Ефект проти старіння поліпептиду оксамитових пантів залежить від модуляції кишкової мікробіоти та регуляції шляху PPAR/APOE4. ЧАСТИНА 2

3.5 16Аналіз функціонального прогнозу гена S рРНК

Використовуючи аналіз шляху KEGG, були досліджені відмінності в метаболічних шляхах (функціональних генах) у мікробних спільнотах різних груп. Шляхи із середньою поширеністю понад 0,1 відсотка були обрані відповідно до результатів функціонального прогнозування гена 16S рРНК. Крім того, шляхи зі значним впливом на відмінності між групами були оцінені за допомогою аналізу випадкового лісу (рис. 5). За допомогою аналізу KEGG було визначено наступні п’ять шляхів, які значно впливають на різницю між групами: ko00310 (розпад лізину), ko00071 (розпад жирних кислот), ko00300 (біосинтез лізину), ko00920 (метаболізм сірки) і ko00280 (валін). , розпад лейцину та ізолейцину). Примітно, що значення ko00071 (деградація жирних кислот) посідає друге місце, але має більший вплив на кожну групу.

Глікозид цистанхи може також підвищувати активність СОД у тканинах серця та печінки та значно знижувати вміст ліпофусцину та МДА в кожній тканині, ефективно поглинаючи різні реактивні кисневі радикали (OH-, H₂O₂ тощо) та захищаючи від пошкодження ДНК, спричиненого ОН-радикалами. Фенілетаноїдні глікозиди Cistanche мають сильну здатність поглинати вільні радикали, вищу відновну здатність, ніж вітамін С, покращують активність СОД у суспензії сперми, знижують вміст МДА та мають певний захисний ефект на функцію мембрани сперми. Полісахариди цистанхе можуть підвищувати активність SOD і GSH-Px в еритроцитах і легеневих тканинах експериментально старіючих мишей, викликаних D-галактозою, а також знижувати вміст MDA і колагену в легенях і плазмі і підвищувати вміст еластину, мають хороша очищувальна дія на DPPH, подовжує час гіпоксії у старіючих мишей, покращує активність СОД у сироватці та затримує фізіологічну дегенерацію легенів у експериментально старіючих мишей. Експерименти показали, що цистанша має хорошу антиоксидантну здатність до клітинної морфологічної дегенерації. і має потенціал бути лікарським засобом для запобігання та лікування хвороб старіння шкіри. У той же час ехінакозид у Cistanche має значну здатність поглинати вільні радикали DPPH і має здатність поглинати активні форми кисню та запобігати індукованій вільними радикалами деградації колагену, а також має хороший ефект відновлення при пошкодженні аніонів вільних радикалів тиміну.

Натисніть на Cistanche Powder Bulk

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Згідно з прогнозованими функціями кишкової мікробіоти, ми припустили, що старіючі когнітивні порушення, спричинені Dgal, можуть бути пов’язані з аномальним метаболізмом жирних кислот in vivo.

3.6 Вплив VAP на шлях метаболізму жирних кислот

Таким чином, ми припустили, що старіння, спричинене D-gal, і, як наслідок, когнітивні порушення можуть бути пов’язані з аномальним метаболізмом жирних кислот. Базуючись на цій гіпотезі, ми вибрали ключові ферменти, що беруть участь в окисленні бета-жирних кислот, такі як ACOX1 і CPT1A, і ключові регулятори PPAR і APOE4 для вестерн-блот аналізу.

Як показано на рис. 6A, B, рівні експресії білка PPAR, ACOX1 і CPT1A в модельній групі були значно нижчими, ніж у контрольній групі (P < 0.01, P < {{10}}.05). Навпаки, порівняно з модельною групою, рівні експресії білка PPAR, ACOX1 і CPT1A в групі VAP1 були значно вищими (P < {{20}},05). Крім того, рівні експресії білка PPAR, ACOX1 і CPT1A також були значно вищими в групі VAP2, ніж у групі моделі (P <0,05, P <0,01). Крім того, рівень білка APOE4 у модельній групі був значно підвищений порівняно з тим, що спостерігався в контрольній групі (P <0,01). Однак експресія APOE4 у групах VE та VAP2 була значно знижена порівняно з тією, що спостерігалася в групі моделі (P <0,05). Ці результати показують, що VAP може зменшити експресію білка APOE4 у тканинах мозку миші.

