Система гліоксалази при вікових захворюваннях: втручання в харчування як стратегія запобігання старінню. Частина 2

Будь ласка зв'яжітьсяoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації

3. Біологія системи гліоксалази при старінні та вікових захворюваннях

3.1. Участь системи гліоксалази у старінні та вікових захворюваннях

Процес старіння характеризується поступовим порушенням функціональних властивостей клітин, тканин і цілих органів. Це може початися з пошкодження клітинних процесів, таких як функція мітохондрій, протеостаз і системи детоксикації. Серед образ або стресів, пов’язаних із цими компромісами, є пов’язане з віком зниження активності GLO1, AGE, отримані з MG, і вікова дисфункція тканин [109]. Наприклад, Morcos et al. виявили значне зниження експресії та активності GLO1 у Caenorhabditis elegans з віком і що надмірна експресія Glo1 збільшує середню та максимальну тривалість життя [110]. Крім того, втрата Glo1 зменшила тривалість життя та продемонструвала, що зниження активності GLO1 збільшує виробництво мітохондріальних АФК, зрештою скорочуючи тривалість життя. Шарма-Лутра та ін. показали зниження активності GLO1 у печінці та селезінці миші протягом життя. Проте активність GLO1 була збільшена в нирках через 24 місяці [111]. Активність GLO1 тканини печінки щурів знижується з віком, а також при гіпоксії у молодих щурів [112]. Активність GLO1 також знизилася під час старіння приблизно на 50 відсотків у тканинах печінки 80-тижневих мишей дикого типу порівняно з 10-тижневими мишами дикого типу [79]. Це зниження GLO1 було найбільш вираженим у печінці. Це також спостерігалося у діабетичних мишей [79]. Цікаво, що спостережуване зниження активності GLO1 було пов’язане з втратою фосфорилювання GLO1 при старінні. Фосфорилювання GLO1 в інших тканинах не досліджувалося. Залишається з'ясувати, чи можуть залежні від тканини відмінності у співвідношенні цієї посттранскрипційної модифікації стояти за відмінностями в активності GLO1.

Натисніть тут, щоб дізнатися більше

Кілька досліджень на людях вивчали вплив старіння на GLO1. Ці дослідження виявили зниження активності GLO1 у багатьох тканинах, таких як артеріальні тканини, лінзи, мозок і еритроцити з віком [113-119]. Однак систематичний аналіз для уточнення in vivo змін активності GLO1, пов’язаної з віком, на сьогоднішній день не був опублікований. Ожиріння є фактором ризику хронічних захворювань під час старіння, і є все більше доказів, що підтверджують генетичний зв’язок між Глолом і ожирінням [20,120,121]. Мета-аналіз локусів кількісних ознак у мишей пов’язав Glo1 з фенотипами, пов’язаними з ожирінням [122]. У людей GLO1 асоціювався з окружністю плеча та товщиною надклубової шкірної складки, а антропометричні вимірювання використовувалися як маркери гіпертензії [123]. У мишей ob/ob з дефіцитом лептину, мишачої моделі ожиріння з переїданням, білок GLO1 був знижений у печінці [124]. Крім того, спостерігалося збільшення ваги у мишей без Glo, яких годували дієтами з високим вмістом жиру, а також зниження збільшення ваги та ожиріння у трансгенних мишей із надмірною експресією Glo1 на дієті з високим вмістом жиру [125,126], що підтверджує функціональну роль GLO1 та дикарбонільного стресу в ожирінні. . Загалом, ці докази вказують на те, що зниження регуляції GLO1 може призвести до дисфункції клітин і тканин, спричиненої дикарбонільним стресом, який є потенційною причиною ожиріння [20,121].

