Нервова система: диригент оркестру при раку, регенерації, запаленні та імунітеті

Анотація

Хоча роль нервів у стимулюванні клітинного росту та розповсюдження давно описана в дослідженнях регенерації тканин, донедавна подібна трофічна функція нервів при захворюваннях не була добре визнана. Однак останні дослідження в онкології показали, що ріст і поширення раку також вимагають інфільтрації нервів у мікрооточенні пухлини. Нерви генерують різні нейросигнальні шляхи, які керують ініціацією, прогресуванням і метастазами раку.

Подібним чином, нерви все більше беруть участь у своїх регуляторних функціях імунітету та запалення. Ця оркестрова роль нервів у клітинних і молекулярних взаємодіях під час регенерації, раку, імунітету та запалення пропонує нові можливості для націлювання або посилення нейросигналів у здоров’ї та захворюваннях людини.

Зв'язок між ростом клітин і імунітетом дуже тісний. Імунна відповідь вимагає екстенсивної клітинної проліферації та диференціації для генерації імунних клітин, які атакують чужорідні патогени. Коли організм отримує імунну відповідь від зовнішніх подразників, імунні клітини, такі як Т-клітини, В-клітини та макрофаги, повинні швидко розмножуватися та розширюватися, щоб вчасно боротися з патогенами. Ріст клітин регулюється кількома факторами, включаючи харчування, фактори росту, сигнальні шляхи тощо. Ці фактори також мають прямий або опосередкований вплив на ріст і проліферацію імунних клітин. Наприклад, деякі фактори росту, такі як епідермальний фактор росту (EGF), фактор росту фібробластів (FGF) тощо, можуть сприяти росту та проліферації клітин. Крім того, деякі цитокіни (такі як інтерлейкіни, інтерферони тощо) також можуть активувати ріст і диференціювання імунних клітин.

Отже, клітинний ріст та імунітет впливають один на одного, і регуляція клітинного росту відіграє важливу роль в успішності чи неуспішності імунної відповіді, швидкості та ефективності очищення від збудника тощо. З цієї точки зору наш людський імунітет дуже важливий, тому ми повинні підвищувати свій імунітет. Значний вплив на підвищення імунітету має цистанхея. Cistanche містить різноманітні біологічно активні компоненти, такі як полісахариди, два гриби, Huangli тощо, ці інгредієнти можуть стимулювати різні клітини імунної системи та підвищувати їхню імунну активність.

Клацніть на переваги цистанчі для здоров’я

КЛЮЧОВІ СЛОВА

рак, імунітет, запалення, нерви, нервова система та регенерація.

1|ВСТУП

Периферична нервова система (ПНС) включає нерви за межами центральної нервової системи (ЦНС), включаючи вибрані черепні нерви, спинномозкові корінці, сенсорні та вегетативні ганглії, соматичні нерви та нервово-м’язові з’єднання. Вважається, що роль ПНС обмежується декількома основними функціями, включаючи контроль довільних поперечно-смугастих м’язів, передачу невізуальної сенсорної інформації до ЦНС і регуляцію вегетативних функцій. Периферичні нерви також були добре охарактеризовані при травмах і захворюваннях. Традиційно дисфункція периферичних нервів включає периферичні нейропатії, пошкодження периферичних нервів і нервово-м’язові розлади, такі як бічний аміотрофічний склероз, м’язова дистрофія, міастенія та спінальна м’язова атрофія.

Останніми роками з’явилася галузь нейронауки про рак, яка підкреслила роль нервів, крім традиційних захворювань периферичних нервів, і для низки інших систем органів.1,2 Нерви стають стимулятором росту та поширення раку, і хоча механізми їх дії потребують Щоб повністю з’ясувати, нерви, здається, стимулюють різні сигнальні шляхи в ракових клітинах та інших клітинних компонентах пухлинного мікрооточення (TME).1,3 Крім пухлинних клітин і стромальних клітин, імунні клітини є основним компонентом TME і також взаємодіють з нервами та іннервацією пухлини, що зараз слід вважати характерною ознакою раку.3 У більш широкому сенсі нерви все частіше описуються через їх регуляторні функції в імунітеті та запаленні. Захворювання від запальних захворювань кишечника4 до ендометріозу5 припускають нервову етіологію, принаймні частково. Цікаво, що роль нервів у стимулюванні клітинного росту та розповсюдження протягом тривалого часу асоціювалася з регенерацією тварин, де нерви необхідні для відновлення втрачених частин тіла,6 і нещодавнє розширення концепції нервової залежності від регенерації до раку та імунітету. важлива віха.7

