Новий сценарій кишково-мозкової осі: терапевтичні дії нового актора Кефір проти нейродегенеративних захворювань Частина 2

Протягом десятиліть ми спостерігали в різних моделях гіпертензії, що вони мають спільну рису: дисбаланс вегетативної нервової системи, опосередкований ангіотензином II у нервових областях, які контролюють об’єм крові за допомогою паравентрикулярного ядра, субфорнікального органу та гіпоталамуса [47,51,73]. ].

Гіпоталамус є важливою частиною тіла, яка контролює багато основних фізіологічних функцій, включаючи артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, почуття голоду та насичення тощо. У той же час гіпоталамус також відіграє важливу роль у людському пізнанні та емоціях, впливаючи на настрій і пам’ять людини.

Гіпоталамус має велике значення в регуляції динаміки кровотоку і кровообігу. Кровообіг в організмі життєво важливий для функціонування організму, допомагаючи йому правильно функціонувати, доставляючи кисень і поживні речовини до кожної клітини тіла. Гіпоталамус контролює розширення і скорочення багатьох кровоносних судин, щоб забезпечити адекватне кровопостачання різних частин і органів тіла.

Крім того, гіпоталамус може впливати на пам'ять і настрій. Дослідження показують, що дисфункція гіпоталамуса може призвести до зниження когнітивних функцій, включаючи проблеми з навчанням, пам’яттю та увагою. Відновлюючи функцію гіпоталамуса, можна покращити когнітивні та навчальні здібності людей, а також сприяти здоровому розвитку мозку.

Тому ми повинні приділяти увагу підтримці здоров’я гіпоталамуса, включаючи дотримання правильної дієти та життєвих звичок і уникнення негативних емоцій, таких як надмірний стрес і тривога. У той же час, підтримуючи позитивний настрій, займаючись спортом і покращуючи свої когнітивні здібності, можна посилити функцію гіпоталамуса та сприяти фізичному та психічному здоров’ю. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Базуючись на наведеному вище обговоренні, ми можемо припустити, що НД і серцево-судинні захворювання пов’язані з віссю мікробіота-кишечник-мозок, що може бути результатом неправильної роботи вагусних аферентів і референцій.

Використовуючи класичні фармакологічні підходи [73,81], наша лабораторія продемонструвала в реноваскулярній гіпертензії, SHR і навіть на моделі гіпертензії, спричиненої блокадою оксиду азоту, що симпатична нервова система є основною причиною стійкої гіпертензії [82].

У 2015 році дві різні дослідницькі групи спостерігали можливий зв’язок між кишковим дисбактеріозом і гіпертензією [83–85]. У наступні роки кілька груп (включно з нами) були глибоко присвячені з’ясуванню цього питання про те, як відбувається зв’язок між кишковою мікробіотою та симпатичною нервовою системою.

Klippel і його співробітники [64] надали нове розуміння нейронного контролю артеріального тиску та серцевого ритму. Вони продемонстрували, що серцевий вагусний тонічний контроль, який характеризує щурів Wistar-Kyoto (WKY) (контроль SHR), перекривається симпатичною активністю. Таким чином, люди з гіпертонією, схоже, мають ті самі нервові розлади, які викликають підвищений судинний опір і посилене серцеве перекачування крові до аорти.

Автори також використовували класичні фармакологічні підходи для дослідження в SHR вкладу можливого сприятливого впливу кефіру на опосередкований мозком рефлекторний контроль кров'яного тиску.

Вони виявили порушення контролю вагусного та симпатичного рефлексів (барорефлекс), яке значно послаблювалося лікуванням тварин пробіотичним кефіром протягом 60 днів [64]. Ці результати були також підтверджені спектральним аналізом прямих записів артеріального тиску. Підтримуючи наш висновок у SHR, Toral, et al. [71] продемонстрували в тій самій моделі, що підвищена симпатична активність сприяє кишковому дисбактеріозу та підсилює нейрозапалення, що порушує контроль артеріального тиску [71].