Враховуючи, що рівень AGEs залежить від концентрації глюкози в крові, експресію та активність GLO1 також досліджували щодо діабету. Деякі дослідження показали, що надмірна експресія Glow у трансгенних щурів і мишей може затримувати розвиток мікросудинних ускладнень при діабеті, таких як нефропатія, ретинопатія та нейропатія [104,108,127]. Дослідження in vitro показали, що зниження активності GLO1 викликало накопичення MG в ендотеліальних клітинах під дією високого вмісту глюкози [61,128,129]. Навпаки, надмірна експресія GLO1 у цих клітинах під час стресу глікації in vitro затримувала утворення AGEs [61]. Крім того, аналіз in vitro показав, що надмірна експресія GLO1 зменшує судинні ускладнення в умовах гіперглікемії [107]. Кілька досліджень на діабетичних моделях мишей і щурів показали, що білок або активність GLO1 були знижені в різних тканинах, включаючи нирки, сідничний нерв, печінку та позаниркові тканини [15-17,107,130]. ​​З іншого боку, червоний клітини крові мишей з діабетом мали вищу активність GLO1, ніж мишей без діабету [131]. Щодо досліджень на людях, активність GLO1 була підвищена в еритроцитах у хворих на діабет порівняно зі здоровими суб’єктами [116]. Крім того, пацієнти з діабетом і мікросудинними ускладненнями мали значно вищу активність GLO1 в еритроцитах порівняно з пацієнтами без ускладнень, що вказує на потенційну компенсаторну відповідь на підвищений дикарбонільний стрес [116]. Разом ці дані узгоджуються з підвищенням рівня глюкози, що викликає горметичний ефект [80].

Cistanche може омолоджувати старіння

Усі опубліковані епідеміологічні дослідження показують, що люди, які споживають дієти з низьким глікемічним індексом, захищені від ВМД і навіть від прогресування ВМД [132,133]. Згідно з цими даними, чим більше людина дотримується середземноморської дієти, тим нижчий глікемічний індекс дієти та кращий захист від ранньої чи пізньої ВМД [134]. Спостерігається і зворотне. Ці дані свідчать про те, що існує зв’язок між нашою здатністю переробляти глюкозу та ризиком ВМД. Вони також припускають, що захист від надлишку глюкози або метаболітів глюкози за допомогою GLO1 буде корисним. Існує обмежена література щодо ролі гліоксалазної системи в захворюваннях очей. Проте все більше доказів вказує на зв’язок між порушенням гліоксалазної системи та розвитком ДР. Експресія GLO1 і GLO2 знижується у пацієнтів з ДР, що свідчить про те, що дисфункція цієї системи детоксикації може бути причиною розвитку ретинопатії у людей [135,136]. Цікаво, що поліморфізм, який порушує активність промотора GLO1, був пов’язаний з ретинопатією у хворих на діабет [137]. Активність GLO1 була збільшена в екстрактах сітківки мишачої моделі, яка була захищена від індукованої гіперглікемією вазорегресії (відмітна ознака DR) через втрату каналів TRPC (Transient Receptor Potential-Canonical) [138]. Більш прямо кажучи, трансгенна модель щурів із надмірною експресією GLO1 пригнічувала утворення AGE сітківки та запобігала ураженням DR [108]. Загалом ми припускаємо, що посилення активності GLO1 може знизити AGEs сітківки в контексті діабету та запобігти патологіям, пов’язаним з AGE [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>Поліморфізм C асоціювався з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень [140]. Подальші дослідження показали високу смертність у пацієнтів з гомозиготною мутацією GLO1 419CC [141]. Крім того, низка досліджень на тваринах вказує на роль GLO1 у ССЗ. У мишей з дефіцитом аполіпопротеїну Е (ApoE-/-), встановленої мишачої моделі атеросклерозу, інгібування GLO1 циклопентилдіефіром бромбензил-глутатіону посилювало адгезію судин і посилювало атерогенез [142]. Крім того, здається, що надмірна експресія GLO1 зберігає серцеву функцію після інфаркту міокарда шляхом збільшення васкуляризації [143]. Крім того, GLO1 знижується при гіпоксії, пов’язаній з ішемією тканин [75,144].Цистанка проти старінняРазом ці дослідження вказують на важливу роль GLO1 у ССЗ.