У цьому огляді ми прагнемо запропонувати точку зору на реабілітаційну біологію та роль нервів поза нервовою системою у здоров’ї та хворобах. Спочатку ми висвітлимо поточні знання про залежність нервів у регенерації та нову роль нервів як у раку, так і в імунітеті. Разюча подібність у нервовій діяльності між раком, регенерацією та імунітетом підкреслює трофічний вплив нервів і свідчить про те, що націлювання на нерви та нейросигналізацію є перспективним терапевтичним підходом до лікування різних захворювань людини.

2|ЗАЛЕЖНІСТЬ РЕГЕНЕРАЦІЇ ВІД НЕРВІВ

2.1|Роль нервів у регенерації

Участь нервів у регенерації кінцівок спочатку виявили у саламандри, яка має чудову властивість регенерувати придатки (кінцівки та хвіст) після ампутації. Починаючи з утворення клітинної бруньки, яка називається бластема, регенерація кінцівок і хвоста відбувається всього за кілька тижнів і вимагає інфільтрації нервів у бластему. Денервація кукси перешкоджає утворенню і росту бластеми, а при відсутності нервів замість регенерації відбувається просте загоєння рани. Про нервову залежність при регенерації вперше було повідомлено в середині 19-го століття6 в контексті регенерації кінцівок саламандри, а пізніше було показано, що це також стосується тканин, крім придатків та інших видів. При регенерації кришталика амфібії, нейронної сітківки та переднього мозку регенерація може відбуватися лише за наявності проекцій нюхового нерва.8

У риб, плавців і вусачів регенерація також вимагає іннервації для створення регенеративної бластеми та поступового відновлення повністю функціональної структури.8-10 У ссавців нерви потрібні для регенерації серця через стимуляцію росту стовбурових клітин. ,11 і при регенерації кінчика пальця (залишок регенерації кінцівок у амфібій) денервація також блокує регенерацію.12,13

2.2|Молекулярні основи нервової залежності при регенерації

Розуміння участі нервів у регенерації на молекулярному рівні в основному ще належить з’ясувати.

З одного боку, клітини бластеми виробляють нейротрофічні фактори, які притягують нерви в регенеративну структуру, а з іншого боку, нерви вивільняють різні мітогенні фактори та нейромедіатори, які стимулюють передачу нейросигналів у клітинах бластеми. Було показано, що нейрегулін і фактор росту нервів (NGF) сприяють іннервації під час регенерації серця11, а в регенерації кінчиків пальців, Wnt-опосередкований механізм, необхідний для залучення нервів, які сприяють росту клітин бластеми.13 Імунні клітини, і зокрема макрофаги, також можуть сприяти до притягнення нервів до бластеми. Макрофаги виділяють нейротрофічні фактори, які можуть стимулювати ріст нервів,14 і, здається, цей механізм бере участь у регенерації.15

Важливо, що зростаючі нерви, як було показано, виділяють низку факторів росту та нейромедіаторів через нервові закінчення. Трансферин,16 субстанція P,17 фактори росту фібробластів (FGFs) і кістковий морфогенетичний білок2 (BMP2),18 тромбоцитарний фактор росту (PDGF) і онкостатин,19 а також морфогенетичний фактор nAG (детермінанта проксимодистального положення)20, 21 було показано, що всі вони вивільняються нервовими закінченнями під час регенерації та активно стимулюють ріст регенерату. Нерви також індукують надмірну експресію гістондеацетилази 1 (HDAC1), яка сприяє проліферації регенеративних клітин.22 Денервація викликає депривацію перерахованих вище молекул, що вивільняються нервами, що призводить до порушення або сильного зниження регенераційної здатності. Слід зазначити, що цей перелік трофічних факторів, які вивільняються нервами, ймовірно, не є вичерпним, інші молекулярні гравці, ймовірно, ще не виявлені.

