Дофамінова система: розуміння роботи нирок і мозку Ⅲ

Модифікації DA мозку в моделях тварин

Theзниження ниркової фільтрації при ХХНпризводить до аннакопичення розчинених речовинякі зазвичай виділяються в кров: уремічні токсини. Останнє може мати відношення доневрологічні прояви[124]. У 2012 році Європейська робоча група з уремічних токсинів (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/) ідентифікувала 146 розчинених речовин, що утримують уремію, класифікованих на невеликі водорозчинні сполуки, сполуки, пов’язані з білками, і проміжні молекули. (пептиди) у пацієнтів із ХХН.

Для вивчення уремічних токсинів і впливу на мозок доступні кілька тваринних моделей ХХН. Деякі з них були протестованікогнітивна продуктивністьісистема DA. Тут ми коротко обговоримо дані з наступногомоделі ХХН: (i) 5/6 нефректомія, (ii) дієта, багата аденіном, (iii) DOCA-сільгіпертонічні тварини, (iv) ін’єкція доксорубіцину, (v)хворі на діабет тварини,(vi) Моделі тварин BBS. Крім того, (vii) ми коротко обговоримо вплив уремічних токсинів, введених на моделях тварин, на нейрони DA.

НОВА ФОРМУЛЯЦІЯ НА ТРАВ’ЯХ ЦИСТАНШИ – ПРИРОДНИЙ ШЛЯХ ЛІКУВАННЯ ХХН

1.Нефректомія ниркимало впливає на норадреналін, DA або серотонін у мозку [125]. Однак синаптосоми головного мозку тварин із нефректомією нирки показали нижчу Vmax тирозингідроксилази (TH), ферменту, що обмежує швидкість синтезу DA [126]. Крім того, тварини з нефректомією демонструють зміну мозкової активності (індексованої експресією cFOS) у SN, де присутні нейрони DA [127]. З іншого боку, у мишей після нефректомії спостерігалося значне підвищення рівня норадреналіну та DA в мозку [128].

2. Дієта, багата аденіном, модель ХХН, не змінювала фарбування ТН у ​​середньому мозку та смугастому тілі [129].

3. Щури з DOCA-солью та нирковою гіпертензією показали дещо знижену активність TH та DA-бета-гідроксилази в мозку [130].

4. Одноразова ін’єкція доксорубіцину (модель ХХН) викликала пригнічення активності системи DA, зокрема в гіпокампі, з можливими порушеннями когнітивних функцій [131].

5. На тваринних моделях переддіабету, таких як трансгенні миші PED/PEA та Prep1 KO, розвивається форма паркінсоноподібного синдрому [102, 103] та модифікації дофамінергічної підсистеми, тобто нюхової системи [106], оскільки вона трапляється при дефіциті нюху, що спостерігається як при ХП [107, 108], так і при ХХН [109].

6. Мутація BBS призводить до когнітивних порушень при захворюваннях нирок і змінюється передача рецепторів DA [121–123].

7. Гомоцистеїн, важливий уремічний токсин [132], також є одним із продуктів розпаду DA [133]. У смугастих астроцитарних відростках дорослих щурів рецептори аденозину (A2A) і DA (D2) можуть взаємодіяти з утворенням комплексу A2A-D2, який модулює вивільнення глутамату. Дійсно, було показано, що, окрім інгібування активації A2A, гомоцистеїн плазми може також інгібувати дію рецепторів DA D2 [134]. Індоксилсульфат (IS), ще один уремічний токсин [135], також накопичується в мозку, перетинаючи ГЕБ через зміну транспортера органічних аніонів 3 [136]. IS сприяє порушенню гомеостазу ЦНС і пошкодженню нейронів через механізми, які посилюють запалення та окислювальний стрес у гліальних клітинах [137]. У щурів, які отримували ІС, спостерігалися зміни в моноамінергічній системі та когнітивні порушення [129, 138]. Хронічний вплив ІС призводив до змін концентрації DA з погіршенням рухової активності та просторової пам’яті через підвищену чутливість до стресу [138].

ХХН і ДА головного мозку: роль кальцію та мікроелементів

ХХН супроводжується захворюваннями головного мозку із залученням нейронів ДА. Дійсно, пацієнти з ХХН мають підвищений ризик розвитку хвороби Паркінсона (що характеризується втратою мезенцефальних нейронів DA) [139]. Крім того, дефіцит DA відповідає за когнітивні порушення [140]. Однак зв’язок між нейронами ХХН і ДА неясний і може бути наслідком накопичення кількох електролітів, мікроелементів і молекул у ХХН.

Дійсно, ХХН супроводжується кількома ускладненнями. Серед них часто зустрічаються дефіцит вітаміну D і гіперпаратиреоз, що супроводжується зміною метаболізму кальцію і фосфору. Крім того, пацієнти з ХХН можуть накопичувати мікроелементи (алюміній [141], марганець, мідь) [142, 143] в областях мозку. Підвищення рівня паратгормону (ПТГ) слабо корелює з когнітивним зниженням у популяції з первинним гіперпаратиреозом [144]. В даний час немає зв'язку між нейронами ПТГ і ДА. Однак рівні паратгормону корелюють з рівнями кальцію в плазмі, що може бути причетним до когнітивного дефіциту, як обговорюється нижче.

І навпаки, зниження вітаміну D пов’язане з когнітивними порушеннями [145], його добавки, можливо, покращують когнітивні функції [146], хоча генетичні дослідження не підтверджують цей зв’язок [147]. Крім того, на тваринних моделях вітамін D є нейропротекторним для нейронів DA [148]. Таким чином, зниження вітаміну D при ХХН може спричинити дофамінергічну дисфункцію. Корекція дефіциту вітаміну D при ХХН (за допомогою холекальциферолу або подібних методів лікування) може призвести до підвищення рівня кальцію в плазмі крові (особливо за наявності високого рівня ПТГ). Повідомлення про випадки показують, що підвищений рівень Ca в плазмі крові пов’язаний з когнітивними порушеннями, і його лікування цинакальцетом (у разі підвищеного ПТГ) усуває це порушення [149]. Крім того, підвищений Ca може бути небажаним для ризику кальцифікації судин головного мозку, особливо за наявності високого вмісту фосфатів.

У минулому поодинокі випадки термінальної стадії захворювання нирок проявлялися накопиченням алюмінію в кістках, головному мозку та інших тканинах, можливо, внаслідок прийому препаратів, що протидіють алюмінію, або забрудненої діалізної води [142]. Вважається, що це є причиною неврологічного синдрому, який називається «діалізна енцефалопатія» або «діалізна деменція» [14, 141] і, можливо, нейродегенеративних захворювань, таких як розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера та хвороба хвороби [150]. Було також запропоновано, що алюміній може спричиняти дисфункцію мозку через порушення регуляції нейротрансмісії катехоламінів, включаючи DA [151], хоча не шляхом прямого зв'язування [152]. Іншим мінералом, часто менш врахованим, який може накопичуватися у пацієнтів із ХХН, є марганець [143]. Надлишок марганцю може бути нейротоксичним для людини, впливаючи на певні ділянки ЦНС, включаючи базальні ганглії, викликаючи появу екстрапірамідних симптомів, що вказують на дегенерацію дофамінергічних нейронів [153].

ХХН і ДА головного мозку: роль сечової кислоти

Сечова кислота є дуже цікавою главою у взаємозв'язку між ХХН і дофамінергічною дисфункцією. Оскільки близько 70% сечової кислоти виводиться нирками, гіперурикемія виникає при погіршенні функції нирок. Малоймовірно, що гіперурикемія відіграє роль у прогресуванні захворювання нирок. Рівень сечової кислоти в сироватці пов’язаний з виникненням гіпертензії у пацієнтів з гіперурикемією. Гіперурикемія пов’язана з ХХН і є фактором ризику ниркової недостатності в загальній популяції; це також поганий прогностичний фактор функції нирок при нефропатії IgA [154].

Сечова кислота корелює з мікроархітектурою клітин ниркових канальців [116]. Ці клітини демонструють особливі аспекти, такі як експресія високих рівнів білка UCP2, який бере участь у роз’єднанні мітохондрій. Експресія UCP2 у клітинах проксимальних канальців може пояснити їхню відносну схильність до пошкодження при патологічних станах, включаючи гіпертонічну хворобу [155], яка може бути спричинена гіперурикемією [156]. Ці клітини канальців мають унікальну систему регуляції метаболізму: окрім UCP2, вони також містять фермент DPP-4 [157], відповідальний за деградацію інкретинів, хемокінів, гемопоетичних факторів росту та нейропептидів [158]. Їх можна замінити стовбуровими клітинами [159], популяцією незрілих клітин, які присутні в більшості тканин, таких як хрящі [160], кістковий мозок і мозок [161]. Враховуючи складну роль цих канальцевих клітин, не дивно, що підвищення рівня сечової кислоти є одним із перших симптомів ХХН.

Схоже, що рівень сечової кислоти має U-подібний зв’язок між функціями мозку. Високий рівень сечової кислоти може спричинити судинну деменцію [162], тоді як низький рівень може спричинити деменцію Альцгеймера та Паркінсона [162]. Наразі неясно, чи може гіпоурикемія, спричинена високими дозами гіпоурикемічних препаратів (наприклад, алопуринолу) при ХХН, сприяти дегенерації нейронів DA, ​​особливо враховуючи антиоксидантну та нейропротекторну роль цієї речовини [115, 163].

Периферична дія ДА і роль вазопресину

DA також має важливу периферичну дію на додаток до регуляції різних центральних функцій. Він має чіткий вплив на eGFR. Дійсно, у пацієнтів з нирковою недостатністю дофамінергічні препарати також позитивно впливають на функцію нирок, викликаючи зниження рівня креатиніну в крові та підвищення ШКФ. Показано позитивну дію селективних D1-агоністів (зокрема фенолдопаму) [164]. Механізми неясні, але, згідно з нещодавнім дослідженням, селективні агоністи рецепторів D1 повинні бути здатні знижувати експресію гена nlrp3, який кодує білок запалення. Крім того, вони зможуть зменшити запальний інфільтрат у нирках і вироблення запальних цитокінів (TNF-a, IL6, IL1b), що дозволить підвищити функцію нирок [165]. Цікаво, що nlrp3 більш експресується у суб’єктів з діабетичною нефропатією, тому його знижена регуляція може сповільнити пошкодження нирок у пацієнтів з діабетом [166].

