Потенціювання протипухлинного імунітету шляхом знищення пухлини за допомогою альфа-частинок, протонів або вуглецевого іонного випромінювання та його посилення шляхом поєднання з імуноад’ювантами або інгібіторами клітин-супресорів імунітету та молекул контрольних точок. Частина 1

Анотація:

Проведення променевої терапії (ПТ) при раку з метою лікування було оптимізовано та стандартизовано протягом останніх 80 років. Як доклінічна, так і клінічна робота наголошували на спостереженні, що радіація руйнує пухлину та піддає її компоненти імунній відповіді в режимі, який полегшує індукцію протипухлинного імунітету або підсилює таку відповідь.

Променева терапія може пошкодити ДНК ракових клітин, не даючи їм продовжувати ріст і поширення. Однак променева терапія може пошкодити нормальні клітини, підвищуючи ризик інфікування. Це може призвести до ослаблення імунної системи та збільшити ризик інфікування. Тому пацієнтам необхідно приділяти особливу увагу підтримці здорової імунної системи та дотриманню здорового способу життя під час і після променевої терапії.

Крім того, дослідження показали, що променева терапія може мати певний стимулюючий і зміцнюючий вплив на імунну систему. Променева терапія активує імунну систему, завдяки чому імунні клітини можуть ефективніше атакувати ракові клітини. Цей ефект може бути наслідком променевої терапії, яка активує імунні клітини та стимулює їх вивільняти цитокіни, що підвищує здатність імунних клітин атакувати ракові клітини. Тому променеву терапію можна використовувати як частину імунотерапії, у деяких випадках для того, щоб допомогти імунній системі ефективніше атакувати ракові клітини. Тому нам необхідно зміцнювати свій імунітет. Цистанхе може значно підвищити наш людський імунітет, оскільки цистанхе багатий різноманітними антиоксидантними речовинами, такими як вітамін С, каротиноїди тощо. Ці інгредієнти можуть поглинати вільні радикали та зменшувати окислення. Стреси, підвищення опірності імунної системи.

Переваги Click cistanche tubulosa

Фотонне випромінювання зовнішнім пучком є ​​найпоширенішим методом відміни in situ, і його використання виявило «абскопальний ефект». Радіотерапія частинками (PRT), яка перебувала на різних стадіях досліджень і розробок протягом 70 років, сьогодні доступна для лікування пацієнтів у формі радіотерапії альфа-частинками, протонами або іонами вуглецю. Променева терапія зарядженими частинками базується на прискоренні заряджених частинок, таких як протони або вуглець -12, які відкладають свою енергію в оброблену пухлину та мають вищу відносну біологічну ефективність порівняно з фотонним випромінюванням.

У цьому огляді ми наведемо докази того, що альфа-частинки, протони або випромінювання іонів вуглецю можуть руйнувати пухлини та активувати специфічні протипухлинні імунні реакції. Радіація також може безпосередньо впливати на розподіл і функцію імунних клітин, таких як Т-клітини, регуляторні Т-клітини та мононуклеарні фагоцити. Усунення пухлини за допомогою радіації може викликати імунну відповідь проти пухлини. Однак сама по собі відміна рідко викликає ефективний протипухлинний імунітет, що призводить до системного відторгнення пухлини. Імунотерапія може доповнювати скасування, щоб зміцнити протипухлинний імунітет для кращого знищення залишкових локальних і метастатичних пухлинних клітин. Різні методи та агенти, такі як імуноад’юванти, інгібітори клітин-супресорів або інгібітори контрольних точок, використовувалися для маніпулювання імунною відповіддю в поєднанні з радіацією. У цьому огляді розглядаються прояви опосередкованої частинками променевої терапії та її співвідношення з імунотерапією раку.

Ключові слова:

альфа-випромінювання; протонне випромінювання; іон вуглецю; імунотерапія; імуноад'юванти; інгібітори контрольних точок; клітини-супресори імунітету; толл-подібні рецептори; видалення пухлини; протипухлинний імунітет.

1. Введення

Рак є другою провідною причиною смерті у світі, щороку вражає 19 мільйонів нових пацієнтів. Приблизно одна з шести смертей пов’язана з раком, і він став причиною приблизно 9,6 мільйонів смертей у 2018 році [1].

Пацієнти лікуються переважно хірургічним шляхом, хіміотерапією, біологічною (імунотерапія, інгібітори ангіогенезу, інгібітори росту раку) та променевою терапією. Хірургія та променева терапія в основному використовуються для видалення первинної пухлини, тоді як хіміотерапія та імунотерапія використовуються як для місцевого контролю пухлини, так і для антиметастатичного лікування.

Системне протипухлинне лікування спрямоване насамперед на усунення віддалених метастазів, які є причиною смерті не менше 67% і до 90% онкологічних хворих, залежно від типу пухлини [2].