Важливо, що клітинна складність нервів повинна бути врахована в молекулярних механізмах нервової залежності. Дійсно, периферичні нерви складаються не лише з нейронів, але також включають підтримуючі клітини Шванна, які також беруть участь у стимулюючому впливі нервів на регенерацію шляхом безпосереднього виробництва та вивільнення трофічних факторів, таких як PDGF.19-21

2.3|Нерви як джерело стовбурових/клітин-попередників

Окрім вивільнення молекул нервовими закінченнями в клітинах бластеми, нещодавно було відкрито важливий механізм нервової залежності при регенерації. Під час регенерації кінчиків пальців і відновлення шкіри периферичні нерви забезпечують резервуар мезенхімальних клітин-попередників, які безпосередньо сприяють регенерації.23 Мезенхімальні клітини-попередники нервового гребеня в ендоневріумі можуть мігрувати до бластеми і згодом еволюціонувати в попередники ненервових клітин, сприяючи ріст і диференціювання бластеми, зокрема формування кісток.23

Подібним чином мезенхімальні клітини нервового гребеня сприяли розвитку дерми під час загоєння шкірних ран. 23 Ці висновки підтверджують модель, згідно з якою периферичні нерви безпосередньо сприяють клітинам-попередникам для сприяння відновленню та регенерації пошкоджених тканин.

Разом нерви не тільки стимулюють регенерацію через паракринні молекулярні взаємодії, але також вони можуть бути джерелом клітин-попередників, які безпосередньо сприяють регенерації. Ця подвійна функція нервів ставить їх у центральну роль як оркестраторів клітинних і молекулярних взаємодій, що відбуваються під час регенерації, і, як ми опишемо в наступному розділі, існує сильна подібність між роллю та механізмом дії нервів у регенерації та раку. (Фігура 1).

3|РОЛЬ НЕРВІВ ПРИ РАКУ

3.1|Важливість нервів при раку

Попередні дослідження вказували на експресію та участь нейротрофічних факторів росту, таких як NGF24 та інших нейротрофінів,25, а також передачі сигналів нейромедіаторів26 у зростанні пухлини. Периневральна інвазія (інвазія нервів раковими клітинами) була відома протягом кількох років,27 але роль нервів у пухлиногенезі не була визнана до недавнього часу. Залежність нервів у регенерації ігнорувалась спільнотою онкологів, незважаючи на демонстрації, зроблені ще в 1950-х роках, що денервація може призвести до уповільнення або навіть зупинки росту пухлини при раку шийки матки28, феохромоцитомі29 та трансплантованих пухлинах у миші.30 Проте дослідження ролі нервів у раку прискорилися в 2013 році, коли було повідомлено про вплив денервації на розвиток раку передміхурової залози.31 Автори виявили, що денервація симпатичних (адренергічних) і парасимпатичних (холінергічних) нервів зменшує як прогресування пухлини, так і утворення метастазів у миші. Бета-адренергічна та холінергічна передача сигналів у пухлинних клітинах, імовірно активована вивільненням норадреналіну та ацетилхоліну із симпатичних та парасимпатичних нервів, відповідно, призвела до стимуляції бета-адренергічних та холінергічних рецепторів і, зрештою, призвела до росту та поширення пухлини передміхурової залози.31 В окремому дослідженні також було показано, що симпатичні нерви є індукторами ангіометаболічного перемикання через вивільнення норадреналіну, що призводить до васкуляризації пухлин передміхурової залози, таким чином сприяючи загальному росту та поширенню пухлини.32

Цікаво, що ця нервова залежність при раку передміхурової залози пояснює давно спостережуваний факт, що чоловіки з ушкодженнями спинного мозку мали нижчу захворюваність на рак передміхурової залози33, оскільки ушкодження спинного мозку викликає функціональну денервацію, і зараз визнається вирішальна важливість нейронних сигналів при раку передміхурової залози .34 Запобігання інфільтрації симпатичних і парасимпатичних нервів у передміхуровій залозі або націлювання на їхні відповідні сигнальні шляхи зараз оцінюється під час клінічних випробувань бета-блокаторів (антагоністів бета-адренергічних рецепторів).34 Існуючі епідеміологічні дослідження показали, що використання бета-блокаторів може знизити смертність від раку передміхурової залози.35 Цікаво, що клінічні наслідки ролі нервів у розвитку раку виходять за рамки лікування, оскільки нерви також можна використовувати для виявлення небезпечних для життя раків передміхурової залози (які потребують агресивних терапевтичних втручань) у млявих рак передміхурової залози (який вимагає лише активного спостереження). Нервова інфільтрація дійсно вища при раку передміхурової залози високого ризику порівняно з раком передміхурової залози низького ризику31, а периневральна інвазія, яка пов’язана з інфільтрацією нерва, нещодавно виявилася незалежним предиктором метастатичного прогресування при раку передміхурової залози.36

