Кінуреніновий шлях — новий зв’язок між вродженим і адаптивним імунітетом при аутоімунних ендокринопатіях. Частина 1

Анотація:

Кінуреніновий шлях (KP) сильно регулюється в імунній системі, де він сприяє імуносупресії у відповідь на інфекцію або запалення. Індолеамін-2,3-діоксигеназа 1 (IDO1), основний фермент КП, має широкий спектр дії на регуляцію імунних клітин, контролюючи баланс між стимуляцією та пригніченням імунної системи в місцях локального запалення, що стосується широкий спектр аутоімунних і запальних захворювань. На сьогоднішній день виявлено різні аутоімунні захворювання, серед яких ендокринопатії, але, незважаючи на значний прогрес у їх діагностиці та лікуванні, вони все ще пов’язані зі значними ускладненнями, захворюваністю та смертністю. Точні клітинні та молекулярні механізми, що призводять до виникнення та розвитку аутоімунного захворювання, досі залишаються погано з’ясованими. При порушенні толерантності клітини вродженого імунітету забезпечують вирішальне мікрооточення, яке регулює диференціювання імунних клітин, що призводить до активації адаптивного імунітету. Поточний огляд надав вичерпну презентацію відомої ролі IDO1 та активації KP у регуляції вроджених та адаптивних гілок імунної системи. Значну увагу приділено імунорегуляторній ролі IDO1 при найбільш поширених органоспецифічних аутоімунних ендокринопатіях — цукровому діабеті 1 типу (ЦД1) та аутоімунному тиреоїдиті.

Кінуреніновий шлях є важливим біохімічним шляхом, тісно пов’язаним з імунітетом собак. Недавні дослідження показали, що кінуреніновий шлях може підвищити імунітет собак і підвищити стійкість собак до хвороб за допомогою різних механізмів.

По-перше, кінуреніновий шлях може сприяти проліферації та активації Т-клітин у собак, тим самим посилюючи клітинну імунну відповідь у собак. Ця відповідь досягається тим, що Т-клітини безпосередньо атакують і знищують патогенні мікроорганізми, тому його роль дуже важлива. Крім того, кінуреніновий шлях також може сприяти природній імунній функції собак, тобто протистояти патогенним мікроорганізмам за допомогою механізмів, які не потребують участі Т-клітин. Цей природний імунний механізм може швидко реагувати, коли собака піддається впливу патогенних мікроорганізмів, тим самим запобігаючи виникненню захворювання.

Крім того, кінуреніновий шлях також може сприяти загоєнню ран і відновленню тканин у собак, таким чином відновлюючи нормальну функцію пошкоджених тканин. Цей ефект також тісно пов'язаний з імунітетом собак, оскільки тільки в хорошому стані їх організм може ефективно боротися з патогенними мікроорганізмами.

Підсумовуючи, кінуреніновий шлях може посилювати імунітет собак за допомогою різних механізмів, тим самим покращуючи стійкість собак до хвороб. Тому ми повинні активно сприяти нормальній роботі кінуренінового шляху, щоб підтримувати нормальний стан імунної системи собаки. У той же час ми також повинні приділяти увагу здоров'ю, харчуванню та безпеці собак, щоб краще покращити їх імунітет та запобігти виникненню різних захворювань. Це свідчить про те, що нам потрібно підвищувати свій імунітет. Цистанхея здатна значно підвищити наш імунітет. Оскільки полісахариди в м’ясі можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та посилювати бактерицидну дію імунних клітин.

Натисніть добавку Cistanche deserticola

Ключові слова:

індоламін 2,3-діоксигеназа 1 (IDO1); кінуреніновий шлях (КП); вроджений імунітет; адаптаційний імунітет; аутоімунне захворювання; аутоімунні ендокринопатії; цукровий діабет 1 типу (ЦД1); аутоімунний тиреоїдит.

1. Введення

Епідеміологічні дослідження показують, що аутоімунними захворюваннями страждає 3–5 відсотків населення, що з кожним роком збільшується. Патофізіологія аутоімунних захворювань зазвичай є результатом втрати самопереносимості, що призводить до вироблення аутоантитіл і самореактивних лімфоцитів, які викликають руйнування тканин. До теперішнього часу описано близько 80 різних аутоімунних захворювань — деякі з них характеризуються органоспецифічними імунними дисфункціями (такі як хвороба Хашимото (HD), цукровий діабет 1 типу (T1DM)), тоді як інші є системними імунними дисфункціями, що охоплюють численні органів, як-от системний червоний вовчак, розсіяний склероз та інші [1,2].

Майже половину діагностованих аутоімунних захворювань становлять аутоімунні ендокринопатії, серед яких найпоширеніші захворювання щитовидної залози, ЦД1, целіакія та вітіліго. Наслідком аутоімунного процесу є, як правило, ендокринна недостатність; однак єдиним відомим винятком є ​​хвороба Грейвса (ХГ), при якій щитовидна залоза не руйнується, але стає гіперактивною через наявність специфічних антитіл. Аутоімунні ендокринопатії можуть співіснувати в одних і тих самих осіб. Крім того, часто спостерігається його сімейне виникнення. Патофізіологія є результатом складної взаємодії між генетичною схильністю та екологічними/ендогенними факторами. Вимірювання органоспецифічних аутоантитіл і відповідна оцінка гормонів відіграє вирішальну роль у діагностичному процесі та стратегії лікування [3].

ГХ — це аутоімунний тиреоїдит, який характеризується атрофією фолікулярних клітин щитовидної залози, лімфоцитарною інфільтрацією всередині запаленого органу та прогресуючим фіброзом [4]. Початкова стадія ГХ може протікати безсимптомно, у той час як деякі пацієнти матимуть лише антитіла до тиреоглобуліну (анти-Tg). Поява антитіл до тиреоїдної пероксидази (анти-ТПО) вважається прогностичним фактором, що свідчить про перехід субклінічного гіпотиреозу у явний гіпотиреоз, що спостерігається приблизно у 20–30% хворих на аутоімунний тиреоїдит [5].