Загалом, тонізуючий і рефлекторний мозковий контроль артеріального тиску свідчить про те, що пробіотичний кефір є перспективним немедикаментозним засобом лікування, принаймні в моделях первинної (SHR) і вторинної (дві нирки, один кліпс (2K1C)) гіпертензії.

Можливу застосовність цієї нової терапії ще потрібно підтвердити в подальших клінічних випробуваннях. Цікаво, що нейрональні аномалії, такі як деменція, AD і обструктивне апное уві сні, також характеризуються судинними аномаліями мозку, такими як порушення гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) [40,85–87], що, ймовірно, пов’язане з дисбактеріозом кишечника [ 86]. Додавання пробіотиків може бути багатообіцяючою допоміжною стратегією проти розвитку серцево-судинних захворювань і НД (див. малюнки 3 і 4).

5. Уроки боротьби з окисним стресом

У 1985 році, коли Sies і Cadenas вперше охарактеризували термінологію «оксидативний стрес у клітинах і органах», мало дослідників або клініцистів виміряли реальний вплив цього гравця на перебіг кількох хронічних НД [88].

За останні десятиліття ця «хімія вільних радикалів» вийшла за межі підгалузі біохімії, досягнувши великої міждисциплінарності у фізіології, мікробіології, патології та фармакології. Проте вже відомо, що окислювальний стрес є важливим гравцем у патогенезі кількох НД, діючи у «порочному колі», що негативно впливає на старіння [40,87].

Класично ця глобальна концепція в окисно-відновній біології та/або медицині визначається як стан дисбалансу між оксидантами та антиоксидантами (на користь окислювачів), що призводить до порушення окисно-відновної сигналізації, молекулярного пошкодження [88,89] та запалення [90–92]. Останні дані показують, що цей окислювально-відновний баланс є основоположним для квартету «кишечник-мозок-мікробіота-імунні клітини», які модулюють окислювальний стрес, який безпосередньо бере участь у руйнуванні шлунково-кишкового тракту та ГЕБ [93,94].

У цьому розділі ми узагальнюємо нещодавні дані, які виявляють міцну взаємодію між окисним стресом і «дивовижним світом воїнів», які борються за збереження цілісності кишково-мозкової системи. Відомо, що нервова система потребує високих енергетичних потреб, посилюючи ексергонічні окисні процеси та досягаючи кульмінації у нейронах, які часто піддаються впливу АФК, таких як супероксид-аніон (O2•−), перекис водню (H2O2), оксид азоту (NO) та їх перетворення на потужні окислювачі, такі як гідроксильний радикал (•OH) та пероксинітрит-іон (OONO•−) [ 40,89,95].

У той же час кілька досліджень продемонстрували, що нервова система має низький рівень антиоксидантних ферментів, таких як супероксиддисмутаза (SOD) у нейронах і глутатіон/глутатіонпероксидаза (GSH/GPx), локалізована в астроцитах, як нещодавно переглянуто нами та іншими [ 87,96–98], які сприйнятливі до апоптозу за допомогою сигналізації p53 [99].

Таким чином, ці механізми сприяють уразливості центральної нервової системи, викликаної окисним стресом, і сприйнятливі до дегенеративних процесів. Нещодавно дослідження показали, що складні перехресні розмови між мікробіотою та господарем можуть також відігравати модуляторну роль в окислювальному стресі в центральній нервовій системі через прямі та непрямі (такі як ліпополісахариди, амілоїдні білки, або антибіотики) шляхи, які можуть досягати мозку через кровообіг або блукаючий нерв, активуючи мікроглію для надмірного виробництва АФК [87,100].

Таким чином, вісь мікробіота-кишечник-мозок була «відкритими воротами» для нових терапевтичних стратегій для кількох неврологічних станів, як описано в наступних розділах. Хоча фізіологічний вплив низьких оксидантів зазвичай потребує окислювально-відновного контролю та сигналізації клітин, супрафізіологічні концентрації спрямовані на неспецифічні цілі та призводять до пригнічення мітохондріальних функцій і структурної модифікації ліпідів, білків, вуглеводів і не в останню чергу пошкодження ДНК [74,89,101–103].