Крім того, оскільки нервові стовбури в передміхуровій залозі можна спостерігати за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ), щільність нерва, визначена за допомогою МРТ, може бути неінвазивним способом ідентифікації агресивного раку передміхурової залози під час діагностики.37 Таким чином, з клінічної точки зору, нерв залучення може бути використано для встановлення прогнозу раку, для прогнозування результату пацієнта та в лікуванні для запобігання або втручання в сигналізацію нейронів. Як буде описано нижче, також ймовірно, що ці висновки та клінічні розгалуження раку передміхурової залози можна поширити на інші, якщо не на всі, пухлини людини.

Після раку передміхурової залози спостерігався стимулюючий вплив нервів на пухлиногенез при раку шлунка. При раку шлунка на основі хірургічної та хімічної денервації було показано, що блукаючий нерв є необхідним для ініціації та прогресування пухлини.38 Експерименти з денервації, а також використання інгібіторів або молекулярного націлювання проти холінергічної сигналізації продемонстрували роль парасимпатичних нервів у сприяння розвитку раку шлунка.38,39 Цікаво, що була продемонстрована петля прямого зв’язку, в якій клітини пухлини шлунка виробляють і вивільняють NGF для сприяння іннервації пухлини, а натомість холінергічна передача сигналів активує проліферацію та поширення стовбурових клітин раку шлунка через Yap- і Wnt-опосередковані шляхи.39

При базальноклітинному раку шкіри хірургічна абляція сенсорних нервів у волосяних фолікулах пригнічує утворення пухлини, а сенсорні нерви стимулюють проліферацію стовбурових клітин за допомогою механізму, що включає активацію нервових сигналів hedgehog.40 Важливо, що це продемонструвало, що стимулююча роль Нерви при раку не обмежуються автономними нервами (симпатичними та парасимпатичними), але також залучаються сенсорні нерви.

Схоже, що розвиток раку підшлункової залози відбувається під збалансованим нейронним впливом, коли сенсорні41,42 та симпатичні нерви43 стимулюють ріст ракових клітин підшлункової залози через рецептор нейрокініну та бета-адренергічні сигнали відповідно, тоді як парасимпатичні нерви пригнічують ріст раку через холінергічні сигнали.44 регуляція серцевої діяльності, позитивний і негативний тип регуляції за допомогою симпатичних і парасимпатичних нервів добре встановлений,45 і той самий принцип протилежних нейронних ефектів також може бути застосований при прогресуванні раку. Слід зазначити, що як щільність нерва, так і розмір нерва збільшуються при раку підшлункової залози, і ці зміни можуть представляти інтерес як прогностичні біомаркери.46

При раку молочної залози також має місце диференційований вплив симпатичної проти парасимпатичної іннервації. Використовуючи генетичні маніпуляції у миші, ріст і прогресування раку молочної залози прискорювалися після стимуляції симпатичних нервів у пухлинах молочної залози, але зменшувалися після стимуляції парасимпатичних нервів.47 Також спостерігалося підвищення симпатичної та знижена щільність парасимпатичних нервів у пухлинах, пов’язаних із поганими клінічними результатами. і корелює з вищою експресією молекул імунних контрольних точок.47 Ці дані демонструють, що, подібно до раку підшлункової залози, різні типи нервів можуть мати різний і, можливо, протилежний вплив на розвиток пухлини молочної залози; чи стосується це інших типів раку, потрібно буде з’ясувати

Хоча рак мозку виникає в ЦНС, було показано вплив нейронів на розвиток раку мозку. Показано, що нейронні клітини сприяють росту гліоми через вивільнення синаптичного білка нейролігін-3 (NLGN3), який стимулює проліферацію клітин гліоми через сигнальний шлях PI3K-mTOR.48

Вивільнення NLGN3 стимулюється нейронною активністю48, і його можна націлити на тваринних моделях, щоб зменшити розвиток клітин гліоми.49 Вивільнення інших білків, таких як плейотрофін з нервових клітин, може сприяти інвазії клітин гліоми50, а клітини гліоми також можуть впливати активність нейронів.51 Один із механізмів, який пов’язує рак мозку та синаптичну передачу сигналів, залежить від наявності мутацій драйвера в гені PI3K, встановлюючи важливий зв’язок між геномною нестабільністю раку та активацією нейронних сигналів.52 Ці дослідження раку мозку розширюють демонстрація того, що нейрональні клітини та макромолекули є важливими при раку та можуть використовуватись у майбутніх методах лікування.