Кілька досліджень показують роль GLO1 у нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера (AD) і хвороба Паркінсона (PD), і було припущено, що дикарбонільний стрес може бути ознакою AD[145]. Експресія та активність GLO1 знижуються на обох прогресуючих стадіях. AD і зі збільшенням віку в порівнянні з контрольною групою відповідного віку [117,118]. Рівень GLO1 знизився в корі головного мозку людей похилого віку порівняно з молодим мозком. Підвищені рівні GLO1 були виявлені у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, і кількість GLO1 також зменшувалася з віком [119]. Проте кілька моделей на тваринах припускають, що експресія GLO1 збільшується при нейродегенеративних захворюваннях. Експресія GLO1 була підвищена в мозку P301L мутантних тау-трансгенних мишей, у яких розвиваються нейрофібрилярні клубки, гістопатологічна ознака AD і деменції [118]. Крім того, Ciavardelli et al. виявили підвищену експресію GLO1 у мозочку потрійної трансгенної AD миші, яка експресує мутантний пресинілін1 (M146V), білок-попередник амілоїду (див.) і тау(P301L)-трансгени, і розвинуте нейропатологічне прогресування AD [146]. Експериментальні миші з дефіцитом β-синуклеїну PD мали підвищену експресію GLO1 у тканині мозку порівняно з контрольними мишами дикого типу, що свідчить про те, що β-синуклеїн може відігравати роль у регулюванні дикарбонільного стресу, опосередкованого MG, і, отже, підвищення чутливості до стресу в експресії GLO1 [147].

Різні дослідження досліджували зв’язок між GLO1, функцією мозку, поведінкою та психосоціальним статусом. GLO1 асоціюється з тривогою, хоча література залишається суперечливою. Дуплікації GLO1 були пов’язані з поведінкою, подібною до тривоги, у ліній лабораторних мишей [148]. Трансгенні миші з надмірною експресією Glol демонстрували фенотип тривоги.cistanche benefíciosЗниження MG, агоніста рецептора GABAA, у мозку через надмірну експресію GLO1 було запропоновано для пояснення зв’язку зі станом тривоги [105]Kollmannsberger et al. спостерігали, що введення дуплікації Glow у мишачу модель не викликало фенотипу тривоги у цих мишей [149], що свідчить про потенційні порогові значення дози гена. Попередня література вказувала на зв’язок між підвищеною експресією GLO1 і тривогою; і навпаки, тривога, пов’язана зі зниженою експресією GLOl [150,151]. GLOl також був пов'язаний з афективними розладами настрою. Незвичайний клінічний дефіцит GLO1 через рідкісну мутацію GLO1 зі зсувом кадрів асоціювався з високим ризиком тяжкої шизофренії [26]. Інше дослідження показало, що експресія GLOl лейкоцитів периферичної крові знижується у пацієнтів з біполярним розладом [152]. Нещодавнє дослідження показало, що лікування МГ знизило рівень дофаміну в префронтальній корі мишей разом зі зниженням білка GLOl на ~25 відсотків, що призвело до дефіциту пам’яті та поведінки, схожої на депресію [153]. Крім того, білок GLO1 і активність у тканинах головного мозку були знижені на моделі старіння миші, індукованого D-галактозою [154]. Усі ці дослідження свідчать про відповідну роль системи гліоксалази у функції мозку.

