ) є основними встановленими методами експериментального визначення тривимірної структури білків. Переваги кожного з цих методів залежать від властивостей досліджуваного білка. Наприклад, хоча структуру та динаміку білків можна досліджувати в розчині за допомогою ЯМР-спектроскопії, це не метод, який підходить для вивчення білкових структур великого розміру. Рентгенівська кристалографія та кріо-ЕМ, з іншого боку, добре підходять для вивчення великих біомолекулярних комплексів, але не дають інформації про слабші зв’язувальні взаємодії чи динаміку білка. Наше поточне розуміння структури APOL1-G0 і впливу варіантів G1 і G2 на структуру та динаміку білка було отримано за допомогою обчислювального моделювання, моделювання молекулярної динаміки (MD) та біофізичні дослідження рекомбінантного APOL1. Обчислювальне моделювання використовує три основні методи прогнозування структури білка. Першим і найефективнішим є порівняльне або гомологічне моделювання, де тривимірна структура еволюційно спорідненого білка використовується як шаблон для створення структурної моделі для цікавого білка (44, 45). Другий метод моделювання ґрунтується на спостереженні, що білки з різних еволюційних фонів можуть мати подібні структури. Отже, за відсутності тісно пов’язаного білка-матриці, передбачення структури може бути досягнуто шляхом моделювання («поділу») послідовності цільового білка на багато можливих відомих білкових структур — структури, які є найбільш сумісними з послідовностями білка з нитками, розглядаються далі ( 46). Третій і найменш точний метод — це моделювання ab initio, де структура білка прогнозується на основі фізичних властивостей (оцінки енергії, отримані з послідовності білка, що використовується для прогнозування вторинних структур, поворотів тощо) без використання шаблону, а отже, цього останній метод є обчислювально вичерпним (47,48). Структурна модель, яку передбачають за допомогою цих методів, може не точно відображати фізіологічну конформацію білка, яка може змінюватися залежно від конкретного клітинного розташування та функції. Щоб покращити розуміння структури білка, моделювання МД можна застосувати для подальшого вдосконалення моделей структури білка, отриманих за допомогою цих методів. МД моделювання — це обчислювальний метод для вивчення залежної від часу конформаційної поведінки біомолекул з використанням фізики рухів атомів при певній температурі (14,49–51). Білок APOL1 розділений на чотири домени, і номенклатуру було встановлено в контексті його відомої функції як трипаносомального фактора знищення (11–13,52,53). Домени включають ділянку сигнального пептиду (M1-R26), пороутворюючий домен (M60-W235), домен адресації мембрани (A238-P304) і С-кінець білок-взаємодіючий домен трипаносомального SRA (A339-L398). Варіанти APOL1 G1 і G2 розташовані в С-кінцевому SRA-взаємодіючому домені, і більшість досліджень зосереджено на встановленні структури цієї області (рис. 1). Оскільки структура будь-яких білків, подібних до APOL1, досі не була досліджена експериментально, запропоновані структурні моделі використовували методи потокового та ab initio моделювання в поєднанні з MD моделюванням (12,14,54).