3.2|Мозок як можливе джерело клітин-попередників пухлини

Нещодавнє дослідження виявило, що деякі нервові клітини-попередники, що утворюються в субвентрикулярній зоні — нейрогенній ділянці мозку, — можуть долати гематоенцефалічний бар’єр і виходити в кровообіг.53 Ці клітини можуть потім інфільтруватись і залишатися в пухлині простати, де вони генерувати нові адренергічні нейрони, які сприяють стимуляції росту та поширення раку передміхурової залози.53 Ця нова парадигма, згідно з якою мозок є джерелом клітин-попередників, які беруть участь у прогресуванні пухлини, подібна до недавніх відкриттів у галузі регенерації, що вказує на периферичні нерви як джерело мезенхімальних стовбурових клітин і клітин-попередників, які беруть участь у відростанні регенерату.23

3.3|Роль нервів в імунітеті до раку та запаленні

Вважається, що взаємодія між нервами та імунними клітинами бере участь у імунітеті та запаленні проти раку. Нейроімунні взаємодії, від нервової до імунної систем і навпаки, добре встановлені54, і їх вплив на прогресування раку було розглянуто.55 Для генерації імунних клітин з кістковий мозок,56 але також інфільтрація та активація імунних клітин у ТМЕ можуть керуватися адренергічними сигналами та сприяти метастазам.26 Взаємодія між іннервацією та запаленням також ілюструється фактом, що блукаючий нерв модулює Т-клітини пам’яті, що призводить до пригнічення росту мієлоїдних клітин-супресорів у селезінці та сприяння прогресуванню раку через пригнічення цитотоксичних Т-клітин.57 Разом, з точки зору нейроімунних взаємодій при раку, здається, що лише верхівка айсберга. досліджено на сьогоднішній день, і в найближчі роки слід побачити значне розширення цієї галузі досліджень.

Загалом роль нервів у розвитку раку та пов’язані з цим терапевтичні наслідки з’являються, з разючою подібністю між регуляторним впливом нервів на регенерацію та раком (рис. 1). Слід зазначити, що також існують відмінності в ролі нервів у регенерації проти раку, оскільки баланс між стимулюючими та гальмівними нейронними ефектами ніколи не був описаний у регенерації. Залишається з’ясувати, чи подвійна роль нервів у регенерації не була описана, тому що вони не існують, або тому, що вона була упущена досі. У будь-якому випадку, концепція нервової залежності при регенерації тепер поширена на рак, і крім раку, описаного вище, повідомляється про іннервацію ТМЕ у все більшій кількості злоякісних пухлин, таких як щитовидна залоза (58) і стравохід (59). рак.

4|РОЛЬ НЕРВІВ У ЗАПАЛЕННІ ТА ІМУНІТЕТІ

4.1|Нейроімунологія

Нейроімунологія в основному зосереджена на ЦНС та пов’язаних із нею нейрозапальних розладах, таких як розсіяний склероз, а також на ролі нейроімунних взаємодій у нейродегенеративних та нейропсихіатричних захворюваннях.58 Нейроімунні взаємодії в ЦНС можуть мати як шкідливий вплив, так і роль у нормальному розвитку мозку та відновлення після травми. Розсіяний склероз є класичним прикладом шкідливих наслідків аберрантної імунної активації, коли Т-лімфоцити та інші медіатори запалення атакують мієлінову оболонку в ЦНС.59 Нейроімунні взаємодії в ЦНС поширюються на мікроглію та систему комплементу, відіграючи роль у нейродегенеративних розладах. , включаючи хворобу Альцгеймера.60 Зовсім недавно дослідження нейроімунних взаємодій, пов’язаних із ПНС, вийшли на перший план.61