Наприклад, перекисне окислення ліпідів, викликане АФК, завершується серпоподібною втратою текучості мембрани, що супроводжується збільшенням проникності для Ca 2+ і падінням мембранного потенціалу. Паралельно нещодавні дані показали, що за сумнівних умов епітеліальна оболонка кишечника також може генерувати базальні рівні АФК, сприяючи гомеостазу кишкового бар’єру та опосередковано захищаючи центральну нервову систему [87].

З іншого боку, дисбактеріоз кишечника може бути як причиною, так і наслідком підвищених рівнів АФК у центральній нервовій системі і, отже, сприяє прооксидативним і прозапальним механізмам, що призводить до нейродегенеративного процесу [95,104,105].

В даний час окислювальний стрес досліджується традиційними непрямими методами, а також досліджується при нейродегенеративних захворюваннях шляхом оцінки продуктів перекисного окислення ліпідів (наприклад, малонового діальдегіду [106,107] і 4-гідроксиноненалу [108]), продуктів окислених білків (наприклад, розширеного окислення білкові продукти (AOPP)) [40], а також за допомогою «кометного аналізу», ефективного інструменту для вимірювання розривів ДНК на рівні однієї клітини [101,103,109–111].

Крім того, були прийняті прямі методи виявлення за допомогою конфокальної візуалізації та візуалізації живих клітин, проточної цитометрії та/або методів ВЕРХ (докладніше див. Dikalov et al., 2014 [112]), що дозволяє досліджувати чітку участь O2 •−, H2O2 та •OH/OONO•−види [40,101–103,113–118]. Оскільки ці аналізи демонструють високу аналітичну чутливість і точність, непрямі та прямі методи є додатковими інструментами для дослідження можливих терапевтичних стратегій проти нейродегенеративних захворювань, як обговорюватиметься далі.

Таким чином, у столітті, позначеному фармакологічними терапевтичними невдачами, незважаючи на неперевершений науковий прогрес, поглиблення знань про різноманітні шляхи, за допомогою яких пробіотики можуть відігравати роль у протидії НД, видається надзвичайно актуальним.

Враховуючи роль кишкової мікробіоти в здоров’ї та профілактичний/терапевтичний потенціал пробіотиків, цей огляд буде зосереджений на успішних пробіотичних стратегіях проти нейродегенеративних аномалій, таких як AD і PD та ND-епілептичні розлади, які проявляються повторними епізодами судом.

6. Пробіотики в НД: чому це може бути корисним інструментом для взаємодії з ліками?

Нові дослідження показали, що використання пробіотиків може забезпечити цікаву стратегію проти прогресування НД, зменшення нейрозапалення [40,119–121], покращення функції шлунково-кишкового тракту [122,123] і зменшення кишкової негерметичності [124,125].

Ліки не створюють жодного ефекту, а натомість модулюють фізіологічні функції. Таким чином, стратегії використання пробіотиків, які покращують роботу нервової системи, можуть синергічно оптимізувати відповідь на ліки для підтримки та/або відновлення ефектів препарату у тих пацієнтів, як правило, віднесених до «рефрактерних» груп. Деякі успішні приклади різних нейродегенеративних захворювань будуть представлені нижче.

Щодо AD, Akbari et al. (2016) [107] продемонстрували (вперше), що хронічне споживання пробіотиків, що містять Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterumbifidum і Lactobacillus fermentum (2 × 109 колонієутворюючих одиниць КУО/г для кожного), покращує когнітивні функції та деякі окислювальні та прозапальні біомаркери .

Однак через два роки інше дослідження, проведене тією ж дослідницькою групою, виявило суперечливий вплив на пацієнтів з деменцією, що було виправдано деякими обмеженнями (загальна проблема в цьому типі досліджень), такими як невелика кількість суб’єктів, включення пацієнтів переважно до важка стадія AD, дозування та склад пробіотичних бактерій, а також вибір часу експозиції добавки [126].

Хоча попередні дані на тваринах підтверджують потенційну захисну роль пробіотиків щодо когнітивних функцій, недавній мета-аналіз, що охоплює пацієнтів з AD, є суперечливим, і все ще необхідні подальші широкомасштабні контрольовані дослідження з довгостроковими рандомізованими дослідженнями [127]. Другий приклад: про хворих на епілепсію.