ГР є найчастішою причиною гіпертиреозу в регіонах з достатнім вмістом йоду. Вироблення аутоантитіл проти рецептора ТТГ (TRAb) є доказом прогресування захворювання; однак фактори, що визначають індукцію захворювання, досі залишаються невідомими [6]. ГЗ впливає на функціонування більшості систем в організмі людини і зазвичай призводить до розвитку клінічних симптомів гіпертиреозу, судинного зобу, орбітопатії Грейвса (25% випадків), тиреоїдної дерматопатії (близько 4% випадків); тому ознаки та симптоми, пов’язані з ГР, можуть сильно відрізнятися та суттєво впливати на загальне самопочуття [7,8].

T1DM характеризується аномальною імунною реакцією на специфічні клітинні аутоантигени, що призводить до дефіциту інсуліну та гіперглікемії, яка розвивається через взаємодію генетичної сприйнятливості та факторів навколишнього середовища. Хоча етіологія цукрового діабету 1-го типу не повністю вивчена, вважається, що патогенез захворювання включає аутоімунологічне руйнування β-клітин [9]. Пік захворюваності на ЦД1 спостерігається в дитинстві та підлітковому віці [10], однак симптоми можуть розвиватися протягом усього життя.

Близько 90 відсотків випадків нещодавно діагностованого ЦД1 мають виявлені антитіла проти специфічних клітинних білків, таких як інсулін, антиген інсуліноми 2, глутаматдекарбоксилаза, тетраспанін-7 або транспортер цинку 8 [11]. Однак у більшості людей з одним аутоантитілом T1DM не прогресує. Наявність двох або більше сироваткових аутоантитіл у дітей асоціюється з 84-відсотковим ризиком розвитку клінічного ЦД1 у віці до 18 років [12]. На підставі цих спостережень патогенез ЦД1 був розділений на три стадії: стадія 1 (передсимптомна) визначається як наявність двох або більше аутоантитіл із нормоглікемією, стадія 2 (передсимптомна) як наявність -клітинного аутоімунітету з аномальною глікемією та 3 стадія як початок симптоматичного захворювання [13]. Зазначені стадії патогенезу ЦД1 дають змогу передбачити прогресування захворювання в групі ризику та створюють основу для досліджень і розробки профілактичних методів лікування.
Деякі аутоімунні захворювання, що виникають паралельно, можуть сформуватися в специфічні синдроми, які називаються аутоімунним поліендокринним синдромом (АПС), який можна визначити як функціональний розлад двох або більше залоз. АФС типу 1 характеризується хворобою Аддісона, яка супроводжується кандидозом слизової оболонки та аутоімунним гіпопаратиреозом; однак він також може проявлятися разом із ЦД1, ГЗ, гіпогонадизмом, вітіліго або перніціозною анемією. АФС типу 2 може проявлятися хворобою Аддісона, аутоімунним тиреоїдитом, ЦД1, гіпогонадизмом, вітіліго, міастенією та алопецією. АФС типу 3А асоціюється з ЦД1 та аутоімунним тиреоїдитом, однак також із дефіцитом гормону росту та іншими аномаліями, тоді як при АФС типу 3С ЦД1 асоціюється з псоріазом і целіакією [14–16].

Аутоімунна хвороба Аддісона (AAD) відома як домінуючий компонент APS1 і APS2. Крім того, AAD є основною причиною первинної надниркової недостатності, яка діагностується за низьким базальним кортизолом у сироватці крові, високими концентраціями адренокортикотропного гормону (АКТГ) у плазмі крові та порушенням секреції кортизолу після тесту на стимуляцію АКТГ. Ще одна обов’язкова умова діагностики – наявність аутоантитіл до 21- гідроксилази (21-OHAbs); однак аутоантитіла кори надниркових залоз також можуть бути виявлені у 40–80 відсотків пацієнтів із СДВ. Через деструктивний аутоімунний процес, що призводить до повного дефіциту секреції кортизолу, пацієнти з ААД потребують довічної замісної терапії гідрокортизоном [17].

Усі аутоімунні захворювання мають спільний патогенез, який містить імунну атаку, яка призводить до руйнування органів тіла. Слід зазначити, що в цьому процесі задіяна вроджена та адаптивна імунна система, що можна підтвердити імунологічними, генетичними та гістопатологічними дослідженнями [18–24]. Кінуреніновий шлях (KP) метаболізму триптофану є ендогенною системою з імуносупресивними властивостями, яка бере участь у контролі запалення та індукції довготривалої імунної толерантності в різних органах тіла [25–27]. У цьому огляді ми зосереджуємося на внеску індоламін-2, 3-діоксигенази-1 (IDO1) і катаболітів триптофану — кінуренінів — у регуляцію взаємодії між компонентами вродженої та адаптованої імунної системи. Особливу увагу приділено ролі метаболітів IDO1 і КП у виникненні та прогресуванні аутоімунних ендокринопатій.