4.2|Перехресні розмови між периферичними нейронами та імунними клітинами

На відміну від онкології, дослідження шлунково-кишкового (ШКТ) тракту вже давно визнають роль нейронів, у тому числі кишкової нервової системи (ENS), у деяких гастроентерологічних захворюваннях, таких як запальні захворювання кишечника (IBD), і служать для ілюстрації. загальні принципи, що мають відношення до периферичної нейроімунології.4 ШКТ характеризується щільною складною мережею нервів і нейронів, які координують фізіологічні функції кишечника.62 Крім того, ШКТ насичений різними імунними клітинами, які взаємодіють з нервами та нейронами. . Нейроімунні перехресні переговори в кишечнику мають вирішальне значення для підтримки нормальної фізіології та гомеостазу, а також беруть участь у різноманітних кишкових порушеннях, включаючи інфекції, харчову алергію та ЗЗК.63

У кишечнику нейрони та нейрити ENS переплутані та взаємодіють з імунними клітинами, включаючи макрофаги. Однією з передумов фізіології кишечника є те, що імунні клітини та нейрони відчувають небезпеку та спілкуються один з одним. ПНС та імунна система служать вартовими для небезпечних патогенів, шкідливих агентів та інших подразників. Малюнок 2 ілюструє простий, прагматичний погляд на гомеостаз і порушену біологію. На малюнку 2A показано гомеостатичний кишечник із толерогенним зв’язком між нейронами та імунними клітинами. Толерогенний стан позначаємо позначеннями I0 або N0. Коли нейрони та/або імунні клітини отримують запальний стимул, вони перетворюються в запальний стан, який ми зображуємо як I1 або N1. Якщо запальний стимул є коротким або незначним, нейрони та імунні клітини можуть повернутися до вихідного рівня та гомеостазу. Але в іншому випадку починається початкове ремоделювання та ініціація захворювання.

У міру прогресування захворювання імунні клітини відіграють важливу роль у стимулюванні запалення та прогресуванні захворювання та можуть залучати додаткові нейрони до хворобливого стану, як показано на малюнку 2B. У міру подальшого прогресування хвороби та її лікування, наприклад, препаратами проти TNF, імунні клітини повертаються до стану I0, але якщо аберація ентеральних нейронів не усунена, нейрони можуть повернути імунні клітини повернутися до активованого стану I1, як показано на малюнку 2C. Активація нейронних протизапальних шляхів може мати потенціал для лікування ЗЗК, що не піддається іншим, переважно імунним, методам лікування.

Нейрони ENS, які впливають на імунні клітини кишечника, включають внутрішні первинні аферентні нейрони, вазоактивні інтестинальні пептидні нейрони, які виступають на слизову оболонку, і холінергічні нейрони, які впливають на макрофаги в зовнішніх шарах м’язів.62 Канонічні ентеральні нейропептиди, такі як пептид, пов’язаний з геном кальцитоніну, і нейромедіатор Шляхи, включаючи холінергічні, впливають на імунні клітини з протизапальним потенціалом.61 Ацетилхолін є важливим нейромедіатором для зв’язку між зовнішніми/внутрішніми нейронами та ENS з імунними клітинами. Мускаринові GPCR та іонні канали, керовані нікотиновим лігандом, експресуються різними моделями в підгрупах нейронів та імунних клітин, що забезпечує специфічну передачу сигналів. Він експресується на багатьох типах нейронів і особливо на периферичних нервах, включаючи ENS. Кілька доклінічних досліджень підтвердили терапевтичний потенціал протизапальних ефектів, опосередкованих нікотиновим ацетилхоліновим рецептором альфа-7, шляхом модуляції прозапальних цитокінів.64 Окремо або в комбінації модуляція нейропептидів і/або нейромедіаторів може відновити нейроімунний гомеостаз із потенційними протизапальними перевагами для IBD .

За межами системи шлунково-кишкового тракту нейроімунні перехресні розмови відіграють широку роль у підтримці толерогенного стану, а також є фактором різноманітних захворювань. Роль ПНС та імунної системи як сторожових для небезпечних сигналів є спільною для бар’єрних тканин, включаючи шкіру, насичену імунними клітинами, ноцицепторами та сенсорними нейронами, які служать для виявлення різноманітних попереджень про небезпеку. Вроджені лімфоїдні клітини та ПНС взаємодіють і визначають стан резидентних імунних клітин, включаючи макрофаги та фібробласти.65 Фактично, нейроімунні взаємодії, здається, відіграють фундаментальну роль у псоріазі, хронічному запальному захворюванні шкіри, включаючи дисфункцію ноцицептивних нейронів.66 Нейроімунні взаємодії при захворюванні не обмежуються шкірою та шлунково-кишковою системою. Наприклад, ПНС відіграє важливу роль у патофізіології ендометріозу, хронічного виснажливого стану.67 Сенсорні нерви, які оточують та іннервують ендометріозні ураження, не лише викликають хронічний та виснажливий біль, пов’язаний з ендометріозом, але також сприяють фенотипу росту шляхом секретують нейротрофічні фактори і взаємодіють з навколишніми імунними клітинами.