Як показано на рис. 6C, порівняно з контрольною групою рівні СЖК у модельній групі були значно вищими (P < 0.01). Порівняно з модельною групою рівні СЖК у групах VE, VAP1 і VAP2 були значно нижчими (P < 0.01, P < 0,05). Ці результати показують, що VAP знижує рівень FFA у тканині мозку старіючих мишей, і чим вищою була доза, тим очевидніший ефект.

Вміст АТФ у мозковій тканині миші аналізували для визначення впливу VAP на вміст АТФ. Як показано на рис. 6D, вміст АТФ у модельній групі був значно нижчим, ніж у контрольній групі (P < 0.01). Лікування D-gal знизило вміст АТФ у тканині мозку мишей. Порівняно з модельною групою лікування VAP та VE значно підвищувало вміст АТФ у тканині мозку мишей (P <0,01).

4. Обговорення

Старіння характеризується змінами фізіологічних функцій мозку. Старіння мозку супроводжується розладами навчання та пам'яті [23], а центральну роль у процесі пам'яті відіграє гіпокамп. Тест MWM є одним із класичних методів, що використовуються для виявлення змін в етології здатності до навчання та пам’яті [24]. Поведінкові результати показали, що D-gal-індуковане навчання та розлади пам'яті відбувалися у мишей, при цьому поведінка мишей демонструвала зміни, пов'язані зі старінням. Примітно, що введення VAP значно покращило когнітивні здібності старіючих мишей. Крім того, результати фарбування H&E та ТЕМ показали, що кількість нейронів у модельній групі зменшилася, а їхня морфологія була аномальною. Загалом, ці результати свідчать про те, що VAP може захистити мікроструктуру нейронів і покращити когнітивні порушення у мишей, індукованих D-gal.

Старіння є неминучою стадією в процесі життя, під час якої організм зазнає різного ступеня пошкодження, що призводить до виникнення нейродегенеративних захворювань і, як наслідок, погіршення навчання та когнітивних функцій. Надмірне накопичення активних форм кисню (АФК) також тісно пов’язане зі старінням [25, 26]. У нормі АФК беруть участь у фосфорилюванні білка в різних мережах транспортної системи. Однак, коли рівні АФК є надмірними, відбувається перекисне окислення ліпідів, що призводить до окисного пошкодження [27, 28]. Будучи важливими антиоксидантними ферментами в організмі, SOD, CAT і GSH-Px захищають клітини від пошкодження шляхом поглинання вільних радикалів [29]. СОД може каталізувати відновлення O 2− до перекису водню (H2O2), регулювати рівні АФК і активних кластерів азоту (RNS) і зменшувати пошкодження клітин [30]. CAT каталізує розкладання H2O2 на воду і кисень, знижує концентрацію H2O2, прискорює видалення O2− і зменшує шкоду H2O2 для організму. Як один із продуктів реакції перекисного окислення ліпідів біомембран, концентрація МДА відображає ступінь ураження організму [31]. GSH-Px діє як фермент, що розкладає перекис, що зменшує пошкодження клітин, спричинене перекисом. Результати показали, що активність SOD, GSHPx, CAT та інших антиоксидантних ферментів у модельній групі знизилася. Водночас збільшувався вміст МДА, що узгоджується з даними попередніх досліджень [32]. Ми також спостерігали, що при введенні VAP активність антиоксидантних ферментів, таких як SOD, GSH-Px і CAT, у сироваткових тканинах мишей була значно покращена, а рівень пероксиду ліпідів MDA був значно знижений. VAP багатий антиоксидантними функціональними компонентами [33], які можуть ефективно видаляти вільні радикали та перекиси, накопичені під час процесу старіння, позитивно впливаючи на процес старіння.