2. Кінуреніновий шлях

В останні два десятиліття з’явилася теорія, згідно з якою метаболізм TRP через KP бере участь у контролі імунних відповідей, щоб контролювати аутоімунітет [28–30]. ГТО є незамінною амінокислотою, яка має вирішальне значення для синтезу білка та генерації кількох біоактивних сполук з важливими фізіологічними функціями, включаючи серотонін, триптаміни, індоли, кінуреніни та нікотинамідаденіндинуклеотид (НАД плюс) [31]. Людям не вистачає біохімічних шляхів синтезу ГТО, які повинні надходити з їжі. Після поглинання ТРП через ентероцити в кишечнику він транспортується портальною системою печінки в печінку, де використовується для синтезу білка (менше 1 відсотка прийнятого ТРП), тоді як близько 95 відсотків ТРП, що надходить з їжею, метаболізується через КП в печінці. Залишок ГТО секретується в кровотік і доступний для використання клітинами периферичних тканин, такими як ендотеліальні клітини судин, фібробласти та клітини вродженого імунітету [32]. Крім того, TRP також може транспортуватися через гематоенцефалічний бар’єр для регулювання синтезу серотоніну в мозку [33].

Кінуреніновий шлях є основним шляхом метаболізму ГТО [34]. Основні ферменти та субстрати KP схематично показано на малюнку 1. Для початку TRP потрібно перетворити на N-формілкінуренін, який опосередковується індолеамін-2,3-діоксигеназою (IDO) і триптофаном 2, 3-діоксигенази (TDO), а потім у кінуренін (KYN) за допомогою N-формілкинуренінформамідази (FAM) [35]. Перший крок у деградації TRP за нормальних умов опосередковується TDO, який є основним визначальним фактором доступності TRP поза печінкою та індукується самим TRP, естрогенами та глюкокортикоїдами. Однак за високої концентрації кортизолу та запального стану експресія TDO в печінці пригнічується, тоді як експресія IDO1 індукується в клітинах імунної системи як частина негативного зворотного зв’язку, спрямована на контроль запальних реакцій [36].

Позапечінковий КП залишається під контролем двох окремих ферментів IDO: IDO1 і IDO2, активність яких може відрізнятися одна від одної. Активність IDO1 не має значення в базових умовах, але сильно індукується декількома запальними стимулами, такими як інтерферон- (IFN-), ліпополісахарид (LPS), фактор некрозу пухлин (TNF-), прозапальні інтерлейкіни (IL), інфекція та трансформація фактор росту (TGF) [37,38]. IDO1 в основному активний у клітинах імунної системи, тканинах слизової оболонки та деяких пухлинах; однак це може бути пригнічено підвищеними рівнями ГТО. Протизапальні цитокіни, IL-4 та IL-13, спричиняють пригнічення експресії мРНК IDO1 і зниження катаболізму TRP [39], хоча дані щодо ролі IL{{15 є суперечливими. }} також повідомлялося [40]. Ферментативна активність IDO2 приблизно в 500–1000-разів нижча, ніж у IDO1 ссавців, і IDO2 в основному експресується в печінці, придатках яєчок і нирках [41]. Сучасні дослідження показали різноманітну та ключову роль IDO1 в імунорегуляції під час інфекції, вагітності, аутоімунних захворювань та неоплазій різного походження [26,28,42,43].

TDO вважається ферментом з «вищою каталітичною активністю» порівняно з IDO1 [32]; однак IDO1 має ширшу субстратну специфічність, ніж TDO. Основними джерелами ТДО в організмі людини є печінка та центральна нервова система [44], проте він також був ідентифікований у слизових оболонках, придатках яєчок і головному мозку [45].

KYN та його метаболіти є біологічно активними. Тому їх виробництво повинно суворо контролюватися. KYN є центральним проміжним ланкою КП, де метаболічний шлях поділяється на дві різні гілки. KYN може перетворюватися кінуренін 3-монооксигеназою (KMO) на 3-гідроксикінуренін (3-HKYN), який відомий як один із токсичних метаболітів. КМО людини – це білок, для каталітичної дії якого потрібен нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат (НАДФН) [46]. У результаті кінуреніназа може перетворювати 3-HKYN в 3-гідроксиантранілову кислоту (3-HAA). Тим не менш, кінуреніназа також може перетворювати кінуренін безпосередньо в антранілову кислоту (АК) [47]. Загалом останнім кроком КП є перетворення 3-HAA на хінолінову кислоту (QUIN) 3- гідроксиантранілат 3,4-діоксигеназою (3-HAAO) через нестабільний продукт цієї реакції — 2-аміно-3-карбоксимуконат-6-напівальдегід (ACMS), який далі зазнає неферментативної циклізації до QUIN. Піколінова кислота (PA) також утворюється шляхом неферментативної циклізації напівальдегіду аміномуконової кислоти (AMS). Проте утворення ПА залежить від ступеня насичення субстрату ферменту 2-аміномуконової кислоти напівальдегіддегідрогенази (ACMSD) [35]. Нарешті, QUIN перетворюється в кінцевий продукт NAD плюс за допомогою фосфорибозилтрансферази хінолінової кислоти (QPRT) [48].

Тим не менш, відома також інша гілка КП — вона незначна за звичайних умов, тоді як збільшується при виробленні TRP або KYN і містить перетворення KYN у кінуренову кислоту (KYNA), яка також визнана ендогенним антагоністом N-метилD -аспартатні (NMDA) рецептори. Вищезазначений етап каталізується кінуренінамінотрансферазою 1 (KAT-1) [48,49].

3. Роль метаболітів IDO1 і KP в регуляції імунної системи

3.1. Вроджений і адаптивний імунітет

Імунна система постійно підтримує складний баланс між проникаючими патогенами та толерантністю до нешкідливих антигенів і власних антигенів. Загалом імунна система складається з вродженого та адаптивного імунітету, кожен з яких відповідає за різну здатність і складається з різноманітних клітинних і неклітинних компонентів [50]. Вроджений імунітет є першою лінією захисту і забезпечує первинну гостру запальну реакцію на пошкодження тканин, чужорідні антигени або патогени [51]. Вроджений імунітет певною мірою неспецифічний і поділяється на клітинну і неклітинну системи. Клітинні компоненти вродженої системи включають моноцити/макрофаги, дендритні клітини (DC), природні клітини-кілери (NK), еозинофіли та нейтрофіли. Неклітинна система надзвичайно різноманітна — вона рекрутує імунні клітини до місця пошкодження/інфекції за допомогою різних цитокінів, сприяє фагоцитозу та активує каскад комплементу та адаптивну імунну систему [51,52].