5|ВИСНОВОК: НОВИЙ КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕКЛАД

Роль нервової системи в здоров’ї та захворюваннях розширюється, а нові дослідження нейронауки захворювань людини відкривають новий рубіж у біомедицині. Від регенерації до раку, імунітету та інших, краще розуміння ролі, яку відіграє нервова система як диригент оркестру клітинного та тканинного росту та диференціації, має окреслити нові шляхи для управління здоров’ям людини та хворобами.

Терапевтична трансляція ракової нейронауки вже з’являється з націлюванням на передачу сигналів адренергічних і холінергічних нейронів у ТМЕ, що доведено як ефективне у зменшенні прогресування пухлини in vivo,31,38,43,44, але існуючі експериментальні та клінічні докази тепер потребують перевірено в клінічних дослідженнях. Деякі клінічні випробування щодо використання бета-блокаторів для націлювання на передачу адренергічних сигналів при раку вже завершено, і ще триває.

При раку молочної залози β-блокатори знижували біомаркери метастазування у фазі II рандомізованого дослідження68 та пригнічували прогресування раку зі зниженням смертності пацієнтів.69 Слід також зазначити, що на цій стадії нейросигнальна активність при раку, як повідомляється, є переважно адренергічною та холінергічною, але не слід недооцінювати потенційну роль інших нейросигнальних шляхів. Наприклад, дофаміновий рецептор D2 корелює з прогнозом раку шлунка70, а зміна положення агоністів дофамінового рецептора D2 може посилити хіміотерапію та лікувати кісткові метастатичні пухлини71; отже, дофамін і його сигналізація також є дійсними мішенями при раку. Окрім погіршення передачі сигналів нейронів, іншим багатообіцяючим підходом є націлювання на нейротрофічні фактори росту, щоб запобігти іннервації пухлини.72 Було продемонстровано, що блокуючі антитіла проти NGF24 та інших нейротрофічних факторів росту,25 або фармакологічні інгібітори їхніх тирозинкіназних рецепторів Trk39,43,44 інгібують прогресування пухлини, а ефект стратегій антинейротрофічного фактора росту також поширюється на пригнічення болю, спричиненого раком.73 Біль є серйозною проблемою в онкології, і перспектива одночасного націлювання на прогресування раку та ракового болю шляхом націлювання на нейротрофічні фактори росту та їхні сигнальні шляхи особливо привабливі.

Окрім терапії, іншою багатообіцяючою сферою нейронауки про рак є прогнозування пухлин. Визначення результату пухлини під час діагностики стає все більш важливим для вибору лікування та сегментації пацієнта, і оскільки інфільтрація нерва в ТМЕ пов’язана з агресивністю пухлини,31,46,74,75 оцінка щільності нерва може стати частиною рутинних клініко-патологічних аналізів в онкології, а також збільшення користі від візуалізації, особливо при раку передміхурової залози.37 Подібним чином, нейротрофічні фактори росту та їхні рецептори надмірно експресуються в пухлинах людини76-79, і вони також можуть мати значення в клінікопатології раку . Слід зазначити, що експресія нейротрофічних факторів росту пов’язана з прогнозом розвитку раку у собак, і тому значення кількісного визначення нейротрофічних факторів росту в клініко-патології також може застосовуватися до ветеринарної онкології.80

Підсумовуючи, клінічний переклад, який зараз з’являється в галузях нейронауки про рак і реанімаційної біології, ймовірно, прокладе шлях для подальших клінічних розробок у галузі імунітету, запалення, раку та регенеративної медицини. Крім того, нервова система, зокрема мозок, є інтеграційним центром пізнання, емоцій і соціальних взаємодій. Розшифровка психологічних механізмів, пов’язаних із фізичним здоров’ям, уже була вперше розроблена81, і можна передбачити, що нещодавні розробки нейронауки, які ми тут описали, також можуть призвести до кращого розуміння внеску нейрофізіологічних, когнітивних і соціальних факторів. у здоров'ї та хворобах людини.