GLOl було досліджено та пов’язане з дослідженнями росту пухлини та лікування раку (переглянуто в [155]). Людський ген GLO1 є гарячою точкою для зміни кількості копій, як підтверджено в дослідженнях людської популяції [156,157], і збільшення експресії GLO1, пов’язаної з пухлинами людини [158]. Схоже, що система гліоксалази відіграє подвійну роль у раку: функцію пригнічення пухлини у здорової популяції та медіатор стійкості до множинних лікарських засобів при раку, що вже був виявлений. Коротко кажучи, пухлинні клітини потребують високої швидкості детоксикації MG, щоб протистояти високій швидкості гліколізу.Екстракт цистанхе проти радіаціїАктивність і експресія GLO1 зазвичай збільшуються в багатьох пухлинних клітинах. Це знижує внутрішньоклітинні рівні MG та запобігає індукованому MG апоптозу [20] Справді, експериментальна надекспресія GLO1 знижує внутрішньоклітинні рівні MG, що зменшує активацію шляху p38 MAPK-NFKB, пригнічуючи проапоптотичні білки Bax і p53 і, зрештою, посилюючи експресія антиапоптозного білка Bcl-2 [159,160] Більше того, надмірна експресія GLOl у пухлинах людини зазвичай пов’язана з ампліфікацією гена Glol [158]. Надмірна експресія GLO1 також може бути набута через онкоген-пов’язану злоякісну трансформацію [161] та хронічне лікування протипухлинними засобами [162]. Одним із перших розроблених агентів, що інгібують GLO1 у пухлинних клітинах, був циклопентиловий діефір Sp-бромбензил глутатіону, який призводить до апоптозу в ракових клітинах із надмірною експресією GLO{19}}[164].

3.2. Генетично модифіковані моделі для вивчення біології системи гліоксалази

Зростаюча література вказує на те, що накопичення токсичних AGE впливає на клітинну функцію в усіх тканинах, відіграючи патогенну роль у прогресуванні молекулярного та клітинного старіння [109]. Однак на сьогоднішній день відсутні відповідні фармакологічні засоби для зменшення утворення AGEs або прискорення деградації AGEs у клінічному контексті. З цих причин було докладено значних зусиль для розробки генетичних моделей для вивчення функції гліоксалазної системи in vivo. Як клітинні, так і тваринні моделі використовувалися, щоб довести причинну участь MG і AGEs у багатьох патологічних розладах. У таблиці 1 узагальнено відповідні дослідження, зосереджені на зв’язку між генетично модифікованими клітинами Glol та тваринними моделями (нокаут Glol, KD; нокаут Glol, KO; надмірна експресія Glol), накопичення MG та токсичних AGEs у тканинах, модуляцію тривалості життя в організмах та попередження або розвиток вікових захворювань.

Щодо досліджень Glo1 KD, існує кілька досліджень, які показують, що відсутність GLO1 прискорює накопичення MG і AGE, отриманих з MG. Повідомлялося, що внутрішньоклітинне накопичення MGby GLO1 KD порушує гомеостаз колагену в міобластах L6 [165]Nigro et al. також виявили підвищені рівні MG і AGE в ендотеліальних клітинах аорти миші GLO1 KD [166]. GLO1 KD у недіабетичних мишей індукував зміну гломерулярних білків за допомогою MG, викликаючи зміни в морфології нирок, подібні до діабетичної нефропатії [127]

Нещодавно технологія CRISPR-Cas дозволила створити життєздатні організми Glo1 KO [167]. Цікаво, що деякі дані як у клітинах KO, так і на тваринних моделях не показали підвищення рівня MG у тканинах, що вказує на те, що альтернативні шляхи, такі як альдозоредуктаза та DJ-1, можуть підвищити каталітичну ефективність і захистити білки від глікації [{ {4}},92,94,168]. Galligan та ін. виявили, що відсутність GLO1 у клітинах HEK293 може індукувати дегліказну активність DJ-1, зменшуючи відкладення MG-H1 на хроматині [86], а Shu-macher та ін. спостерігали підвищення альдозоредуктази активності в печінці та нирках мишей Glo1 KO [94]. Збільшення в тканинах Minn, а також гідроімідазолонів, отриманих з MG, і білків, отриманих з AGE, спостерігалося у тварин, у яких Glol був KO [93,169]. Також спостерігалося накопичення ліпідів і гіперглікемія пізніше в житті [169]. Подібним чином надмірне згодовування Danio rerio Glo1 KO призвело до підвищення рівня МГ у тканинах, викликаючи гіперглікемію, резистентність до інсуліну та зміни в кровоносних судинах сітківки [93].