На жаль, резистентна до ліків епілепсія є супутньою проблемою, яка має вищі рівні смертності та нижчу якість життя, ніж у загальній популяції [128]. Паралельно запалення є основою патофізіології епілепсії людини, а прозапальні сироваткові цитокіни пов’язані з тяжкістю та частотою нападів [128–130].

Хоча багато запитань щодо біомолекулярних механізмів залишаються без відповіді, Gómez-Eguílaz et al. (2018) [128] нещодавно спостерігали пробіотичні добавки (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus brevis, Bifidobacterium lactis, B. lactis та Stre птокок salivarius subsp., КУО~1011 для кожного) може зменшити кількість нападів і покращити якість життя пацієнтів.

Цікаво, що лише через три роки було продемонстровано позитивний ефект пробіотичних добавок на експериментальній моделі судом, спричинених пентилентетразолом (PTZ) з використанням Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri та Bifidobacterium infantis (КУО~109 для кожного, через зонд протягом 3 тижнів) [131]. Зовсім недавно Kilinc et al. (2021) [132] підтвердили протиепілептичний ефект пребіотичних + пробіотичних добавок у щурів-відлучників Wistar (КУО~109, що містять Bifidobacterium lactis, Bifidobacteriumbreve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacilluscasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacil). llus salivarius, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus bulgaricus , Lactobacillus paracasei, Streptococcus thermophilus, Ascophyllum nodosum та інулін), також виявляють антиоксидантну активність і полегшують нейрозапалення.

ХП – це мультисистемне захворювання, що характеризується порушеннями функції рухової системи, пов’язаними з втратою дофамінергічних нейронів у чорній субстанції [133–135]. Моторні порушення (що характеризуються тремтінням у спокої, постуральною нестабільністю та ригідністю м’язів) та немоторні симптоми (сенсорні розлади, нюхова дисфункція, біль та шлунково-кишкова дисфункція) давно визнані класичними ознаками хвороби Паркінсона [135–137].

Нещодавні огляди показали, що модифікації мікробіому та кілька потенційних молекулярних механізмів кишкової мікробіоти пов’язані з патогенезом БП (див. [135,137,138]). У 2011 році перше клінічне дослідження продемонструвало, що пацієнти з ХП із хронічним запором отримували ферментоване молоко, що містить Lactobacillus casei Shirota протягом 5 тижнів, покращили консистенцію стільця та звичку дефекації [122].

Через п’ять років інше дослідження з використанням пробіотиків (60 мг на таблетку Lactobacillus acidophilus і Bifidobacteriumminfantis) протягом 3 місяців також зменшило здуття живота та біль у животі у суб’єктів із БП [139]. У 2019 році рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження було проведено дослідження з використанням пробіотичних продуктів (що містять Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus fermentum і Lactobacillus reuteri) для спостереження за клінічними (руховими) та біохімічними (метаболічними параметрами) результатами у пацієнтів з ХП [140].

Цікаво, що прийом добавок із цим продуктом протягом 3 місяців сприяв сприятливому впливу на малоновий діальдегід (MDA), глутатіон крові (GSH) (зменшення окислювального стресу), чутливість до інсуліну та зниження високочутливого C-реактивного білка (hs-CRP).

Хоча існує потенціал для прогнозування сприятливих ефектів пробіотиків при ХП, механізми все ще неясні, різноманітні та широкі. Більше того, експериментальні та/або клінічні докази, які демонструють переваги БП, все ще дуже обмежені, і для підтвердження потрібні додаткові дослідження [ 137]. Добре встановлено, що леводопа (плюс карбідопа або бенсеразид), поширена речовина, що заміщує дофамін, є найефективнішим препаратом, який використовується для контролю брадикінетичних симптомів.