Активація адаптивної імунної системи призводить до антиген-специфічної відповіді господаря, яка опосередковується Т- і В-клітинами. В-клітини виділяють антиген-специфічні антитіла для нейтралізації збудників, опосередковують алергічні реакції та аутоімунітет, а також генерують клітини імунної пам’яті. Т-клітини беруть участь у виробленні цитокінів, прямому цитотоксичному ефекті проти інфікованої тканини та активації інших імунних клітин [50]. Клітинні перехресні переговори є ознакою адаптивного імунітету. Проліферації та диференціюванню наївних В-клітин у відповідь на більшість антигенів повинна передувати стимуляція через Т-клітини, які є специфічними для тих самих антигенів. Подібним чином Т-клітинам для проліферації у відповідь на антигени потрібні додаткові сигнали, що надаються В-клітинами [50]. Таким чином, вроджений і адаптивний імунітет працюють разом, щоб встановити і підтримувати гомеостаз тканин. Будь-яка дисрегуляція може порушити регулярну імунну відповідь і призвести до збереження хронічного запалення або навіть викликати аутоімунні реакції у більш сприйнятливих осіб.

3.2. Кінуреніни в імунорегуляції — «Теорія виснаження ГТО» проти «Теорії використання ГТО»

Останнім часом роль КП у регуляції як вроджених, так і адаптивних імунних реакцій не викликає сумнівів, хоча й досі не до кінця з’ясована. У минулому зберігалися дві протилежні теорії, які посилалися на важливість метаболізму ГТО через КП в імунорегуляції. Перша, «теорія виснаження», припускала, що виснаження ГТО є основною функцією пов’язаної з імунною системою індукції IDO1, яка була визнана захисним механізмом господаря вроджених імунних реакцій. Pfefferkorn показав, що ріст Toxoplasma gondii може бути пригнічений IFN- -опосередкованою індукцією IDO1, яка була пов’язана зі зниженням концентрації TRP [53]. В інших дослідженнях in vitro поповнення концентрації TRP у культуральному середовищі відновлювало ріст ракових клітин, бактерій і паразитів, підтверджуючи теорію виснаження TRP [54].

Ця теорія трансформувалася, коли Munn et al. [55] виявили, що активність IDO1 необхідна для запобігання опосередкованого Т-клітинами відторгнення алогенних плодів у вагітних мишей. Вони також виявили, що проліферацію Т-клітин можна інгібувати in vitro шляхом стимуляції спільно культивованих моноцитів IFN-, що індукує IDO1-опосередковане виснаження TRP із культурального середовища. Пізніше дослідження Lee et al. [56] продемонстрували, що Т-клітини, активовані за відсутності TRP, увійшли в клітинний цикл; однак прогресування клітинного циклу зупиняється у фазі G1, і Т-клітини стають чутливими до смерті через апоптоз, частково через Fas-опосередковану передачу сигналів. Крім того, знижена доступність TRP була пов’язана з активацією шляху загального контролю недепресивної 2-кінази (GCN2K), інгібуванням мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) і передачею сигналу протеїнкінази C, що призводить до аутофагії Т-клітин та енергії [ 57]. Відповідно до сучасної концепції, виснаження TRP обмежує проліферацію специфічних клітин-господарів, які стали більш сприйнятливими до апоптичних стимулів [56].

Гіпотеза виснаження TRP пояснювала лише активацію IDO1, тоді як під час імунної відповіді як KYN, так і інші метаболіти KYN, розташовані нижче за течією: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA та QUIN, генеруються в багатьох тканинах [43]. ]. Було показано, що ці метаболіти є потужними в інгібуванні проліферації Т-клітин шляхом індукції апоптозу Т-клітин.

Дослідження з використанням моделі трансплантації серця у щурів підтвердило ці результати in vivo [58], що стало основою для так званої «теорії використання ГТО» [59]. Зазначена теорія припускала, що імуномодулюючі властивості IDO1 зумовлені накопиченням метаболітів KYN у поєднанні з виснаженням TRP [32].

3.3. Імунорегуляторна активність IDO1

IDO1 широко експресується в різноманітних клітинах, які належать до імунної системи, таких як макрофаги, моноцити, DC, еозинофіли, нейтрофіли, деякі підгрупи Т-клітин і регуляторні В-клітини [60–65]. Індукція експресії та активності IDO1 у професійних антигенпрезентуючих клітинах (APC), таких як DC і моноцитарні макрофаги, а також в інших компонентах вродженої імунної системи — NK-клітинах, еозинофілах і нейтрофілах, мають різноспрямований вплив на функції цих клітин в імунній системі (рис. 2).

3.3.1. IDO1 і DC

Дендритні клітини є професійними АПК і ключовими регуляторами імунної системи. DC виконують багато функцій в імунній системі, включаючи поглинання, обробку та представлення антигенів наивним Т-клітинам, активацію ефекторних Т-клітин і NK-клітин, а також секрецію цитокінів та інших імуномодулюючих молекул для формування реакції Т- і В-клітин. . Було описано дві основні підгрупи ДК периферичної крові людини: звичайні ДК (cDC) і плазмоцитоїдні ДК (pDC) [66]. pDC представляють собою унікальну клітинну популяцію, що поєднує вроджені та адаптивні імунні відповіді для захисту від патогенів, аутоімунітету та раку [67]. pDC секретують велику кількість інтерферонів типу I та III і можуть секретувати IL-6, IL-12, IL-23, TNF- та інтерферон-індукований білок 10 (IP-10 ). Вони також експресують головний комплекс гістосумісності класу II (MHC-II), MHC-I та костимулюючі молекули (CD40, CD80, CD86) для презентації антигену [67,68]. Виробництво згаданих вище молекул дозволяє pDC ​​формувати тип імунної відповіді.

Наприклад, IL-12 може індукувати відповідь Th1 і CD8 плюс активацію Т-клітин і NK-клітин, які важливі для боротьби з вірусними та внутрішньоклітинними патогенними інфекціями, тоді як IL-6 та IL{{6} } може спрямувати імунну активність на відповідь Th17, яка відіграє важливу роль у рекрутуванні нейтрофілів і макрофагів, імунних відповідях проти грибкових інфекцій і аутоімунних захворюваннях [69]. pDC також можуть виконувати прямі ефекторні функції. Вони можуть експресувати TNF-пов’язаний апоптоз-індукуючий ліганд (TRAIL), який викликає загибель чутливих до TRAIL клітин [70]. Крім того, pDC можуть вбивати клітини-мішені, вивільняючи серинову протеазу гранзим B [71]. Нещодавно була запропонована роль pDC в аутоімунних захворюваннях. pDC можуть впливати безпосередньо на диференціацію/підтримку аутореактивних В-клітин і сприяти аутореактивності опосередковано через Т-клітини або інші типи клітин [72]. З іншого боку, порушення активності pDC пов’язане з імунодефіцитними станами або неефективними імунними відповідями [73].

Незважаючи на те, що ДК відіграють важливу роль в ініціації запальних реакцій, вони також здатні індукувати імунну толерантність, серед іншого, через регуляцію внутрішньоклітинного ферменту IDO1. Ці клітини експресують як конститутивну, так і IFN- -індуцибельну форми ферменту [74,75]. Зокрема, було показано, що pDC має здатність продукувати велику кількість IDO1 [60]. Незважаючи на це, pDC були описані як досить слабкі у своїй антигенпрезентуючій функції порівняно з cDC [76]. IFN- сам по собі може індукувати посилену регуляцію повідомлення IDO1 у DC; однак додатковий стимул, такий як CD40L або LPS, призводить до значно більшої експресії IDO1 [75]. Активація арильного вуглеводневого рецептора (AhR) у DC є наступним важливим фактором для експресії IDO1 у цих клітинах. KYN та інші метаболіти KP — 3-HKYN і KYNA — є ендогенними лігандами для AhR, і цей механізм може визначати толерогенний фенотип DCs, який сприяє розширенню Tregs [77,78].

Схоже, що експресія IDO1 в pDC може скоріше модулювати імунну відповідь ефекторних клітин, оскільки виснаження IDO1-експресуючих pDC призводить до збільшення проліферації Т-клітин та посилення запалення [79]. Вищезгаданий висновок підтверджено численними дослідженнями, в яких IDO1-експресують DC функціонують як частина процесу «зворотного зв’язку» для обмеження хронічної або надмірної активації імунної системи. DC, що продукують IDO1, можуть пригнічувати ефекторну проліферацію Т-клітин і індукувати апоптоз Т-клітин [75,80]. pDC, що експресують IDO1-, опосередковують низьку регуляцію дзета-ланцюга рецептора в Т-клітинах і сприяють розширенню регуляторних Т-клітин P3 plus (Foxp3 plus) forkhead box (Tregs) [81]. Експресія IDO1 у DC також може спотворювати CD4 плюс Т-хелперні клітини з прозапального фенотипу Th1 або Th17 на толерогенні Tregs [82]. Таким чином, експресія IDO1 DC пов'язана з периферичною толерантністю та індукцією імуносупресії.

Показано, що кілька молекул, які індукують імуносупресію/толерантність, опосередковують свою активність через IDO1. Лігування молекул B7 на DC з цитотоксичним T-лімфоцит-антигеном 4 (CTLA-4), ко-інгібіторною молекулою, що експресується на Tregs, може індукувати експресію IDO1 у DC [83,84]. Взаємодія між рецепторами програмованої смерті 1 (PD-1) на Т-клітинах з його лігандами на DC також може сприяти посиленню регуляції IDO1 [85]. Крім того, імуносупресивний TGF- може викликати та підтримувати експресію IDO1 у pDC [86]. Подібним чином інші молекули, такі як LPS або INF-, які можуть індукувати експресію AhR у DC, також можуть підтримувати IDO1 на високих рівнях за допомогою цього позитивного механізму [77,87].

IDO1 володіє здатністю контролювати дозрівання, міграцію та імунорегуляторні властивості DC. DC існують на периферії як незрілі клітини, відповідальні за захоплення антигенів для праймування наївних Т-клітин. Після дозрівання ДК мігрують до дренуючих лімфоїдних органів, де вони можуть ініціювати імунітет. Було показано, що експресія та активність IDO1 збільшувалися під час дозрівання ДК, що було пов’язано з фенотипічними та функціональними змінами, необхідними для генерації комплексів MHC/пептид і праймування Т-клітин [88].

Навпаки, дефіцит IDO1 призводив до зниження фенотипічного та функціонального дозрівання ДК in vitro та in vivo [89]. Однак Bracho-Sanchez et al. [90] показали, що DC, оброблені екзогенним людським рекомбінантним IDO, зберігають незрілий фенотип, не впливаючи на їх життєздатність, і забезпечують пригнічення антиген-специфічної проліферації Т-клітин in vitro. Крім того, продукція IL-12p70 у DC була значно зменшена, тоді як IL-10 зберігався, що свідчить про те, що наївна диференціація Th-клітин може бути спрямована на імуносупресивні Th2 або Tregs. Ці результати вказують на те, що кондиціонування DCs було опосередковано ферментативною дією IDO1 і що опосередковане DC пригнічення Т-клітин залежало як від делеції TRP, так і від присутності кінуренінів, які разом були більш ефективними для скасування стимуляції Т-клітин.

3.3.2. IDO1 і моноцити/макрофаги

Моноцити та макрофаги мають широкі протизапальні, імуномодулюючі та тканинні властивості. Вони належать до клітин передньої лінії захисту і можуть активувати імунну систему, щоб викликати імунну відповідь. До поляризації макрофаги існують як незакріплені (M0), які зможуть проявляти спеціалізовані функції після стимуляції відповідними цитокінами та мікробними продуктами. Стимуляція призводить до поляризації клітин M0 на 2 групи: макрофаги типу M1- і M2-, які розпізнаються як класично та альтернативно активовані макрофаги відповідно. Макрофаги M1 можуть бути індуковані гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (GM-CSF), IFN- та LPS, тоді як макрофаги типу M2- можуть бути поляризовані після впливу імунних комплексів, IL-4 , IL-13, IL-10 та глюкокортикоїди [91].

Як правило, макрофаги M1 вважаються прозапальними та секретують IL-12 та TNF-, тоді як макрофаги M2 мають імуномодулюючі функції, функції відновлення ран і ремоделювання тканин, а також виробляють IL-4 та IL-10 [ 92]. Макрофаги мають високий ступінь функціональної пластичності: вони можуть легко переходити з типу М1 на тип М2 і навпаки, залежно від цитокінів, присутніх у їх оточенні [93]. Тим не менш, при деяких аутоімунних захворюваннях одночасно спостерігалися макрофаги М1 і М2, а також продуковані ними цитокіни [92]. Крім того, при певних захворюваннях були виявлені проміжні форми макрофагів, які коекспресують як М1-, так і М2-специфічні маркери [94]. Ці результати показали, що поляризація макрофагів є динамічним і оборотним процесом, який залежить не тільки від місцевого середовища, але й від стадії захворювання.

Макрофаги та моноцити можуть експресувати IDO1, але лише після стимуляції IFN [74]. Індукція IDO1 може змінити фенотип макрофагів з прозапального M1 на толерогенний M2. Wang та ін. [61] показали, що експресія IDO1 у макрофагах M1-типу, диференційованих з клітин THP-1, оброблених IFN-, була значно вищою, ніж у M2-типу, який поляризувався від THP -1 клітини, культивовані з M-CSF. Вони також продемонстрували, що надмірна експресія IDO1 сприяє диференціації клітин THP-1, які широко використовуються як модель для диференціювання моноцитів/макрофагів, до макрофагів типу M2-. Навпаки, мовчання IDO1 індукує утворення макрофагів M1-типу [61].

IDO1 може пригнічувати рекрутинг макрофагів і процес фагоцитозу в мишачих моделях кератиту Aspergillus fumigatus. Однак IDO1 також може сприяти поляризації макрофагів у фенотип M1 шляхом активації сигнального шляху, що регулюється мітоген-активованою протеїнкіназою/позаклітинним сигналом (MAPK/ERK), що вказує на те, що він важливий для підтримки балансу між протизапальними та прозапальними ефектами. у цій моделі [95]. Різноманітна роль макрофагів у запальних реакціях може бути частково зумовлена ​​наявністю AhR. Повідомлялося, що AhR-дефіцитні макрофаги показали вищий рівень прозапальних цитокінів при стимуляції LPS і що AhR-дефіцитні миші були більш сприйнятливі до LPS-індукованого летального шоку, ніж миші дикого типу [96]. Нещодавно Suchard та співавтори [97] узагальнили існуючу літературу та показали, що підвищена активність IDO1 розглядається як ознака активації макрофагів M2.

Запальний стан характеризується високим рівнем клітинного стресу та споживання енергії, що часто супроводжується підвищенням рівня пошкодження ДНК. Було відзначено, що окислення TRP через KP може реконструювати рівні NAD plus для задоволення енергетичних потреб і підтримки механізмів відновлення ДНК у макрофагах, підвищуючи їх життєздатність [98].

3.3.3. Клітини IDO1 і NK

NK-клітини є цитотоксичними лімфоцитами, які відіграють значну роль в імунних відповідях на екзогенні патогени, а також у захисті від ракових клітин. Циркулюючі NK-клітини в основному з'являються у фазі спокою; однак стрес, як результат інфекції або злоякісного новоутворення, викликає їх активацію та секрецію цитотоксичних гранул або лігандів рецепторів смерті [99]. В активації NK-клітин важливу роль відіграють активуючі та інгібуючі рецептори, присутні на їх поверхні. Інгібіторні рецептори складаються з імуноглобуліноподібних рецепторів-кілерів (KIR), Ig-подібних рецепторів (CD158), лектинових рецепторів С-типу (CD94-NKG2A) і лейкоцитних інгібіторних рецепторів (LIR1, LAIR{{8). }}). Важливі рецептори, що активують NK, включають NKG2D, DNAM1 та природні цитотоксичні рецептори: NKp46, NKp30, NKp44 та CD16 (FcgRIII), які беруть участь у антитілозалежній цитотоксичності. Після зв’язування відповідних лігандів ці активуючі та інгібуючі рецептори співпрацюють і вирішують, чи проявляти цитотоксичність NK-клітин на клітини-мішені [100]. Прямий цитотоксичний ефект NK-клітин в основному опосередковується двома шляхами: індукція апоптозу клітини-мішені шляхом секреції білків і протеаз, що руйнують мембрану, або каспазозалежний апоптоз із залученням рецепторів смерті (наприклад, Fas/CD95) на клітинах-мішенях. [99].