І навпаки, численні дослідження з використанням надмірної експресії гена Glo1 показали захисні ефекти. Morcoset ін. показали, що надмірна експресія Glow збільшує тривалість життя Caenorhabditis elegans і знижує гліоксаль і гідроімідазолони, отримані з MG, модифікацію протеїну, отриманого з мітохондріального MG, а також біомаркери окисного стресу [110]. У моделях діабету надекспресія Glo1 знижувала модифікацію білка клубочка за допомогою MG, зменшувала маркери окисного стресу та запобігала розвитку діабетичної патології нирок [127].цистанхея трав'янаЗгідно з цими спостереженнями, миші з надмірною експресією Glol мали нижчі рівні MG у мозку [105]. Вулесевич та ін. виявили зниження циркулюючих біомаркерів запалення, таких як VCAM-1(молекула адгезії судинних клітин 1) та Е-селектин (молекула адгезії ендотеліальних лейкоцитів 1), а також зниження експресії RAGE у діабетичних мишей із надмірною експресією Glo1 [170 ]. Інші дослідження на моделях щурів із надлишковою експресією GLO1 дали схожі результати, продемонструвавши зниження концентрації гліоксалю та гідроімідазолонів, похідних від MG, у тканинах, зниження утворення AGE та запобігання нирковій та ендотеліальній дисфункції у відповідь на індукований діабет [103,104,108]. Зменшення пошкодження також спостерігалося в діабетичній нейроглії сітківки та судинних клітинах із надмірною експресією Glo1 [108]. У клітинах із надмірною експресією Glo1 рівень MG знижувався та сповільнював індуковані MG модифікації білка [171,172]. Нарешті, підвищення регуляції GLO1 і альдозоредуктази захищає від змін діабетичної нефропатії у пацієнтів з діабетом [173], що свідчить про те, що посилення цієї системи може бути можливим терапевтичним підходом до затримки розвитку вікових захворювань.

4. Втручання в харчування для посилення системи гліоксалази та зменшення накопичення AGEs

Зростає інтерес до відкриття низькомолекулярних регуляторів зі здатністю модулювати системи гліоксалази. He et al. нещодавно узагальнили високопродуктивні аналізи мікропланшетів для ідентифікації нових регуляторів, хімічних структур і зв’язку структура-активність між білком GLO1 і модуляторами (переглянуто в [174]).цистанче зростання пенісаЦі дослідження корисні для розробки ліків, а для оптимізації терапевтичних доз цих сполук потрібні клінічні випробування на людях. Проте дієтичне втручання, засноване на добавках або змінах у дієті, може бути альтернативним джерелом багатьох підсилювачів активності гліоксалази, щоб запобігти або полегшити пошкодження, спричинене глікацією, з віком. У цьому розділі ми підсумовуємо поточний стан знань про антиглікаційну активність різних харчових сполук.

4.1.Ізотіоціанати

Ізотіоціанати - це природні сполуки, утворені шляхом ферментативного перетворення глюкозинолатів, метаболітів, багатих у хрестоцвітих овочах. Сульфорафан і алілізотіоціанат є двома дієтичними ізотіоціанатами, які, як було доведено, посилюють активність GLO1 залежно від NRF2- і запобігають пошкодженню ДНК, спричиненому глікаційним стресом [65,71,175]. Протеомний аналіз ідентифікував GLO1 як білок, що диференціально експресується в клітинах, оброблених сульфорафаном [176]. Сульфорафан протидіє пошкодженню, викликаному глікацією, знижуючи фосфорилювання сигнальних шляхів MAPK (ERK1/2, JNK і p38) і, отже, посилюючи систему гліоксалази в первинних кардіоміоцитах новонароджених щурів і клітинах нейробластоми SH-SY5Y [71,176]. Слід зазначити, що ефект сульфорафану може залежати від клітин, оскільки інкубація цих ізотіоціанатів не впливає на активність GLO1 в ізольованих мононуклеарних клітинах периферичної крові здорових людей [72].