Однак відомо, що моторні флуктуації «увімкнути-вимкнути» у пацієнтів із БП значною мірою залежать від біодоступності леводопи, яка опосередковано модулюється дієтичними амінокислотами та кишковою мікробіотою [121]. Нещодавні дослідження van Kessel et al. (2019) [141] підкреслили, що велика кількість бактеріальної тирозиндекарбоксилази в проксимальному відділі тонкої кишки (наприклад, Enterococcus) може пояснити збільшення режиму дозування леводопи у пацієнтів із ХП через надмірну ранню деградацію дофаміну. за межами мозку.

Додавання пробіотиків може бути цікавою стратегією для зміни складу мікробіоти кишківника, зменшення нейрозапалення як у кишечнику, так і в ділянках мозку, зменшення кишкової негерметичності, уникнення бактеріальної транслокації та покращення функції шлунково-кишкового тракту [137,142].

Таким чином, враховуючи, що додавання пробіотиків неврологічним пацієнтам (включаючи рефрактерних пацієнтів) може уникнути терапевтичної невдачі та зменшити поліпрагмазію та/або токсичність (через непотрібне переналагодження), взаємодія пробіотиків і ліків є багатообіцяючим напрямком досліджень і може мати відповідні наслідки для пацієнтів, їхніх родин, та особистісно орієнтована допомога.

7. Симбіом і патобіом: нове розуміння кишечника при НД

Хоча термін «мікробіом» зазвичай використовується в біомедичній галузі, важливо пояснити, що це слово виключає будь-яких еукаріотів, тоді як термін «симбіом» описує всю сукупність асоційованих організмів, за винятком хазяїна [143].

Оскільки в нашому огляді ми показуємо релевантність прокаріотів у просвіті кишечника проти НД, термін «мікробіом» можна застосовувати в усьому тексті. Незважаючи на це, слід враховувати, що пробіотичний кефір також містить грибкові види, такі як Kazachstania, Kluyveromyces, Naumovozyma [144], Saccharomyces cerevisiae, Kluyveromyces marxianus (раніше Candidakefyr) [145] і Candida albicans [7], і ми не можемо виключити корисні участь цих еукаріотичних мікроорганізмів у прогресуючих нейродегенеративних захворюваннях. Так само термін «патобіом» відноситься до набору пов’язаних із хазяїном організмів (вірусів, прокаріотів та еукаріотів), пов’язаних із погіршенням стану здоров’я в результаті взаємодії в хазяїні.

Крім того, у цьому огляді ми зосереджені на демонстрації впливу прокаріотів на дисбактеріоз. Тому існує інтерес у дослідженні впливу вірусів на нейродегенеративний процес, таких як вірус простого герпесу типу 1, цитомегаловірус і вірус вітряної віспи, вірус енцефаломієліту (див. [146–149]).

8. Коротка історія та біохімічні властивості кефіру: основа для відповідного прийому добавок

Згідно з традицією, кефірні зерна (див. рис. 4) були подаровані Аллахом пророку Мухаммеду, який передав їх кавказцям, які поширили їх по всьому світу, передаючи з рук в руки [150].

Походження ряжанки сягає глибокої давнини, швидше за все, коли людина почала використовувати молоко тварин у своїй їжі. Кавказькі жителі виявили, що свіже молоко, яке носили в шкіряних мішках (звіриних шкурах), іноді могло бродити, в результаті чого утворювався газований напій [151], термін зберігання якого був довший, ніж у сирого молока [152]. Біблія також описує продукт, подібний до кефіру, який називається «манна», як їжу, яка була створена чудесним чином, будучи наданою Богом ізраїльському народу на чолі з Мойсеєм під час його перебування в пустелі в обітованій землі (Вихід 16), що виправдовує термін «пророчий напій» [153,154].

Кефір — це ряжанка, також відома як тибікос, «зерно пророка Мухаммеда», «тибетські гриби», «йогуртові рослини», «йогуртові гриби», «кефір», «кіпур», «кефір», «захват», «кепі». і", і "кіппа". Термін походить від турецького «keif», що означає «благополуччя» або «благополуччя» [100,153–155]. У деяких частинах світу кефір ще не є популярним продуктом.

Однак у Центральній Європі, Азії та деяких американських країнах воно було комерційно доступним і виготовлялося в кустарному масштабі для індивідуального споживання [100,156] шляхом бродіння різних типів молока (див. таблицю 1).

Незважаючи на це, ця ряжанка знайшла прихильників завдяки своїм функціональним властивостям. Кефір - це ферментоване, кисле, слабоалкогольне молоко, вироблене із зерна, яке містить відносно стабільну популяцію мікроорганізмів [7,157].

У процесі бродіння утворюється низка сполук, які надають кефіру характерний смак і аромат, на додаток до біологічно активних речовин, які відповідають за його поживні властивості [158]. Існуючі дані свідчать про користь для здоров’я завдяки регулярному вживанню кефірних напоїв. Ці сполуки були пов’язані з біологічними властивостями кефіру, такими як імуномодулюючі [159], протимікробні [160,161], протипухлинні [162], протизапальні [40,163] та антиоксидантні [7,14,40,63,101,115] властивості.

Ці корисні властивості для здоров’я пов’язані з мікроорганізмами кефіру, взаємодією між ними та біологічно активними сполуками, які утворюються в результаті бродіння молока [164].

Серед інших мікроорганізмів існує симбіотична асоціація дріжджів, молочнокислих та оцтовокислих бактерій [100,151]. Однак мікробний склад кефіру може змінюватися залежно від регіону походження, часу бродіння, типу субстрату та техніки обробки [7,165,166].

Профілактичну та лікувальну дію молочнокислих бактерій вивчали на початку минулого століття, коли Ілля Іванович Мечников (батько геронтології) започаткував теорію продовження життя шляхом регулярного вживання ряжанки.

Відтоді вчені підтвердили ці спостереження, пов’язуючи споживання пробіотичних мікроорганізмів із модуляцією статусу хвороби в різних експериментальних моделях [7,63,101].

Найбільш ізольовані мікроорганізми із кефірних зерен включають роду Lactobacillus (L. casei, L. acidophilus, L. brevis, L. kefiri, L. plantarum, L. kefiranofaciens subsp.kefiranofaciens, L. kefiranofaciens subsp. kefirgranum, L. parakefir), Lactococcus (L. lactis subsp.lactis), Leuconostoc (L. mesenteroides), Acetobacter, Kluyveromyces (K. marxianus), Saccharomyces [7,165,166] і, зрештою, інші роди, перелічені вище). Хоча ця мікробіота перебуває в симбіотичній рівновазі, вона не завжди залишається постійною [7,191,192].

Традиційний спосіб виробництва кефіру відбувається безпосередньо шляхом додавання 4% зерен до молока, бажано пастеризованого або кип’яченого, а потім охолодженого до 25 ◦C (кімнатної температури) для інокуляції зерна [7,9]. Після періоду бродіння, який коливається від 18 до 24 годин, при кімнатній температурі, зерна відокремлюють від ферментованого напою шляхом фільтрації та згодом використовують для інокуляції в новий субстрат.

Фільтрат, підданий молочнокислому бродінню, переносили в холодильник і залишали на 24 години. На цій фазі дріжджі вироблятимуть спирт і CO2, що робить продукт більш освіжаючим [7,101,193]. Подвійне бродіння молока бактеріями та дріжджами призводить до отримання їжі, багатої молочною, оцтовою та гліколевою кислотами, етиловим спиртом, CO2, вітаміном B12. , і полісахариди, які надають продукту унікальні сенсорні характеристики [194].

Фізико-хімічний склад кефіру значно змінюється в залежності від типу молока, що використовується для сквашування. Типовий кефір містить 89–90% (м/м) вологи, 0.2% ліпідів, 3.0% білків, 6.0% вуглеводів, 0,7 % золи та 1 % спирту та молочної кислоти [195,196].

Підводячи підсумок, органолептичні характеристики кефіру можуть бути пов’язані з його основними кінцевими продуктами [197]. Наприклад, етанол і CO2 надають кефіру унікальний і екзотичний освіжаючий аромат [193]. Крім того, молочна кислота сприяє злегка кислому та гіркому смаку, а ацетальдегід пов’язаний із характерним смаком пропонованого молока [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com