Крім того, ДА може збільшувати нирковий фільтрат через вазодилатацію ниркової артерії у пацієнтів із недостатнім серцевим викидом і прогресуючою серцевою недостатністю [167]. Легко зрозуміти, що пацієнти з ХХН мають порочне коло, яке включає дофамінергічну дисфункцію та погіршення функції нирок. Збільшення eGFR, викликане DA, називається «нирковим резервом» і є механізмом, який DA працює разом з іншими речовинами, включаючи кілька амінокислот, присутніх у дієті, і вазопресин, антидіуретичний гормон, який виробляється гіпоталамусом і секретується задньою долею гіпофіза. [168]. Було виявлено, що серед різних функцій вазопресину є збільшення вивільнення DA з дофамінергічних нейронів [169]. Навіть ДА може викликати підвищення рівня вазопресину [170]. Це цікаво, тому що, у світлі останніх досліджень, зміна eGFR пов’язана не лише з простим зменшенням кількості клубочків, а й через функціональні зміни [171]. У цьому контексті може бути важливою дисфункція дофаміну. Серед менш відомих функцій вазопресину в нирках – регуляція секреції кальцію в канальцях, яка, згідно з останніми дослідженнями, посилюється, коли рівні антидіуретичного гормону низькі [172]. Ця зміна гомеостазу кальцію також може мати значення для гіперкальціуричних синдромів, таких як камені в нирках [173].

DA Наркотики та захворювання нирок

Дофамінергічні агоністи використовуються для лікування PD [174] та інших розладів, які часто супроводжують ХХН, таких як синдром неспокійних ніг (RLS) [175]. Дійсно, препарати-агоністи ДА показані для деяких неврологічних ускладнень ХХН, таких як СБН і порушення сну [176, 177]. Серед препаратів, що використовуються для лікування цих ускладнень, праміпексол, агоніст, націлений на рецептор DA D3, має найбільшу ефективність у лікуванні СБН [178]. Таким чином, дисфункція нейрона DA може бути причетна до цієї частої неврологічної дисфункції ХХН. Потрібні подальші дослідження для оцінки ефективності агоністів ДА щодо когнітивних порушень у пацієнтів із ХХН.

Висновки

DA опосередковує як рухові, так і когнітивні функції, і це пов’язано з його впливом на дендритні шипи у великих територіях мозку. Деякі докази в літературі свідчать про те, що дофамінергічні нейрони можуть бути дисфункційними при ХХН. Тим не менш, дані моделей на тваринах нечіткі, і багато спостережень свідчать про незначну роль дофамінергічної системи в когнітивних порушеннях, пов’язаних із ХХН. Однак поширене порушення сну при ХХН, RLS, покращується за допомогою дофамінергічних препаратів. ХХН призводить до когнітивних і фізичних порушень, особливо у літніх людей. Залишається встановити роль системи DA у тонкій моторній дисфункції, що спостерігається при ХХН, такій як тремор, зміни ходи та центральне апное сну.

Заява про конфлікт інтересів

Автори не мають жодного конфлікту інтересів.

Джерела фінансування Це дослідження не фінансувалося.

Внесок автора PM та AdD написали та відредагували рукопис; VB та GB: збір та інтерпретація даних; PM та GM: ревізія дослідження; PM, AdD, і VB: вивчення перегляду та редагування. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Список літератури

1 О'Харе А.М., Бертенталь Д., Ковінскі К.Е., Ландефельд К.С., Сен С., Мехта К. та ін. Стратифікація ризику смертності при хронічній хворобі нирок: один розмір для всіх вікових груп? J Am Soc Nephrol. 2006 Березень;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. Хронічна хвороба нирок і старіння населення. J Ren Care. 2014 12 квітня; 40 (9925): 1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Integrating guidelines, CKD, multimorbidity, and older adults. Am J Kidney Dis. Березень 2015 р.; 65 (3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ та ін. Госпіталізація серед дорослих із хронічною хворобою нирок у Сполучених Штатах: когортне дослідження. PLoS Med. 2020 грудня;17(12):e1003470.

5 Херст Дж.А., Ордонез Мена Дж.М., О'Каллаган К.А., Огберн Е., Тейлор К.Дж., Янг Ю. та ін. Поширеність та фактори, пов’язані з мультиморбідністю серед пацієнтів первинної медичної допомоги зі зниженою функцією нирок. PLoS One. 2021; 16 (1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X та ін. Функція нирок і ризик деменції у людей похилого віку, які проживають у громаді: Шанхайське дослідження старіння. Альцгеймер Res Ther. 11 січня 2021; 13 (1): 21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. Хронічна хвороба нирок: визначення, оновлена ​​епідеміологія, стадія та механізми підвищеного серцево-судинного ризику. J Clin Hypertens. квітень 2021 р.; 23(4):831–4.