4.2.Поліфеноли

Поліфеноли - це природні сполуки, які містяться в продуктах рослинного походження. Вони включають флавоноїди, фенольну кислоту, поліфенольні аміди та інші поліфеноли. Незважаючи на те, що велика кількість літератури повідомляє про дію поліфенолів на функцію гліоксалази, роль поліфенолів залишається суперечливою. З одного боку, дослідження повідомляють, що деякі поліфеноли можуть інгібувати активність гліоксалази in vitro. Куркумін, поліфенол, який зазвичай використовується як харчовий ароматизатор, а також інші флавоноїди, такі як байкалеїн, показали біологічну активність, пригнічуючи GLO1 [177-180]. Пероральне введення нарінгеніну, флавоноїду, присутнього в цитрусових, знижувало ферментативну активність GLO1 і збільшувало проміжні AGEs у двох моделях пухлин шкіри мишей [181]. З іншого боку, все більше літературних джерел повідомляє, що багато з цих мікроелементів посилюють активність GLO1. Ресвератрол, що міститься у винограді, ягодах і арахісі, посилює регуляцію системи гліоксалази за допомогою регуляції шляху ERK і ядерної транслокації NRF2. Виснаження NRF2 скасовує індуковане ресвератролом підвищення регуляції експресії гліоксалази [182]. Ефективність ресвератролу була продемонстрована як in vivo при пероральному застосуванні у щурів з діабетом, індукованим стрептозотоцин-нікотинамідом, так і in vitro на кількох типах клітин [17,183,184]. Нещодавній звіт додає нові молекулярні підказки та вказує на те, що SIRT1 відіграє роль в ефективній відповіді ресвератролу на цитотоксичність, спричинену глікацією [185]. Інші поліфеноли також виявилися біологічно активними залежно від гліоксалази. Поліфенол, виділений із їстівної морської водорості Ishige oka-mural, дифлоретогідроксикармалол, пригнічує глікаційний стрес in vitro NRF2-залежним способом [186], а поліфеноли з місцевих чилійських ягід також підвищують активність GLO1 і мають цитопротекторну дію в епітелії шлунка людини клітини[187]. Останні звіти зосереджені на терапевтичному потенціалі поліфенолів при нейродегенеративних розладах. Ресвератрол, куркумін, капсаїцин і епігалокатехінгалат індукують нейропротекторні ефекти через індукцію NRF2-в експериментальних моделях хвороб Альцгеймера та Паркінсона (переглянуто в [188,189]).

Флавоноїди, найпоширеніший клас поліфенольних сполук у раціоні людини, містяться в чаї, цитрусових, цитрусових соках, ягодах, червоному вині, яблуках і бобових. Флавоноїди привернули увагу в останнє десятиліття, зокрема, завдяки їхній ефективності проти глікаційного стресу. Флавоноїди класифікуються в різні підгрупи відповідно до їх хімічної структури (антоціанідини, антоксантини, флаванони, флаваноноли та флавани), і повідомляється, що представники майже кожного підкласу модулюють GLO1.

Ціанідин належить до класу антоціанідинів і міститься в багатьох червоних ягодах та інших фруктах. Ціанідин надає захисну дію проти глікаційного стресу шляхом підвищення активності GLO1, але без змін у експресії мРНК Glo1 у клітинах підшлункової залози щурів [190]. Повідомлялося, що антоціан індукує терапевтичну дію при широкому діапазоні розладів нервової системи, таких як церебральна ішемія, хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона [191]. Антоціани запобігають нейротоксичності, але існує обмежена інформація про вплив антоціанів на гліоксалазну систему.

У групі флавоноїдів клас антоксантинів, ймовірно, найкраще охарактеризований щодо антиглікаційних властивостей. Проте захисний механізм проти глікаційного стресу не завжди корелює з модуляцією гліоксалазної системи. Фізетин, рослинний поліфенол, який міститься в багатьох фруктах і овочах, сприяє експресії та активності GLO1, полегшуючи основні ускладнення діабету у мишей породи Акіта, моделі діабету 1 типу [192]. Незважаючи на те, що в різних тканинах тварин, які отримували фізетин, були виявлені знижені рівні глікованого протеїну, істотних змін рівня цукру в крові виявлено не було. Вплив фізетину є плейотропним, враховуючи те, що він також індукував експресію глутамат-цистеїнової лігази (GCL), ферменту, що обмежує швидкість виробництва GSH, і знижував рівень рецептора RAGE [192]. Кверцетин також має антиглікаційні властивості, посилюючи експресію білків GLO1 і GLO2 і збільшуючи життєздатність клітин проти індукованої МГ протеотоксичності в первинних культурах нейронів мозочка [193]. Інші аналізи in vitro показали, що захисний ефект кверцетину проти високого глікаційного стресу, викликаного глюкозою, відбувається через шлях NRF2/GLO1 у клітинах нейробластоми SH-SY5Y [175].