NK-клітини, які є одним із основних компонентів вродженої імунної системи, становлять сполучну ланку між вродженим і адаптивним імунітетом. Окрім прямої цитотоксичності, NK-клітини вивільняють різні цитокіни та хемокіни, такі як GM-CSF, IFN-, TNF- та хемокіни: CCL3, CCL4 та CCL5 [101] або взаємодіють з іншими імунними клітинами, такими як Т- та В-клітини та DC [102,103]. Крім того, вони демонструють імунологічну пам’ять, яка може зберігатися при зустрічі з когнатним антигеном [104]. Шлях кінази Янус/трансдукції сигналу та активатора транскрипції (JAK-STAT) відіграє важливу роль у дозріванні, цитотоксичності або виживанні NK-клітин, і відомо, що більшість цитокінів, які можуть активувати або блокувати NK-клітини, регулюють його [105]. Встановлено, що IL-2, який відіграє важливу роль у проліферації NK-клітин і експресії рецепторів, може активувати STAT1, 3 і 5. Крім того, STAT5 активується IL-15, а STAT1 і 3 активуються IL-21, що призводить до проліферації, дозрівання та активації NK-клітин [106]. Таким чином, гіперактивація та дисфункція NK-клітин пов’язані з патогенезом деяких запальних та аутоімунних захворювань. Проте NK-клітини можуть відігравати як захисну, так і патогенну роль у цих захворюваннях залежно від типу захворювання та навколишнього середовища [107,108].

Кай та ін. [109] ідентифікували INF-залежну експресію мРНК IDO1 у NK-клітинах, а фармакологічне інгібування IDO1 зменшило цитотоксичність NK-клітин проти ракових клітин. Це відкриття було підтверджено in vivo на моделі підшкірних пухлин B16 у мишей [64]. Ці результати свідчать про те, що IDO1 в ефекторних NK-клітинах, мабуть, підтримує нормальну цитотоксичність проти пухлинних клітин. Однак також повідомлялося, що катаболіти IDO1 блокують проліферацію NK-клітин [110]. Недавнє дослідження Park et al. [111] показали, що активація IDO1 в пухлинних клітинах спричиняє зниження регуляції активації природних цитотоксичних рецепторів NKp46 і NKG2D у NK-клітинах, пригнічуючи їх цитолітичну активність і індукуючи загибель NK-клітин. Цей руйнівний ефект був опосередкований посиленням регуляції IDO1 і виробленням KYN, який проникає в NK-клітини через AhR на їх поверхні та безпосередньо порушує функцію NK-клітин. Лікування KYN призвело до зниження фосфорилювання STAT1 і STAT3 у NK-клітинах залежно від дози, що вказує на те, що KYN регулює NK-клітини за допомогою сигнальних шляхів STAT. Навпаки, фармакологічне блокування активності IDO1 в пухлинних клітинах відновлювало цитолітичну активність NK-клітин і експресію рецепторів [111]. Ці дані свідчать про те, що активація IDO1 у NK-клітинах, розташованих у середовищі пухлини, може відігравати протипухлинну функцію, тоді як IDO1, що виробляється самими пухлинними клітинами, може діяти як механізм негативного зворотного зв’язку проти протипухлинної імунної відповіді.

3.3.4. IDO1 і еозинофіли

Еозинофіли — багатофункціональні лейкоцити, які беруть участь у патогенезі запальних процесів, у тому числі гельмінтозів та алергічних захворювань. Вони розглядаються як клітини, які в основному діють як захист першої лінії від паразитів або можуть модулювати імунні відповіді на різноманітні подразники. IL-5, що виробляється головним чином клітинами Th2, є вирішальним цитокіном для диференціації, праймінгу та виживання еозинофілів [112]. Тим не менш, самі еозинофіли служать джерелом різноманітних цитокінів і факторів росту, тісно пов’язаних з численними імуномодулюючими функціями, і беруть участь у численних гомеостатичних процесах у тимусі, молочній залозі, матці та шлунково-кишковому тракті [113,114]. Вони виявляють хемотаксис до лімфоїдних хемокінів і виявляють APC-подібні властивості при стимуляції деякими цитокінами.

Антигенпрезентуючі властивості цих клітин можливі завдяки експресії механізму презентації антигену та молекул ко-стимуляції, включаючи MHC-II, CD80, CD86, CD28 і CD40 [115], а також як і з їх прямими перехресними перешкодами з DC [116]. Здатність еозинофілів до презентації антигену та спричиненого алергеном рекрутування легеневої тканини була запропонована як доказ взаємодії між еозинофілами та Т-лімфоцитами [117]. Дослідження Venge et al. [118] у хворих на БА вказує на те, що еозинофіли беруть активну участь у фіброзі та ремоделюванні легеневої тканини, пов’язуючи їх з потенційною етіологією цього захворювання та погіршенням якості життя пацієнтів. З іншого боку, було показано, що еозинофіли можуть брати участь у відновленні тканин, оскільки вони оснащені системою визначення пошкодження тканини та можуть вивільняти кілька молекул, які відновлюють тканини, як різні фактори росту [112].

Людські еозинофіли експресують функціонально активний IDO1, як конститутивно, так і після індукції IFN [62,119], і спільне культивування еозинофілів, що синтезують KYN, з Т-клітинами, що продукують IFN, але не субгрупами Т-клітин, що продукують IL-4-, призвело до апоптозу та інгібування проліферації підгрупи Th1, тоді як клітинна лінія Th2 зберігалася [62]. Та ж команда показала, що фармакологічне інгібування IDO1 in vivo призвело до зміни пероральної імунної толерантності в мишачій моделі, індукованій овальбуміном (OVA), і що повторне інтраназальне введення OVA породило толерантність і запобігло подальшій сенсибілізації до OVA [120]. Ці результати показали, що еозинофіли, оброблені IFN- -, можуть сприяти поляризації Th2 через експресію функціонально активного IDO1 у лімфоїдній тканині. Крім того, еозинофіли можуть стимулювати відповідь Th2 завдяки своїй здатності виробляти канонічні цитокіни Th2, такі як IL-4, IL-5 та IL-13 при стимуляції [121]. Однак Tulic та ін. [122] спостерігали присутність функціонального IDO1, який конститутивно експресувався в еозинофілах тимуса під час життя немовляти людини за непатологічних умов. Одночасно виявлено KYN внутрішньоклітинно та навколо клітин, морфологічно схожих на еозинофіли. Індукція IDO1 і катаболіту TRP — KYN — сприяла домінуванню клітин Th2 над клітинами Th1, які піддаються селективному апоптозу за цих умов. Наведені вище дані свідчать про імуномодулюючу роль еозинофілів, що експресують IDO1-, що може мати важливе значення для розвитку адаптивного імунітету.

3.3.5. IDO1 і нейтрофіли

Нейтрофіли є поліморфно-ядерними лейкоцитами, і вони, як було показано, є одними з важливих гравців під час гострих запальних станів, які можуть бути рекрутовані з кровотоку до місць пошкодження протягом декількох хвилин. Вони знищують патогени, що вторглися, за допомогою кількох механізмів, таких як секреція бактерицидних молекул, участь у фагоцитозі, дегрануляція та секреція протеолітичних ферментів і активних форм кисню (АФК) або вивільнення ядерного матеріалу у формі позаклітинних пасток нейтрофілів [123]. Циркулюючі нейтрофіли зазвичай є «клітинами, що відпочивають», і їхній шкідливий вміст внутрішньоклітинних гранул не вивільняється, щоб уникнути пошкодження тканин господаря. Однак нейтрофіли можуть стати первинними під час імунних станів, коли вони можуть демонструвати 10--20--кратне збільшення своєї відповіді на прозапальну стимуляцію, що призводить до посилення пошкодження навколишніх здорових тканин [124]. Надмірна активація та рекрутинг нейтрофілів причетні до розвитку різних хронічних запальних станів, таких як ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, ревматоїдний артрит, метаболічний синдром, атеросклероз і рак [123,125]. З іншого боку, нейтрофіли також можуть сприяти загоєнню ран і обмеженню запалення [126,127].

Окрім основної ролі нейтрофілів у вродженому імунітеті, ці клітини можуть суттєво модулювати основні компоненти адаптивного імунітету шляхом впливу на В-клітини та Т-клітини. Нейтрофіли виробляють цитокіни — фактор активації B-клітин (BAFF) і ліганд, що індукує проліферацію (APRIL), — які необхідні для виживання та активації B-клітин, а також для стимулювання їх вироблення антитіл [128]. Нейтрофіли можуть виробляти аргіназу-1 та АФК, і таким чином вони можуть пригнічувати проліферацію та активацію Т-клітин [129]. Вони також можуть функціонувати як APC, сприяючи диференціюванню Th1 і Th17 [130], і можуть презентувати антигени безпосередньо Т-клітинам або передавати їх до DC [131].

Відомо кілька підтипів нейтрофілів, і серед них ідентифіковані нейтрофільні мієлоїдні супресорні клітини (MDSCs), які відіграють важливу роль у регуляції імунних відповідей при раку та багатьох патологічних станах, пов’язаних із хронічним запаленням [132]. Точні клітинні механізми, за допомогою яких MDSC можуть пригнічувати Т-клітинні відповіді, не були повністю пояснені, але Novitskiy et al. [133] виявили, що інкубація MDSCs з IL-17 збільшила супресивну активність цих клітин через посилення експресії аргінази 1, IDO1 і циклооксигенази-2 на моделі карциноми молочної залози у мишей. Loughman та ін. [134] помітили, що уропатогенна Escherichia coli (UPEC) інфекція зменшує фагоцитарне знищення та пригнічує виробництво антимікробних АФК нейтрофілами, а також знижує їхню прозапальну передачу сигналів, хемотаксис, адгезію та міграцію.

Та ж команда показала, що UPEC послаблює вроджені відповіді, індукуючи експресію IDO1 в уроепітеліальних клітинах і нейтрофілах людини in vitro, і що лікування нейтрофілів специфічним інгібітором IDO1 значно посилює їх трансепітеліальну міграцію у відповідь на UPEC. Крім того, функція нейтрофілів не була порушена у IDO1-нокаутних мишей [135]. Подібним чином початковий вплив Plasmodium vivax викликав активацію вродженого імунітету, але цей ефект супроводжувався сильною імуносупресією, опосередкованою DC, що експресують IDO1-, що було пов’язано з виснаженням деяких популяцій нейтрофілів. Оскільки нейтрофіли регулюють функцію ДК під час інфекції, перехресний зв’язок між цими клітинними популяціями є важливим компонентом вродженої імунної відповіді [136]. Ці результати показали, що індукція експресії IDO1 у нейтрофілах пригнічує прозапальні вроджені реакції та сприяє колонізації патогенів, підтверджуючи роль IDO1 як критичного регулятора раннього перехресного спілкування хазяїн-патоген. З іншого боку, було також припущено, що регуляторні Tregs, які виникають під час IDO1-опосередкованої імуносупресії, здатні сприяти виробленню TGF, а також IDO1 і експресії гемоксигенази-1 нейтрофілами. Таким чином, Tregs можуть відігравати важливу роль у прямому контролі вроджених імунних відповідей через індукцію нейтрофілів з імуносупресивними властивостями [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com