ПОДЯКА

Ми вдячні за активні дискусії з Grazia Piizzi, які привели до концепцій, показаних на малюнку 2.

КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Перл С. Хуан і Джон А. Вагнер є співробітниками Cygnal Therapeutics і можуть володіти акціями та/або опціонами на акції. Губерт Хондермарк є членом Науково-консультативної ради Cygnal Therapeutics.

АВТОРСЬКИЙ ВНЕСОК

Усі автори співпрацювали над документом і запропонували суттєві зміни та затвердження остаточної версії.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Нейробіологія пухлини та війна нервів при раку. Рак Discov. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ та ін. Дорожня карта нової галузі нейронаук про рак. Стільниковий. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Нейронна регуляція раку. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Стайвлі Р., Абало Р., Нургалі К. Націлювання на кишкові нейрони та плексит для лікування запальних захворювань кишечника. Curr Drug Targets. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Болі при ендометріозі. Наука. 2005;308:1587-1589.

6. Тодд Т.Дж. Про процес розмноження представників водної саламандри. QJ Sci Література Мистецтво. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Нервова залежність: від регенерації до раку. Ракова клітина. 2017;31(3):342-354.

8. Госс RJ. Принципи регенерації. Академічна преса; 1969 рік.

9. Geraudie J, Singer M. Необхідність адекватного нервового постачання для регенерації ампутованого грудного плавця в очному очці кісточки. J Exp Zool. 1985; 234: 367-374.

10. Сімоес М.Г., Бенсімон-Бріто А., Фонсека М. та ін. Денервація порушує регенерацію ампутованих плавників даніо. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M та ін. Нерви регулюють проліферацію кардіоміоцитів і регенерацію серця. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Клональний аналіз виявляє нервово-залежну та незалежну роль у підтримці та регенерації тканин задніх кінцівок ссавців. Proc Natl Acad Sci США. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q та ін. Активація Wnt в нігтьовому епітелії поєднує ріст нігтя з регенерацією пальців. природа 2013; 499: 228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y та ін. Фактори, отримані з макрофагів, стимулюють регенерацію зорового нерва. J Neurosci. 2003; 23 (6): 2284-2293.

15. Годвін Дж.В., Пінто А.Р., Розенталь Н.А. Макрофаги необхідні для регенерації кінцівок дорослої саламандри. Proc Natl Acad Sci США. 2013;110:9415-9420.

16. Мешер А.Л., Коннелл Е., Хсу С., Пател С., Овертон Б. Трансферрин необхідний і достатній для нейронного впливу на ріст бластем регенерації кінцівок амфібій. Зростання розробників відрізняється. 1997;39:677-684.

17. Сміт MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Нервові екстракти та речовина P активують сигнальний шлях фосфатидилінозитолу та мітогенез у регенераціях передніх кінцівок тритона. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF і BMP, отримані з гангліїв спинного корінця, регулюють індукцію бластеми при регенерації кінцівок у Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016; 417: 114-125.

19. Джонстон А.П., Юзва С.А., Карр М.Дж. та ін. Дедиференційовані попередники шванівських клітин, що секретують паракринні фактори, необхідні для регенерації кінчика пальця ссавців. Стовбурові клітини. 2016;19(4):433-448.

20. Кумар А, Годвін Дж.В., Гейтс П.Б., Гарза-Гарсія А.А., Брокс Дж.П. Молекулярна основа нервової залежності регенерації кінцівок у дорослих хребетних. Наука. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Механізм дії секретованого білка переднього градієнта тритона. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY та ін. Нервово-опосередкована експресія гістондеацетилаз регулює регенерацію кінцівок у аксолотлів. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW та ін. Мезенхімальні клітини-попередники у дорослих нервах сприяють відновленню та регенерації тканин ссавців. Стовбурові клітини. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P та ін. Фактор росту нервів є потенційною терапевтичною мішенню при раку молочної залози. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S та ін. Нейротрофічний фактор і нейротрофін -4/5, отримані з мозку, експресуються в раку молочної залози, і їх можна націлити на пригнічення виживання пухлинних клітин. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF та ін. Симпатична нервова система індукує метастатичний перехід при первинному раку молочної залози. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Периневральна інвазія при раку: огляд літератури. Рак. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com