Аналіз in vivo підтверджує експерименти in vitro. OQuercertin посилив GLO1 у мозку стрептозотоцин-індукованого діабету щурів [194] і знизив рівень MG у плазмі в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому перехресному дослідженні [195]. Однак ні кверцетин, ні епікатехін істотно не змінили експресію GLO1 у мононуклеарних клітинах периферичної крові [195]. Нещодавно було показано, що сполуки, отримані з флавонолу моріну, мають захисну дію на культивовані первинні нейрони мозочка миші та Caenorhabditis elegans, які отримували MG. Підвищена експресія NRF2, GLO1 і GLO2, активність гліоксалази та концентрація GSH були виявлені на моделях, оброблених моріном [196].

Флаванони містять інший тип флавоноїдів, який модулює активність гліоксалази. Гесперетин, основний флавоноїд у лимонах і солодких апельсинах, активував шлях NRF2, посилював GLO1 і покращував ниркові зміни у стрептозотоцин-індукованих діабетичних щурів [197]. Слід зазначити, що транс-ресвератрол і гесперетин синергізують для посилення експресії та активності GLO1 і індукують зниження глікованого білка [198,199]. Було показано, що композиція транс-ресвератролу та гесперетину посилює ангіогенез і закриття ран у діабетичних мишей [171]. Підвищена активність GLO1 у мононуклеарних клітинах периферичної крові була виявлена ​​в рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному клінічному дослідженні [198].

Геністеїн - це ізофлавон, який міститься в продуктах на основі сої, каві та інших продуктах рослинного походження. Дієтичний геністеїн посилював експресію GLO1 і GLO2 і значно знижував концентрації MG і AGEs у двох моделях мишей, яких годували дієтою з високим вмістом жиру окремо або в поєднанні з MG [200].

У підгрупі флаванів катехін також посилював активність гліоксалазної системи та покращував детоксикацію проміжних продуктів AGE [193].

Ксантогумол, пренільований флавоноїд, який міститься в хмелі та пиві, послабив стрес глікації в остеобластних клітинах MC3T3-E1 шляхом підвищення активності NRF2 і GLO1[201]. Різні звіти показали нейропротекторні властивості ксантогумолу в клітинах мишачої нейробластоми N2a, які стабільно експресують людський шведський мутантний білок-попередник амілоїду, і в тваринній моделі ішемічного інсульту [202]. Однак не було досліджено, чи сприяє регуляція активності GLO1 нейропротекторному ефекту. Ксантоноїд мангіферин — це ще одна природна фенольна сполука, яка посилює передачу сигналів NRF2, підвищує активність гліоксалази, запобігає утворенню AGEs і покращує пов’язане з діабетом когнітивне зниження у щурів [203-205].

4.3. Вітаміни

Було показано, що піридоксамін, форма вітаміну B, знижує стрес глікації, запобігаючи утворенню AGEs, отриманих з MG [206]. Підвищену активність еритроцитів GLO1 було виявлено у індукованих стрептозотоцином діабетичних щурів Sprague Dawley, які отримували піридоксамін, що показало знижене утворення AGEs у плазмі [206]. Однак лікування піридоксаміном не спромоглося протидіяти утворенню AGE, не призвело до відмінностей в активності GLO1 або полегшило прогресування захворювання в моделі експериментального аутоімунного енцефаліту [207]J. Зміни в експресії GLO1 також не були виявлені у мишей, які отримували піридоксамін, які надмірно експресують індуковану синтазу оксиду азоту в клітинах підшлункової залози )208]. Ефект піридоксаміну може бути тканинозалежним, оскільки експресія GLO1 була індукована у вісцеральному жирі, але не в периваскулярних жирових тканинах у щурів Sprague Dawley, яких годували дієтою з високим вмістом жиру [209],