Початкова модель C-кінця APOL1 була опублікована задовго до того, як було виявлено його зв’язок із захворюванням нирок. Показано, що С-кінцевий SRA-взаємодіючий домен APOL1-G0 (P340-L398) утворює амфіпатичну a-спіраль, яка взаємодіє з білком SRA в ендосомальному відділі трипаносоми (12). Структурна модель цієї взаємодії дозволила зрозуміти нейтралізацію активності APOL1 підвидами Trypanosoma, які викликають захворювання людини. Структурна модель запропонувала мутації, які потім були сконструйовані для підтвердження передбачуваного інтерфейсу зв’язування в білку SRA. Подібним чином, варіанти APOL1-G1 і -G2, пов’язані з природним захворюванням нирок, призводять до нестабільного комплексоутворення і, отже, розширеної трипанолітичної активності варіанту APOL1 (1,12,24). Шарма та ін. (54) розширив структурні дослідження до розширеної частини (P{{20}}L398) C-кінця APOL1-G0, -G1 і -G2 за допомогою обчислювального моделювання. Їхні дослідження показали, що C-кінець APOL1 утворив а-спіральну шпилькову структуру. У цій моделі амінокислотні заміни та делеції, що відповідають варіантам G1 і G2, призвели до втрати міжспіральних водневих зв’язків, що потім проявилося як більш висока конформаційна рухливість a-спіральної шпильки (рис. 2). Згідно з цими спостереженнями, двовимірні спектри ЯМР G1 значно відрізнялися від спектрів G0. Наші дослідження змоделювали більший фрагмент C-кінця APOL1 (R305-L398), використовуючи алгоритми потоків, а потім моделювали всеатомне МД (14). Подібно до інших моделей, C-кінець APOL1 утворив a-спіральний пучок із змінами амінокислот, індукованими варіантами G1 і G2, що призвело до зниження конформаційної гнучкості варіантного білка. Хоча початкова еталонна модель і C-кінці варіанту APOL1, запропоновані двома останніми дослідженнями, схожі, моделювання МД показало іншу залежну від часу конформаційну поведінку. Існує кілька пояснень цих очевидних відмінностей, включаючи довший білковий фрагмент (залишки 305–398), який додав a-спіраль, і більш актуальну силу Fifield (обчислювальний метод для оцінки енергії між атомами), що використовується в наших дослідженнях (14). Нещодавно Jha та ін. (55) змоделювали повнорозмірну структуру білків APOL1, використовуючи методи ab initio з подальшим моделюванням MD. На додаток до підтвердження C-кінцевої спіральної конформації, прийнятої APOL1s, модель показала роль варіантних залишків (S342 і I384 в G1 і Y389 в G2) у встановленні функції каналу APOL1. Загалом конформаційні зміни білка, викликані варіантами G1 і G2, можуть порушити білок-білкову взаємодію, необхідну для клітинної гомеостатичної функції APOL1, що сприяє патогенезу ХХН.

APOL1 — це мембранно-асоційований білок із кількома передбачуваними трансмембранними доменами (21, 56–58), який локалізується в середовищах багатьох клітинних мембран, включаючи ендолізосоми, ендоплазматичний ретикулум Гольджі, мітохондрії та плазматичні мембрани (14, 2 0, 23,31,32,34–36,55,58–61). У цьому мембранному середовищі повнорозмірні білки APOL1, особливо варіанти G1 і G2, утворили олігомери з великою молекулярною масою, як визначено нативним, невідновним PAGE. Такі олігомери можуть опосередковувати клітинні каскади, що призводить до цитотоксичності (36). Нещодавні дослідження, що характеризують функцію каналу APOL1, показали, що С-кінцева а-спіраль APOL1 (D337- E355) опосередковує рН-регулювання та вбудовування мембрани (57,58). Ця група запропонувала модель, у якій мембранна вставка APOL1 відкриває С-кінець білка для просвіту органел, коли APOL1 локалізований в ендо-/лізосомах (на секреторному шляху), і на позаклітинну сторону, коли білок локалізований у плазматична мембрана. Хоча ймовірно, така топологія мембрани не дозволить білок-білкові взаємодії С-кінця APOL1 з ефекторними білками та білковими доменами, які локалізовані в цитоплазмі (14). Сучасні дані свідчать про те, що APOL1-G1 і -G2, що експресується в нирках, є ключовими медіаторами патогенезу захворювання нирок (27,28). Крім того, APOL1 локалізується в субклітинних компартментах, крім ендолізосом і плазматичної мембрани (34,36,6{{90}},62). Орієнтація білків на мембранах є динамічною і може змінюватися в різних органелах через зміни ліпідного складу мембран органел (63, 64). Таким чином, спокусливо припустити, що APOL1 вставляється в мембрани, а C-кінець APOL1 піддається впливу цитоплазми, де він може брати участь у взаємодії спіралі з білками-фасилітаторами. Подальші дослідження, спрямовані на характеристику структури APOL1, будуть критично важливі для розуміння топології доменів APOL1 після вставки мембрани. Щоб виявити взаємодіючих білків-партнерів APOL1, ми шукали білки зі структурною подібністю до трипаносомального білка SRA, який є відомим білком-інтерактором C-кінця APOL1. Це призвело до ідентифікації сімейства білків SNARE як потенційних партнерів взаємодії APOL1. Білки сімейства SNARE є інтегральними мембранними білками, які становлять молекулярний механізм, що опосередковує злиття мембран між клітинними компартментами та переважно локалізується в ендолізосомальному компартменті. Злиття мембран, опосередковане SNARE, і внутрішньоклітинна торгівля сприяють біологічним функціям, таким як аутофагія, вивільнення нейромедіаторів і вірусний ендоцитоз (65, 66). Наші та інші дослідження показали, що APOL1-G0 взаємодіє з білком SNARE, асоційованим із везикулами мембранним білком 8 (VAMP8), тоді як наявність варіантів G1 та G2 послаблює цю взаємодію (14,2{ {110}}). Відомо, що VAMP8 є переважно ендосомно-лізосомним-локалізованим білком SNARE, який бере участь у клітинних функціях, включаючи регуляцію переміщення везикул шляхом опосередкування дозрівання ендосом і аутофагосом. Події мембранного злиття VAMP8 та інших білків SNARE опосередковуються через спіральну взаємодію зі спорідненими білками-партнерами через домен SNARE. Цей домен має а-спіральну структуру, схожу на домен на С-кінці APOL1. У сукупності ці дослідження свідчать про те, що конформаційні зміни білка, пов’язані із захворюванням нирок, опосередковані різними варіантами, можуть перешкоджати здатності варіанта APOL1 активувати білкові мережі подоцитів, що відповідають на стрес, що призводить до розвитку та прогресування ХХН. Чи є патогенез захворювання нирок, викликаний APOL1-G1 і -G2, вторинним у зв’язку з втратою функції за наявності другого удару, стресу для подоцитів або посилення функції, все ще дискутується. APOL1-G0, здається, необхідний для розвитку нирок і гомеостазу, а фізіологічна функція, за винятком його трипанолітичної активності, не була очевидною (67,68). Було показано, що APOL1-G0 на моделях клітинних культур забезпечує вроджений імунітет проти вірусних інфекцій, таких як ВІЛ (22), функція, яка втрачається через варіанти, пов’язані із захворюванням нирок у мишачій моделі ВІЛ-асоційованої нефропатії (69). ). Отже, цілком можливо, що захисні клітинні процеси, пов’язані з APOL1-G0, «активуються» у відповідь на зовнішній другий стрес, що пояснює, чому не всі особи з двома копіями APOL1-G1 і Варіанти /або -G2 розвивають захворювання нирок. Проте APOL1-G1 і -G2, схоже, змінюють клітинну локалізацію та олігомеризацію (36) із пов’язаною цитотоксичністю, яку не врятував APOL1-G0 (70) у дослідженнях in vitro, що свідчить про домінуюче посилення функції також може бути посередникомХХНпатогенез.

Останні дані показали критичну важливість фону природного гаплотипу всіх генотипів APOL1 під час проведення цих досліджень, а також припустили, що генетичні поліморфізми, розташовані далеко від сайтів G1 і G2, впливають на функцію білка (71). Будь-який із них може впливати на механізм згортання APOL1, якщо не на сам згин. Це підкреслює важливість розуміння повнорозмірної структури APOL1 на додаток до структури окремого домену.

Майбутні напрямки

Будуть потрібні подальші дослідження, щоб охарактеризувати клітинну функцію APOL{{0}}G0 і порушені гомеостатичні шляхи, викликані варіантами G1 і G2, що призводить до захворювання нирок. Однією з головних цілей буде перетворення цієї інформації на розробку терапевтичних стратегій, які змінять перебіг ХХН, пов’язаної з APOL1-. Розуміння тривимірної білкової структури APOL1 дасть ключове розуміння, яке допоможе нам вирішити цю головоломку. Однак клітинні властивості APOL1 створюють кілька проблем при проведенні цих структурних досліджень. Олігомеризація APOL1 у форми з високою молекулярною масою є основною перешкодою для використання структурних досліджень на основі ЯМР для визначення повнорозмірної структури білка, оскільки його великий розмір збільшує спектральне перекривання та вимірювання ширини лінії в результаті великої кількості сигналів і повільного акробатика білка, відповідно. Проте ЯМР-спектроскопія залишається цінним інструментом для вивчення структурних властивостей окремих білкових доменів і дослідження залежної від часу поведінки (внутрішньої динаміки білка) еталонного та варіантного APOL1. Властивості взаємодії з мембраною, посттрансляційні модифікації та цитотоксичність створюють обмеження для експресії та очищення нативно згорнутого білка APOL1, що необхідно для структурних досліджень, включаючи рентгенівську кристалографію та кріо-ЕМ. Незважаючи на те, що ці проблеми існують, спроби визначити структуру білків APOL1 за допомогою кількох методологій покращать наше розуміння хвороби нирок, опосередкованої варіантом APOL1, і допоможуть у розробці мішеней, які можна використовувати для лікування.

Розкриття інформації

Усім авторам нема чого розголошувати.

Фінансування

Жодного.

Авторські внески

М. Бак забезпечував супервізію; М. Бак і С. М. Мадхаван рецензували та редагували рукопис; і С. М. Мадхаван розробили концепцію дослідження та написали оригінальний проект.

Список літератури

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Асоціація трипанолітичних варіантів ApoL1 із захворюваннями нирок у афроамериканців. Science 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Цур С., Россет С., Шемер Р., Юдковський Г., Селіг С., Тарекен А., Бекеле Е., Бредман Н., Вассер В.Г., Бехар Д.М., Скорецький К.: Місенс-мутації в гені APOL1 сильно пов’язані з термінальною стадією захворювання нирок ризик, який раніше приписували гену MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: Генетичні варіанти APOL1 при фокальному сегментарному гломерулосклерозі та ВІЛ-асоційованій нефропатії. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; Дослідники AASK Дослідники CRIC: варіанти ризику APOL1, раса та прогресування хронічної хвороби нирок. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Алель ризику фокального сегментарного гломерулосклерозу в афроамериканців знаходиться в регіоні, що містить APOL1 і MYH9. Kidney Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: The human apolipoprotein L gene cluster: Identification, classification, and sites of distribution. Геноміка 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Сміт Е. Е., Малік Г. С.: Сімейство аполіпопротеїнів L генів запрограмованої клітинної смерті та імунітету швидко еволюціонувало у приматів у окремих місцях взаємодії хазяїн-патоген. Genome Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Кластер генів аполіпопротеїну L виник нещодавно в процесі еволюції та експресується в судинній тканині людини. Геноміка 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Аполіпопротеїн L, новий людський аполіпопротеїн високої щільності, який експресується підшлунковою залозою. Ідентифікація, клонування, характеристика та розподіл у плазмі аполіпопротеїну L. J Biol Chem 272: 25576–25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Більшість ApoL1 виділяється печінкою. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble´ F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Аполіпопротеїн LI сприяє трипаносомі лізис шляхом утворення пор у лізосомальних мембранах. Science 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Аполіпопротеїн LI є трипаносомним літичним фактором сироватки крові людини. Nature 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: С-кінцеві мутанти аполіпопротеїну LI ефективно вбивають як Trypanosoma brucei brucei, так і Trypanosoma brucei rhodesiense. Патог PLoS 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. пат.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: Варіанти APOL1 змінюють C-кінцеву конформаційну динаміку та зв’язування з білком SNARE VAMP8. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Мадхаван С.М., О'Тул Дж.Ф., Конєчковський М., Ганесан С., Бруггеман Л.А., Седор Дж.Р.: локалізація APOL1 при нормальній нирковій та недіабетичній хворобі нирок. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Росс MD, Паркс JS, Фрідман BI: Локалізація білка APOL1 та мРНК у нирках людини: незахворіла тканина, первинні клітини та безсмертні клітинні лінії. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Котб А.М., Саймон О., Блюменталь А., Фогельгезанг С., Домбровскі Ф., Аманн К., Циммерманн У., Ендліх К., Ендліх Н.: Нокдаун ApoL1 у личинках рибок даніо впливає на бар’єр клубочкової фільтрації та експресію нефрину. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Ніколс Б., Джог П., Лі Дж. Х., Блеклер Д., Вілмот М., Д'Агаті В., Марковіц Г., Копп Дж. Б., Альпер С. Л., Поллак М. Р., Фрідман Д. І.: Шляхи вродженого імунітету регулюють білок L1 Apolipo гена нефропатії. Kidney Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Аполіпопротеїн L1, новий гомологічний домен Bcl-2 3-єдиний білок, що зв’язує ліпіди, індукує аутофагічну загибель клітин. J Biol Chem 283: 21540–21549, 2008

20. Бекерман П, Бі-Карчін Дж, Парк А.С., Кю С, Даммер П.Д., Сомро І, Бустані-Карі К.М., Пуллен С.С., Майнер Дж.Х., Ху К.А., Рохач Т., Іноуе К., Ішібе С., Салім М.А., Палмер М.Б. , Куерво А.М., Копп Дж.Б., Суштак К.: Трансгенна експресія людських варіантів ризику APOL1 у подоцитах викликає захворювання нирок у мишей. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Бруно Дж., Поцці Н., Оліва Дж., Едвардс Дж. К.: Аполіпопротеїн L1 надає фосфоліпідним везикулам іонну проникність із можливістю перемикання pH. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Фактор вродженого імунітету аполіпопротеїн L1 обмежує ВІЛ-1 інфекцію. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Мікулак Дж., Оріоло Ф., Портале Ф., Тенторіо П., Лан Х., Салім М.А., Скорецкі К., Сінгхал ПК, Мавіліо Д.: Вплив поліморфізму APOL1 і праймінг IL-1b на проникнення та стійкість ВІЛ{ {3}} в подоцитах людини. Ретровірусологія 13: 63, 2016 10.1186/ s12977-016-0296-3

24. Томсон Р., Дженовезе Г., Кенон С., Ковачікс Д., Хіггінс М.К., Керрінгтон М., Вінклер К.А., Копп Дж., Ротімі С., Адейемо А., Думатей А., Айодо Г., Альпер С.Л., Поллак М.Р., Фрідман Д.Ж., Репер Дж.: Еволюція трипанолітичного фактора APOL1 у приматів. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Модіано Д., Луоні Дж., Сіріма Б.С., Сімпоре’ Дж., Верра Ф., Конате’ А., Растреллі Е., Олів’єрі А., Каліссано К., Паганотті Г.М., Д'Урбано Л., Сану І., Савадого А., Модіано Г., Колуцці М. : Гемоглобін С захищає від клінічної малярії, викликаної Plasmodium falciparum. Nature 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Вільямс Т.Н., Мвангі Т.В., Вамбуа С., Пето Т.Е., Уезеролл Д.І., Гупта С., Рекер М., Пенман Б.С., Уйога С., Мачарія А., Мвачаро Дж.К., Сноу Р.В., Марш К.: Негативний епістаз між захисними ефектами альфа від малярії 1-таласемія та серповидноклітинна ознака. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: рівень аполіпопротеїну L1 у плазмі крові не корелює з ХХН. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: рівні ризику у плазмі крові APOL1 не асоціюється із захворюванням нирок у популяційній когорті. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Варіанти ризику аполіпопротеїну L1, пов’язані з системним червоним вовчаком, асоційованим із колапсною гломерулопатією. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 і APOL1 пов’язані з серповидно-клітинною нефропатією. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Крузель-Давіла Е, Шемер Р, Офіфір А, Бавлі-Керцеллі І, Дарлюк Саадон І, Орен-Гіладі П, Вассер ВГ, Маген Д, Закноун Е, Шульдінер М, Зальцберг А, Корніцер Д, Мареля З, Сімонс М, Skorecki K: Пошкодження клітин, опосередковане APOL1-, включає порушення збережених процесів торгівлі. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: Варіанти ризику APOL1 посилюють некроз подоцитів через порушення проникності лізосомальної мембрани. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Варіанти ризику захворювання нирок APOL1 викликають цитотоксичність через виснаження клітинного калію та індукування активованих стресом протеїнкіназ. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: Варіанти ризику APOL1 викликають пошкодження подоцитів через посилення стресу ендоплазматичного ретикулуму. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Гранадо Д., Мюллер Д., Краусель В., Крузель-Давіла Е., Шуберт К., Ешборн М., Ведліх-Золднер Р., Скорецький К., Павенста¨дт Х., Міхгел У., Вайде Т.: Внутрішньоклітинні варіанти ризику APOL1 викликають цитотоксичність, що супроводжується виснаженням енергії. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Шах С.С., Ланнон Х., Діас Л., Чжан Дж.Й., Альпер С.Л., Поллак М.Р., Фрідман Д.Ж.: Варіанти ризику ураження нирками APOL1 викликають загибель клітин через мітохондріальну транслокацію та відкриття перехідної пори мітохондріальної проникності. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: Структура оксигемоглобіну людини при роздільній здатності 2,1 A. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: Кристалічна структура дезоксигемоглобіну людини при роздільній здатності 1,74 A. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: The high-resolution crystal structure of deoxyhemoglobin S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Накагава А, Луї Ф.Е., Вассаф Д., Єфіфідов-Фрідман Р., Касалена Д., Палмер М.А., Медоуз Дж., Моццареллі А., Ронда Л., Абдулмалік О., Блох К.Д., Сафо М.К., Запол В.М.: Ідентифікація невеликої молекули, яка збільшується спорідненість гемоглобіну до кисню та зменшує серпоподібне утворення СС еритроцитів. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 збільшується

спорідненість гемоглобіну до кисню, зменшує сиклінг і подовжує період напіврозпаду еритроцитів у мишачій моделі серповидно-клітинної анемії. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Вічинський Е., Хоппе К.І., Атага К.І., Вере Р.Е., Ндуба В., Ель-Бешлаві А., Хассаб Х., Ачебе М.М., Алкінді С., Браун Р.Ц., Діугід Д.Л., Телфер П., Цицікас Д.А., Елгандур А., Гордеук В.Р., Кантер J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; Дослідники HOPE Trial Investigators: фаза 3 рандомізованого дослідження вокселотору при серповидно-клітинній анемії. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Мурата К., Міцуока К., Хіраї Т., Вальц Т., Агре П., Хейманн Дж. Б., Енгель А., Фудзійоші Ю.: Структурні детермінанти проникнення води через аквапорин-1. Nature 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Досягнення в порівняльному моделюванні структури білка. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: Comparative protein structure modeling of genes and genomes. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291–325, 2000 10.1146/щорічно. Біофіз.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Метод ідентифікації білкових послідовностей, які складаються у відому тривимірну структуру. Science 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Ab initio моделювання малих білків за допомогою ітераційного моделювання TASSER. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Прогнозування структури білка шляхом глобальної оптимізації функції потенційної енергії. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Molecular dynamics simulations of biomolecules. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras в аніонних мембранах: Орієнтація, Орієнтація... Орієнтація. Останні симуляції та експерименти. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Молекулярне моделювання динамічного білкового комплексу: роль сольових містків і полярних взаємодій у конфігураційних переходах. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe´rez-Morga D: Молекулярна гонка озброєнь між африканськими трипаносомами та людьми. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Pe´rez-Morga D: трипанолітичний фактор людської сироватки. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/nrmicro1428

54. Шарма А.К., Фрідман Д.І., Поллак М.Р., Альпер С.Л.: Структурна характеристика С-кінцевих доменів згорнутої спіралі мутантів аполіпопротеїну L1 дикого типу та асоційованих із захворюванням нирок. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Джа А., Кумар В., Хаке С., Аясолла К., Саха С., Лан Х, Малхотра А., Салім М.А., Скорецкі К., Сінгхал ПК: Зміни в структурах іонних каналів плазматичної мембрани стимулюють активацію запалення NLRP3 в середовищі ризику APOL1. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Ванваллегем Г., Фонтейн Ф., Лекордьє Л., Тебабі П., Клеве К., Нолан Д.П., Ямарьо-Ботте´ І., Ботте´ С., Кремер А., Буркард Г.С., Рассоу Дж., Родіті І., Перес-Морга Д., Пейс E: Поєднання пермеабілізації лізосомальної та мітохондріальної мембран при трипанолізі APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Шауб К., Верді Дж., Лі П., Терра Н., Лімон Г., Репер Дж., Томсон Р.: Провідність катіонних каналів і рН-регулювання фактора вродженого імунітету APOL1 регулюються залишками, що вистилають пори, у межах С-кінцевого домену. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 renal risk variants from active channels at the plasma membrane driver cytotoxicity. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Салім М.А., Дайверс Дж., Моліна А.Я., Фрідман Б.І.: Варіанти ризику для нирок APOL1 викликають поділ мітохондрій. Kidney Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Фрідман Б. І.: варіанти APOL1 із ризиком для нирок індукують мітохондріальну дисфункцію. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: надмірна експресія ApoL1 спричиняє незалежну від варіанту цитотоксичність. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Окамото К., Рауш Дж.В., Вакашин Х., Фу І., Чунг Й.Й., Даммер П.Д., Шин М.К., Чандра П., Сузукі К., Шрівастав С., Розенберг А.З., Хьюітт С.М., Рей П.Е., Ноірі Е., Ле Грайс С.Ф.Дж., Хук М. , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: РНК алеля ризику APOL1 сприяє нирковій токсичності шляхом активації протеїнкінази R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Богданов M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Перевертати чи не перевертати: Взаємодії заряду ліпідів і білків є визначальним фактором остаточної топології мембранного білка. J Cell Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Переорієнтація топології аквапорину -1 під час дозрівання в ендоплазматичному ретикулумі. Mol Biol Cell 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Хонг В.: SNAREs and traffic. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Ян Р., Шеллер Р.Х.: SNAREs – двигуни для мембранного синтезу. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: інфекція людини Trypanosoma evansi пов’язана з відсутністю аполіпопротеїну LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: нульові алелі APOL1 із сільського села в Індії не корелюють з гломерулосклерозом. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 захищає подоцити в мишачій моделі ВІЛ-асоційована нефропатія. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Датта С., Катарія Р., Чжан Дж. Й., Мур С., Петітпас К., Мохамед А., Захлер Н., Поллак М. Р., Олабісі О. А.: Варіанти APOL1, пов’язані із захворюванням нирок, мають залежне від дози домінуюче токсичне посилення функції. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Аполіпопротеїн L1 (APOL1) токсичність варіанту ризику залежить від фону гаплотипу. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Отримано: 27 квітня 2020 р., прийнято: 4 листопада 2020 р.

Запитуйте більше: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501