Основне системне антиметастатичне лікування, хіміотерапія, не є специфічним і впливає переважно на клітини, що реплікуються, тоді як ракові клітини в стані спокою можуть не бути знищеними. Щоб краще контролювати метастатичний рак, необхідно стимулювати імунну систему організму. Тим не менш, успішна специфічна стимуляція імунної системи проти пухлин шляхом активної імунізації рідко досягалася, навіть в антигенних пухлинах. Як альтернативу, були зроблені спроби залучити імунну систему хазяїна in situ до реакції проти пухлинно-асоційованих антигенів, зробивши пухлину її вакциною, без необхідності виділення пухлин-0асоційованих антигенів [3].

Цей підхід сягає своїм корінням у явище, вперше описане як «абскопальний ефект» [4,5]. Було продемонстровано, що агресивна деструкція пухлини in situ (аболіція) може призвести до вивільнення пухлинних антигенів, які можуть стимулювати протипухлинні імунні відповіді та знищувати залишкові злоякісні клітини в первинних пухлинах і віддалених метастазах [6].

2. Пухлинна імунологія та імунотерапія раку

Імунотерапія раку була основною метою з 1891 року, коли Вільям Колі розпочав експериментальне лікування хворих на рак продуктами бактеріального походження, фактично запровадивши лікування першого сигналу небезпеки, стверджуючи, що сприятливий ефект є результатом активації протипухлинного імунітету [ 7]. Ці зусилля постійно зростали протягом останніх 130 років, і кількість досліджуваних імуноонкологічних препаратів у 2020 році зросла на 233 відсотки порівняно з 2017 роком [8].

Роль імунної відповіді в розвитку та лікуванні пухлини є дуже складним питанням. Це багато елементів, таких як різноманітність типів пухлин, генетика організму, складність імунної відповіді, метаболізм, вік і мікробіом тощо. Масштаби цієї галузі можна зрозуміти за кількістю публікацій, перерахованих на сьогоднішній день (пошук у публікації за "Tumor immunology" дасть понад 300000 статей із понад 45000 рецензіями; "Immunotherapy" 95 ,000 статей і 29,000 оглядів). Нещодавній всебічний огляд надав хороше резюме в галузі [9].

3. Радіотерапія пучком заряджених частинок

Поряд з хірургією та хіміотерапією променева терапія є одним із найважливіших методів лікування раку, і приблизно 50–70 відсотків хворих на рак отримають променеву терапію з лікувальною або паліативною метою. Застосування променевої терапії (ПТ) для лікування раку, починаючи з відкриття рентгенівських променів у 1895 році, з метою лікування було оптимізовано та стандартизовано протягом останніх 80 років.

Променева терапія включає фотони (наприклад, гамма-промені та рентгенівські промені) або частинки (наприклад, протони, нейтрони, альфа-частинки, важкі іони та електрони). Найбільш поширеним променевим лікуванням є зовнішня променева терапія (EBRT) з використанням гамма- або рентгенівського випромінювання. Радіація корисна для лікування локальних і регіональних локалізацій захворювання або там, де хірургічне видалення пухлини неможливо через розмір і локалізацію пухлини або стан здоров’я пацієнта. Ефективність фотонного випромінювання обмежена в основному через гіпоксію в пухлині.

Радіація індукує кілька реакцій на пошкодження клітин, включаючи апоптотичну загибель клітин, мітотичну катастрофу, некроптоз, фероптоз і старіння [10], деякі з них ініційовані дволанцюговими розривами ДНК (DSB), які, як відомо, є найбільш токсичними та небезпечними з різні типи розривів, які можуть виникнути в ДНК [11].

3.1. Протонна та вуглецевоіонна радіотерапія

Променева терапія частинками (PRT) — це альтернативний підхід, який практикується на різних етапах досліджень і розробок протягом 70 років. Сьогодні клінічне лікування доступне у формі протонної або вуглецевої променевої терапії. Променева терапія зарядженими частинками базується на прискоренні заряджених частинок, таких як протони або вуглець-12, які відкладають свою енергію в оброблену пухлину.

Особливістю, яка робить цю модальність практичною, є залежність швидкості втрати енергії від енергії частинки. Коли заряджена частинка сповільнюється в речовині, втрати енергії на одиницю довжини різко зростають і в кінці траєкторії формується великий пік щільності енергії (пік Брегга) [12]. Щільність виділеної енергії на піку Брегга зазвичай у 3–5 разів вища, ніж на решті шляху зарядженої частинки. Крім того, висока відносна біологічна ефективність (RBE) заряджених частинок по відношенню до фотонів або електронів робить цей спосіб корисним за своєю суттю.

Охоплення чітко визначеного об’єму пухлинної маси досягається простим маніпулюванням пучком заряджених частинок. Об’єм, по суті, розділений на вокселі, які є тривимірними кубами з певними координатами. Контроль бокового положення в цільовій зоні здійснюється за допомогою електромагнітного керування променем. Глибина проникнення досягається зміною енергії променя таким чином, щоб пік Брегга припадав на потрібний воксель. Використання пасивного екранування як засобу для кращої відповідності об’єму, що обробляється, все ще використовується певною мірою.

Щоб звести до мінімуму небажаний вплив на здорові тканини, опромінення проводиться з різних напрямків, подібно до звичайного застосування зовнішньої фотонної терапії; токсична дія поширюється на великий об’єм здорової тканини, тоді як терапевтична доза концентрується в цільовому об’ємі. Як і у випадку із зовнішньою фотонною терапією, прийнято розділяти терапію на кілька частин, щоб дати опроміненій здоровій тканині відновитися від неминучого впливу випромінювання. Здорові тканини краще зберігаються за допомогою радіотерапії зарядженими частинками, ніж за допомогою фотонної терапії.

Ідеальним кандидатом для PRT є чітко окреслена компактна пухлина, розташована таким чином, що її можна тримати нерухомою під час опромінення, а її середовище не змінюється між сеансами лікування. Пухлини головного мозку були одними з перших, які почали лікувати саме з цих причин, і вони мали дуже хороші терапевтичні результати [13]. Отже, кількість об’єктів значно зросла за ці роки, маючи близько 100 протонних установок і близько 10 вуглецевих установок по всьому світу.

PRT має деякі внутрішні проблеми, які необхідно вирішити. Лікування нестаціонарних пухлин, таких як пухлини легень, вимагає здатності модифікувати керування пучком, щоб слідувати за рухом відповідного органу. Варіації середовища тіла між фракціями вимагають детального повторного калібрування енергії пучка, щоб уникнути небажаного зміщення піку Брегга. Реакції на шляху променя можуть призвести до шкідливого вторинного випромінювання, вплив якого слід враховувати. Нарешті, слід зазначити, що кількість пацієнтів, яких можна лікувати в цих відносно дорогих закладах, досить обмежена.

Пучки важких іонів мають високу лінійну передачу енергії (LET), тобто більшу кількість енергії на частинку, передану на одиницю відстані. Ця збільшена кількість іонізаційних подій, доставлених на коротшому інтервалі відстані, дає підвищену ймовірність дволанцюгових розривів ДНК серед інших ефектів у пухлинній клітині; це пов’язано з біологічним ушкодженням, завданим одиницею дози шляхом розрахункового порівняння з еквівалентною дозою фотона, і називається відносною біологічною ефективністю (RBE) [14].

Крім того, щільне іонізуюче випромінювання може мати біологічні переваги через різні шляхи загибелі клітин і вивільнення цитокінових медіаторів запалення. Мітотична катастрофа (шлях, що передує загибелі клітини, що відбувається під час мітозу або як наслідок аномальної мітотичної прогресії) є основним способом спричиненої радіацією загибелі клітин у солідних ракових пухлинах. Було показано, що випромінювання високолінійної передачі енергії (LET), таке як альфа-частинки, призводить до посилених перебудов хромосом і репродуктивної смерті [15] як через складність, так і через абсолютну кількість кластерів пошкодження ДНК [16,17].

3.2. Радіотерапія на основі альфа-частинок

Альфа-частинки з високим LET є хорошими кандидатами для знищення пухлинних клітин. Атоми, що випромінюють альфа-частинки, використовуються в цільовій терапії альфа-частинками (TAT), використовуючи переваги короткого та високоіонізуючого шляху випромінювання α-частинок. Використовуються загальні -випромінювачі, включаючи 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At і 149Tb [18]. ТАТ є частиною ширшої галузі радіофармацевтичної терапії (РФТ), яка розширилася в останні роки [19].

Проте коротке проникнення альфа-частинок у тканини (50–90 мікрон) обмежує їх використання для лікування солідних пухлин.

Ми розробили ефективне та безпечне внутрішньопухлинне лікування солідних пухлин із використанням альфа-випромінюючих атомів, що виділяються з джерела Ra-224 всередині пухлини. Лікування було названо «променева терапія з розсіюючими альфа-випромінювачами (DaRT)». Технологія заснована на внутрішньопухлинному введенні насіння, покритих радієм-224- (224Ra, період напіврозпаду 3,66 дня), що вивільняє альфа-випромінюючі атоми, які розсіюються в пухлині та осідають дуже руйнівні альфа-частинки [20].

Ефективність альфа-частинок на короткій відстані всередині тканин стає перевагою завдяки локальному вивільненню енергії, зосередженій на ракових клітинах, щадячи навколишні здорові тканини. Фундаментальні та трансляційні дослідження показали, що модальність DaRT сповільнила розвиток пухлини, подовжила виживаність і зменшила метастатичний тягар у мишей, які мають різні пухлини мишачого та людського походження [21,22]. Що ще важливіше, було показано, що як монотерапія DaRT індукує системну протипухлинну імунну відповідь після видалення пухлини. Нещодавні клінічні випробування пацієнтів із плоскоклітинним раком (ПСК) голови, шиї та шкіри дали повну відповідь понад 70 відсотків пухлин [23, 24].

Дифузійна альфа-випромінювальна терапія (DaRT) є єдиним відомим методом лікування солідних пухлин високодеструктивним альфа-випромінюванням.

For more information:1950477648nn@gmail.com