Також повідомляється, що вітамін D виконує захисну роль проти глікаційного стресу [210,211]. Добавки вітаміну D в учасників діабету типу -2 показали тенденцію до збільшення експресії GLO1, зниження транскрипції рецептора RAGE та зниження AGE в сироватці крові в подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні [211]. Тим не менш, дія вітамінів залишається суперечливою, оскільки лікування вітамінами не мало істотного впливу в інших дослідженнях. Наприклад, споживання вітаміну Е з їжею не змінило рівні мРНК Glo1 і глутатіонредуктази 1 у мозку інбредних ліній мишей [212]. Крім того, здавалося, що вітамін D компенсує втрату GLO1 в інших діабетичних контекстах [213].

4.4. Інші дієтичні сполуки

Урсолова кислота, яка міститься в шкірці фруктів разом із травами та спеціями, показала антиглікаційний ефект у нирках діабетичних мишей. Посилення ниркової експресії мРНК Glol і активності гліоксалази були виявлені у тварин, які отримували лікування, разом із нижчими рівнями AGEs у плазмі [214]. Деякі рослинні екстракти, що використовуються в традиційній медицині в Азії, були оцінені. Monastic — це метаболіт, ферментований Monascus purpureus, грибом, який використовується для виробництва ферментованої їжі в Азії. Monastic є природним агоністом PPARy, який посилює експресію GLO1 через активацію NRF2 і захищає від глікаційного стресу у щурів, яким перорально вводили MG [215]. Екстракти з насіння Psoralea corylifolia підвищували експресію печінкового GLO1 у мишей, які отримували MG [216]. Індол-4-карбоксальдегід, виділений із їстівної морської водорості Sargas-sum thunbergia, також був здатний підвищувати мРНК та експресію GLO1 in vitro [ 217].

Нарешті, було показано, що пероральне введення гліцину сприяє ядерній транслокації NRF2, таким чином захищаючи від глікаційного стресу в різних тканинах. Гліцин справляв пригнічувальну дію на стрес глікації, що проявлялося у підвищенні активності та експресії GLO1 аорти та зниженні рівня AGE [218]. Крім того, гліцин посилює функцію гліоксалазної системи та захищає від стресу глікації нирок у щурів з діабетом, індукованих стрептозотоцином [219].

5. Заключні зауваження та запитання, що очікують на розгляд

AGEs є загальним патогенним фактором для багатьох захворювань, пов’язаних з віком, таких як діабет, ВМД, ССЗ, нейрокогнітивні та неврологічні розлади тощо. Система гліоксалази є однією з найбільш надійних захисних можливостей проти утворення AGEs. Інші механізми також, здається, доповнюють або компенсують порушення активності GLO1. Хоча різні захисні механізми протидіють накопиченню цих цитотоксичних сполук, активність цих клітинних захисних сил знижується з віком, і AGE поступово відкладаються, пошкоджуючи старі тканини. Метаболічні стани, такі як діабет і споживання західних дієт з високим вмістом глікемії, посилюють накопичення AGE і становлять серйозний тягар для охорони здоров’я.

Для того, щоб зменшити шкідливий вплив глікаційного стресу на здоров’я, стратегії розширення можливостей шляхів проти AGE з віком мають бути благотворними. Система гліоксалази є основним механізмом, який обмежує синтез AGEs, а зміни в її активності пов’язані з кількома захворюваннями, пов’язаними з віком. Фармакологічні втручання поки що не були успішними в клінічних умовах. Дієтичний контроль або харчові добавки можуть являти собою безпечні та недорогі альтернативи для продовження функціональності детоксикаційних шляхів, таких як система гліоксалази. Потрібні подальші дослідження, щоб визначити підходи до харчування для подолання прогресування вікових захворювань, пов’язаних зі стресом глікації.

Ця стаття взята з Клітини 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells