Новий сценарій кишково-мозкової осі: терапевтичні дії нового актора Кефір проти нейродегенеративних захворювань Частина 1

Анотація:

Той факт, що мільйони людей у ​​всьому світі страждають від хвороби Альцгеймера (БА) або хвороби Паркінсона (ХП), двох найпоширеніших нейродегенеративних захворювань (НД), є постійним викликом для науки.

Хвороба Паркінсона є поширеним нейродегенеративним захворюванням, яке характеризується моторною нейропатією як основним проявом, а з точки зору пам’яті вона проявляється у вигляді порушення виконавчої функції та когнітивного порушення. Незважаючи на це, для пацієнтів із хворобою Паркінсона підтримка та покращення пам’яті все ще є надзвичайно важливою частиною, оскільки це пов’язано з підтримкою життя та соціальних здібностей.

Існує багато способів допомогти людям із хворобою Паркінсона зберегти та покращити пам’ять. Перш за все, дуже необхідні ефективні тренування. Професійні когнітивно-реабілітаційні терапевти можуть розробити навчальні програми для пацієнтів, орієнтовані на різні типи пам’яті, такі як просторова пам’ять, мовна пам’ять, зорова пам’ять тощо. Ці вправи можуть допомогти пацієнтам із хворобою Паркінсона зміцнити своє мислення та увагу та покращити стійкість їх пам'яті.

По-друге, помірні фізичні навантаження також є ефективним способом поліпшення пам'яті. Пацієнти з хворобою Паркінсона можуть допомогти покращити зв’язки між нейронами мозку та сприяти передачі та зберіганню інформації, виконуючи відповідні вправи, такі як безперервна ходьба та виконання гімнастики. Крім того, хороший сон і харчові звички також важливі, оскільки вони можуть допомогти мозку пацієнта отримати достатній відпочинок і енергію, щоб пам’ять могла повністю підтримуватися.

Нарешті, оптимістичний настрій також відіграє важливу роль у покращенні пам’яті. Під час зустрічі з перешкодами та труднощами, спричиненими хворобою Паркінсона, збереження позитивного ставлення може допомогти пацієнтам подолати низьку самооцінку та депресію, підвищити впевненість у собі та покращити пам’ять.

Підсумовуючи, хоча пацієнти з хворобою Паркінсона стикаються з багатьма проблемами з пам’яттю, вони все ще можуть підтримувати хорошу пам’ять, використовуючи відповідні методи, ефективне навчання та дотримуючись здорового способу життя. Важливо, щоб усі, будь ласка, зберігали позитивний настрій і вірили, що ви можете подолати все, спричинене хворобою Паркінсона, і ваше життя стане кращим! Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

За останні два десятиліття були розроблені нові інструменти. Вони були негайно включені в процедуру в багатьох лабораторіях, але найціннішим науковим внеском було «пробудження» мікробіоти кишечника.

Порушення кишкової мікробіоти, такі як дисбаланс корисних/патогенних ефектів і зменшення різноманітності, можуть призвести до проходження небажаних хімічних речовин і клітин до системного кровообігу. Нещодавно було також оцінено потенційний вплив пробіотиків на відновлення/збереження мікробіоти щодо виробництва важливих метаболітів і вітамінів, виключення патогенів, дозрівання імунної системи та цілісності бар’єру слизової оболонки кишечника.

Таким чином, у центрі уваги цього огляду – обговорити наявні дані та зробити висновок про те, що було досягнуто за останні два десятиліття. Ця перспектива сприяє розробці програми наступних кроків, необхідних для отримання підтвердження за допомогою клінічних випробувань щодо величини впливу кефіру на великих зразках.

Ключові слова: окислювальний стрес; запалення; нейродегенеративні захворювання; кефір; хронічний вогнищевий енцефаліт;ангіотензин II; вегетативної нервової системи; мікробіота кишечника.

1. Вступ

Нейродегенеративні захворювання (НД) характеризуються повільною та поступовою дегенерацією аксонів і нейронів різних ділянок центральної нервової системи (ЦНС), що призводить до рухових та/або когнітивних розладів.

Ці комплексні розлади тісно пов’язані з окислювальним стресом і запаленням, які є двома основними системними станами, що посилюють нейродегенерацію [1,2].

Цей огляд зосереджений на обговоренні терапевтичних переваг пробіотичного кефіру на окислювальний стрес і запалення, які є важливими факторами хронічних нервових розладів, включаючи хворобу Паркінсона (ХП), хворобу Альцгеймера (БА), деменцію та епілепсію. Незважаючи на постійні пошуки для ефективних мультидисциплінарних підходів і нейропротекторної терапії [3,4], НД поки що невиліковна, і пацієнти, які страждають від цих захворювань, піддаються високим медичним витратам.

На основі поточних даних оцінюється, що 50 мільйонів людей у ​​всьому світі страждають від цих захворювань, переважно в країнах з низьким і середнім рівнем доходу [5]. За оцінками, кожні 4 секунди з’являється новий випадок, і прогнози вказують на те, що в 2050 році кількість людей, які страждають на ці захворювання, сягне 115,4 млн осіб через старіння населення [6].

2. Кишкова мікробіота: надзвичайна армія бійців, щоб захистити господаря

За останні 10 років спостерігалося надзвичайне збільшення кількості експериментальних і клінічних досліджень, спрямованих на розуміння взаємодії між мікробами, що населяють кишечник хазяїна [6–8].

Як зазначено на лінійних графіках на рисунку 1, які були побудовані на основі кількості опублікованих статей, вони індексуються на платформі PubMed. На нижньому графіку на малюнку 1 показано, що кишковій мікробіоті 20 років, тобто, як демонструють кілька статей, опублікованих у 2000 році, і кількість статей, опублікованих у 2020 році.

Лінія, яка вказує на еволюцію статей, пов’язаних з пробіотиками, має подібний нахил і величину. Причиною такої зростаючої кількості робіт у цій галузі може бути те, що багато дослідників, які працюють із підходами, заснованими на «оміках», приєдналися або створили нові можливості в галузі мікробіоти [6–9]. Таким чином, біомедичні науки стикаються з новими можливостями та перспективами для нових привабливих сценаріїв.

На підставі аналізу генетичної послідовності зразків меконію та фекалій [10] загальна думка полягає в тому, що кишкова мікробіота починається у новонародженого під впливом стану здоров’я пренатальної матері, гестаційного віку, способу пологів, типу вигодовування. якість навколишнього середовища та вплив токсинів (див. рис. 2, схематичний часовий хід еволюції кишкової мікробіоти від немовлят до людей похилого віку) [10–14].

Отже, як тільки відповідний склад буде встановлено, симбіотичну спільноту можна буде вважати неймовірним легіоном із 109 до 1012 воїнів, що складається з п’яти основних типів.

Перша роль кишкової мікробіоти полягає в захисті господаря від патогенних мікроорганізмів і нейтралізації дії токсинів і/або ліків [12–14]. Друга роль полягає в тому, щоб забезпечити необхідні метаболіти/вітаміни, сприяючи поглинанню іонів і молекул і таким чином генеруючи додаткове джерело енергії для колоноцитів [15].

Наприклад, харчові компоненти, що всмоктуються через різні сегменти тонкої кишки, забезпечують коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA) і сприяють зменшенню споживання їжі, збільшенню витрат енергії та покращенню чутливості до інсуліну (див. деталі [16,17]).

Третя фаза пов’язана з трофічним процесом (зростанням і диференціацією) ліній епітеліальних клітин, які є важливими для розвитку та дозрівання імунологічної системи, започаткованої у внутрішньоутробному житті [18]. Враховуючи, що хвороби, пов’язані зі старінням, можуть бути наслідком змін під час раннього років життя (рис. 2), аналіз мікробіоти у немовлят став цікавим питанням [14,19].

Важливо підкреслити, що недостатня мікробна колонізація в цей період може призвести до дисбактеріозу, що негативно позначиться на здоров’ї в дорослому віці.

Як показано на малюнку 2, такі розлади матері, як гіпертонія, прееклампсія, ожиріння та передчасні пологи, впливатимуть на формування мікробіоти кишечника новонародженого. Здорова вагітність підтримує розвиток імунної системи плода протягом перших років життя [13,20], що важливо, оскільки розвиток імунної системи є ключовою умовою довгострокового виживання.

У зв'язку з цим існує консенсус, що процес старіння, пов'язаний з пошкодженням ДНК, суттєво впливає на розвиток і тяжкість НД. Хоча меконій новонароджених уже демонструє велику кількість типів і велике різноманіття видів, необхідно встановити довідкові орієнтири нормальних значень для створення медичних висновків [19].

Як показано на малюнку 2, на склад кишкової мікробіоти новонародженого можуть впливати послідовні фактори: спосіб пологів (вагінальне або кесарів розтин), тип харчування (сумісне вигодовування чи грудне вигодовування) та вплив забруднювачів навколишнього середовища (наприклад, бісфенолу А). ) [14,20,21] і токсини [22,23]. Крім того, відомо, що на цьому етапі життя відбувається дозрівання кишково-асоційованої лімфоїдної тканини (GALT) [24].

У дитинстві кишкова мікробіота є посередником між внутрішніми та зовнішніми факторами, оскільки підхід до генетичного секвенування показує різноманітний склад мутуалістичних бактерій та дріжджів [19]. Ці мікроорганізми захищають хазяїна та зони, пов’язані з досягненням імунного гомеостазу в зрілому віці, який відомий як «еубіоз».

Навпаки, термін «дисбактеріоз» пов’язаний із дисбалансом між захисними та патогенними мікроорганізмами, що робить хазяїна сприйнятливим до різноманітних загарбників, забезпечуючи нездорові метаболіти та різноманітні імунні результати [25]. Таким чином, цілі цього огляду полягають у обговоренні можливих механізмів, за допомогою яких процес старіння може призвести до НД, а в інших випадках захистити людину ще на одне століття.

Нещодавні епідеміологічні дослідження підрахували, що в 2050 році населення світу старше 60 років зросте на 100% [26], що означає, що велика кількість нейродегенеративних та кардіометаболічних захворювань, пов’язаних зі старінням, також може зрости в тій самій пропорції [27]. У багатьох країнах люди різного віку зазнали впливу глобалізації та, на жаль, відмовилися від тисячолітньої «здорової дієти» (наприклад, середземноморська та азіатська дієтичні піраміди; див. Книгу Буття 25:8 у Біблії) заради нездорового Заходу. дієти [28–30], що вважається негативним фактором.

Добре встановлено, що збалансована мікробіота залежить від правильного споживання їжі (багата клітковиною, овочами та фруктами з виділенням жовчних кислот, що супроводжується зниженим споживанням L-карнітину, ліпополісахаридів (LPS) і тваринних жирів). Деякі дані показують, що харчові звички господаря є визначальними факторами окислювального стресу та запалення.

Більш конкретно, дієта з низьким вмістом білка була пов’язана з високим рівнем Bifidobacterium і Lactobacillusspecies [31]. У зв’язку з цим низькі рівні Bacteroidetes і Clostridium підтримують SCFAsсумісність із добре сформованим та селективним кишковим бар’єром (підвищуючи секрецію слизу з щільною цілісністю з’єднання), уникаючи подальшого стану надмірної ваги [32]. Цікаво, що умови недостатнього харчування призводять до дисбалансу Bifidobacterium і Lactobacillus [32], сприяючи росту факультативних анаеробів, які сприяють дисбіозу [16,33].

Окрім дієти, кишкова мікробіота також вважається дуже вразливою до старіння, забруднювачів, гігієни та інших факторів навколишнього середовища, таких як куріння, споживання алкоголю та/або малорухливий спосіб життя (як показано на малюнку 2). Мікробіота змінюється шлунково-кишкового тракту (малі та великі порції) [34].

Однак основний метаболізм мікробів відбувається в просвітній частині товстого кишечника, що підтверджує використання зразків калу для аналізу складу/розподілу мікробів за допомогою мікробіологічних, біохімічних або генетичних підходів.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 як важливі показники стабільності кишківника. Отже, через великі відмінності між суб’єктами різних етнічних груп, статі, віку та фізіологічного статусу все ще потрібно встановити більш точний індекс для кращого аналізу.

Незважаючи на цю проблему, ми пояснюємо наявність принаймні чотирьох видів-протекторів: Lactobacillus spp. (1-6%) [35], Akkermansia muciniphila (1-5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5-12%) [37] і Bifidobacterium spp. (від 1 до 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Іншим доказом є те, що більшість літніх здорових людей демонструють частку Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. З іншого боку, зазвичай спостерігається, що нездорове старіння може призвести до дисбактеріозу [40,41].

Щоб завершити це питання, важливо визнати актуальність морфофункціональної цілісності епітеліальної стінки, вкритої слизом, для запобігання проникненню патогенів і небажаних харчових хімічних речовин у системний кровотік.

Інші фактори, такі як недостатнє захисне вироблення муцину, дисфункція дендритних клітин, аномальні щільні з’єднання (порушення імунної системи) і зниження виробництва біологічно активних сполук, отриманих з їжі, які ферментуються кишковими мікроорганізмами, також є типовими фенотипами дисбактеріозу [42].

3. Вісь кишечник-мозок: надзвичайні досягнення та можливості для покращення лікування дисбактеріозу

Рефлекс кишкової мікробіоти та мозкової дуги взаємодіє двонаправлено (через пряму вегетативну нервову систему, імунологічні та нейроендокринні шляхи), що є важливою структурою в патофізіології нейродегенеративних розладів, таких як AD, епілепсія та PD, при цьому патофізіологія виникає в основному, коли кишкова мікробіота дисфункційна [43–45].

Схоже, що домінуючий зв’язок здійснюється через блукаючий нерв, який складається приблизно з 80% аферентних (сенсорних) і 20% еферентних (рухових) волокон, що з’єднують вісцеральні органи з мозком [44–47]. Крім того, відомий як «перехрестя нейроімунних взаємодій» (див. [43]), цей нерв є важливим датчиком змін у метаболітах мікробіоти, передає кишкову інформацію до центральної нервової системи [48].

Загалом, ця система може інтегрувати когнітивні та моторні функції, що дозволяє викликати адаптовану або неадекватну відповідь. Нові дані вказують на те, що існує ахолінергічний протизапальний шлях через волокна блукаючого нерва (через блукаючий-вагусний рефлекс), що сприяє функціональній цілісності тісного з’єднання між ентероцитами і, отже, уникненню вразливості кишкового протікання, спричиненого дисбактеріозом [43,45].

З іншого боку, вплив зовнішніх ситуацій стресу (наприклад, реакція «боротьби або втечі»), що залучає періакведуктальну сіру речовину [49,50], мигдалину та гіпоталамус, може пригнічувати активність блукаючого нерва. Дисфункція цих структур може бути наслідком дисбактеріозу, який порушує шлунково-кишковий тракт, викликаючи шлунково-кишкові розлади (наприклад, синдром подразненого кишечника та запальне захворювання кишечника) та/або НД, як описано вище [45,51].

Вплив мікробіоти на кишково-асоційовані нейрони виходить за межі участі блукаючого нерва. Ми також повинні підкреслити важливу роль, яку відіграє комбінація глюкокортикоїдів і катехоламінів у гомеостазі кишечника. Що стосується глюкокортикоїдів, є докази того, що кишкова мікробіота може модулювати пов’язаний зі стресом гормон кортикостерон (кортизол у людей). Наприклад, Судо та ін. [52] показали, що додавання пробіотиків знижує рівень кортикостерону у безбактерійних мишей.

На підтвердження цих даних гіперкортицизм спостерігався у вільних від мікробів гризунів [53]. Проте все ще необхідно з’ясувати можливі шляхи, залучені в цей складний двосторонній зв’язок, який пов’язує мозок, кишкову мікробіоту та функцію кори надниркових залоз, які тісно пов’язані [54,55]. Паралельно кілька останніх досліджень продемонстрували, що деякі види бактерій можуть виробляти катехоламіни (наприклад, норадреналін), що також сприяє симпатичній реакції [56,57].

Цікаво, що в 2020 році інша група продемонструвала можливий «залежний від мікробіоти» регулятор у кишечнику, який може активувати симпатичний шлях через кишково-мозковий контур [58]. Відомо також, що, діючи через комплементарний механізм, дисбактеріоз кишечника може бути залучений до гіперактивації ренін-ангіотензинової системи [59–61] і потенціювати клітини-мішені, які експресують альфа/бета-рецептори.

Таким чином, здається розумним, що існує «порочне коло» між кишечником і вегетативною нервовою системою [62]. В останні роки ми зосередилися на серцево-судинних/ниркових захворюваннях і пробіотичних добавках з використанням кефіру.

Хоча докладніші відомості про кефір та його вплив на НД буде обговорено в іншому розділі, важливо показати кілька прямих/непрямих симпатолітичних механізмів, які спостерігалися в наших експериментальних дослідженнях на мишах і щурах після впливу корисних бактерій (рис. 3).

4. Взаємозв’язок мозок–серце–нирки: роль кефіру

Взаємозв'язок між мозком і серцево-судинною системою постійно перебуває в центрі фундаментальних і клінічних досліджень. Наприкінці того століття відкриття реніну відкрило нові шляхи інтеграційного зв’язку між мозком і системою кровообігу.

Тут ми переглянули попередні дослідження, що демонструють інтегративні точки, що з’єднують нервову систему з нирками, серцем і кровоносними судинами [47,64,66], і обговорили її двонаправлену системну взаємодію (див. Малюнок 3).

Ми припускаємо, що поширеність супутньої вегетативної нервової дисфункції, судинної дисфункції та високого артеріального тиску є патофізіологічним станом, який у поєднанні з цереброваскулярними розладами може сприяти або посилювати поточний AD та інші хронічні або гострі НД.

У цьому огляді висвітлюється терапевтична дія кефіру на гіперактивність теренін-ангіотензинової системи (РАС), дисбаланс вегетативної нервової системи та ослаблення ендотеліальної дисфункції, що спостерігається в різних експериментальних моделях гіпертензії [9,63,64].

Після приблизно 200 років експериментальних і клінічних досліджень, які привели до відкриття РАН, ангіотензин II вважається однією з найбільш інтегративних ендогенних речовин в організмі людини [67–72]. Гомеостатична дія RAS забезпечується нирковими датчиками для зниження натрію та об’єму, що призводить до вироблення реніну у венозну кров і подальшого синтезу ангіотензину I [69–72].

Цей пептид перетворюється на біоактивний октапептид ангіотензин II за допомогою ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), який сприяє гіпертензивним ефектам [73–76]. Наразі зростає кількість доказів, які демонструють інтегрований зв’язок між РАС і вегетативною нервовою системою, які є важливими факторами до етіології гіпертензії (див. малюнки 1 і 3) [50,77].

Приблизно 30 років тому наша лабораторія продемонструвала в ангіотензин-залежній моделі гіпертензії (2K1C), що переважання вагусної системи, яка контролює серцебиття, переважає симпатична активність, яка також включає збільшення серцевого ритму та сили [78]. Подібно до іншими дослідницькими групами, перед нами постало завдання включити в нашу основну галузь досліджень інтеграційні дії між мозком, нирками та серцево-судинною системами, щоб зрозуміти етіологію первинної та вторинної гіпертензії [68,69,73,74].

Нещодавно було виявлено взаємозв’язок між нейронним контролем артеріального тиску та кишковою мікробіотою. Наша група та інші присвятили останні роки дослідженню взаємозв’язку між кишковим дисбактеріозом і гіпертензією [14,41,63,64,79,80].

Для дослідження ефективності пробіотичного кефіру використовували тваринні моделі (миші та щури) есенціальної та реноваскулярної гіпертензії. На моделі щурів зі спонтанною гіпертензією (SHR) було показано, що тривале введення кефіру (протягом восьми тижнів) спричиняло значне зниження гіпертензії та покращення ендотеліальної дисфункції через відновлення дисбалансу ROS/NO [7].

Пізніше ця ж група продемонструвала на тій же експериментальній моделі, що цей пробіотик також захищає від впливу забруднювача навколишнього середовища [14]. Крім того, кефір продемонстрував схожі ефекти з фармакологічними інгібіторами АПФ [7,14]. Цікаво, що цієї анти-АПФ активності [65] та антиатерогенного ефекту (рис. 4) [80] можна досягти навіть за допомогою розчинної немікробної фракції кефіру. Монтейро та його співробітники нещодавно опублікували статтю, яка демонструє антигіпертензивну дію пробіотичного кефіру [63] .

Автори чітко показали, що кефір запобігає високому артеріальному тиску через ниркову та системну інгібіцію RAS у щурів з гіпертонією 2K1C (див. Малюнок 3). Інші чудові ефекти кефіру в цій експериментальній моделі включають покращення структури нефрону та ендотеліальну дисфункцію, ослаблення високих рівнів АФК (у плазмі та ниркових тканинах) і пошкоджену архітектуру аортицендотеліальної поверхні [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com