Мікробіота кишечника, також відома як «другий геном», все більше асоціюється зі здоров’ям людини [34]. Дійсно, завдяки нещодавньому збільшенню кількості досліджень на цю тему, важлива роль кишкової мікробіоти в організмі була широко визнана [35]. Ми поєднали поведінкові експерименти з високопродуктивною технологією секвенування та виявили, що застосування VAP значно покращило здатність до навчання та пам’яті старіючих мишей. Аналіз альфа-різноманітності кишкової флори мишей у кожній групі не показав істотної різниці в альфа-різноманітності кишкової флори мишей між модельною групою та кожною групою лікування. Результати PCA показали, що D-gal викликав велике відхилення в типі флори у старіючих мишей. Введення VAP викликало збільшення подібності типу флори, що спостерігається між старіючими та нормальними мишами. Наприклад, на рівні роду VAP значно збільшив кількість корисних Lactobacillus. Варто відзначити, що було продемонстровано, що пробіотики Lactobacillus захищають когнітивні функції та покращують ліпідний обмін.

Ґрунтуючись на передбачених функціях функціональних генів гена 16S рРНК, результати аналізу KEGG [36] підкреслили шлях деградації жирних кислот. Ми припускаємо, що старіння, спричинене D-gal, може бути пов’язане з аномальним метаболізмом жирних кислот в організмі. Жирні кислоти є важливими структурними компонентами та джерелами енергії організму, і на їх вміст впливають швидкості розпаду та синтезу [37]. Оскільки мозок багатий на ліпіди [38], цей орган особливо чутливий до OS через його низьку здатність поглинати вільні радикали та слабке антиоксидантне середовище. Клінічні дослідження показали, що накопичення надзвичайно довголанцюгових насичених жирних кислот збільшується у пацієнтів з дефектами пероксидази-оксидази. Водночас такі пацієнти страждають від порушення функції мозку та когнітивних розладів [39]. Кишкові пробіотики, такі як Lactobacillus, допомагають регулювати функцію мозку та поведінку [40]. Через регуляцію нейроендокринної імунної системи, прямо чи опосередковано опосередковує мікробну кишково-мозкову вісь, яка має важливий вплив на фізіологічну функцію господаря [41, 42]. Вісь кишечник-мозок відноситься до механізму двостороннього сигналу між шлунково-кишковим трактом і центральною нервовою системою. Споріднені метаболіти кишкових мікробів можуть ефективно покращувати когнітивні функції, беручи участь в окислювальному стресі та метаболізмі жирних кислот [43, 44]. Таким чином, VAP може відігравати певну роль через вісь мозок-кишечник, регулюючи склад кишкової флори, зменшуючи окислювальний стрес і накопичення жирних кислот, сприяючи постачанню енергії АТФ і, зрештою, покращуючи когнітивні порушення у старіючих мишей.

Метаболізм жирних кислот в основному відбувається в мітохондріях і пероксисомах шляхом окислення. Мітохондрії в основному розщеплюють жирні кислоти з коротким і середньо-довгим ланцюгом, тоді як пероксисоми в основному розщеплюють жирні кислоти з довгим і дуже довгим ланцюгом. Результатом метаболізму жирних кислот є утворення АТФ [45]. Цей експеримент показує, що після того, як VAP регулює метаболізм жирних кислот у старіючих мишей, він додатково збільшує вміст АТФ у старіючих мишей і покращує енергетичний обмін у старіючих мишей [46, 47]. Хоча мітохондріальні та пероксисомальні продукти розкладання жирних кислот однакові, вони каталізуються різними ферментами. Важливо, що старіння, як відомо, зменшує пероксисомальне окислення та рівні ACOX1 [48]. ACOX1 діє як фермент, що обмежує швидкість, який каталізує метаболізм прямоланцюгових жирних кислот і бере участь у синтезі попередників специфічних медіаторів розкладання (SPM).

Цікаво, що при нейродегенеративних захворюваннях було показано, що підвищений вміст SPM ефективно покращує рівень виживання нейронів і патогенез захворювань [49]. CPT1A розташований у зовнішній мітохондріальній мембрані і також є ключовим ферментом у мітохондріальному окисленні жирних кислот. Примітно, що як ACOX1, так і CPT1A регулюються PPAR, активація якого підвищує експресію цих двох ключових ферментів і прискорює розпад жирних кислот [50]. Основною функцією PPAR є регулювання метаболізму окислення жирних кислот і споживання енергії шляхом регулювання активності ACOX1 і CPT1A. Ми показали, що введення VAP індукує регуляцію експресії PPAR, CPT1A та ACOX1, припускаючи, що вона може посилювати експресію двох останніх ключових ферментів через активацію PPAR для сприяння деградації жирних кислот.

APOE є основним компонентом ліпопротеїнів плазми та найважливішим носієм церебрального холестерину [51], відіграючи роль у регуляції ліпідного обміну в центральній нервовій системі та підтримці балансу ліпідного обміну в мозку [52]. Дослідження показали, що APOE може брати участь у зростанні та відновленні нейронів, впливати на дендритну реконструкцію та сприяти утворенню синапсів через регуляцію метаболізму ліпідів і, можливо, через регуляцію цитоскелету (наприклад, впливаючи на фосфорилювання білка тау) [53, 54]. Ця біологічна активність APOE свідчить про те, що він може відігравати важливу роль у відновленні нервової тканини [55]. APOE має три загальні ізотипи (APOE2, APOE3 і APOE4), і дослідження показали, що APOE4 може призвести до мітохондріальної дисфункції в мозку. Дійсно, церебральні синапси носіїв гена APOE4 серйозно пошкоджені [56] і частіше страждають від нейродегенеративних захворювань [57]. Важливо те, що ми показали, що VAP може зменшити експресію APOE4 у мозку.

5. Висновки

Результати переконливо показують, що VAP сприяє експресії CPT1A та ACOX1 шляхом активації PPAR, регулює кишкову флору старіючих мишей, тим самим покращуючи ліпідний обмін у старіючих мишей, знижуючи вміст жирних кислот, сприяючи розкладанню жирних кислот і збільшуючи АТФ у старіючих мишей. VAP підвищує АТФ і знижує експресію APOE шляхом зменшення вмісту жирних кислот у мозку старіючих мишей, тим самим покращуючи когнітивні порушення, викликані старінням, покращуючи здатність до навчання та захищаючи нейрони.

Скорочення

VA, панти оксамитові; VAP, поліпептид оксамитових пантів; Dgal, D-галактоза; H&E, гематоксилін-еозин; ПЕМ, просвічуюча електронна мікроскопія; СОД, супероксиддисмутаза; MDA, малональдегід; GSH-Px, глутатіонпероксидаза; CAT, каталаза; ЦНС, центральна нервова система; OS, окислювальний стрес; АФК, активні форми кисню; OTU, оперативні таксономічні одиниці; KEGG, Кіотська енциклопедія генів і геномів; PPAR, рецептор, активований проліфератором пероксисом; CPT1A, карнітин-пальмітоїлтрансфераза-1 A; ACOX1, ацил-КоА-оксидаза 1; APOE4, аполіпопротеїн E4.

Авторські внески

NL та QY задумали та розробили експерименти; XRL, ZZ, STM, ZL, YXL, YHZ, QHP і SG виконали експерименти; XCL, MK, JNL і JFW проаналізували дані; матеріали HL; XRL написав статтю.

Етичне схвалення та згода на участь

Усі експерименти на тваринах, проведені в цьому дослідженні, відповідали відповідним рекомендаціям і були схвалені Комітетом з етики лабораторних тварин Університету китайської медицини Чанчунь (20180056).

Подяка

Ми дякуємо анонімним рецензентам за чудову критику статті.

Фінансування

Це дослідження було підтримано Національною програмою ключових досліджень і розвитку Китаю (2018YFC1706603-05).

Конфлікт інтересів

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

[1] Sui Z, Zhang L, Huo Y, Zhang Y. Біоактивні компоненти оксамитових пантів та їх фармакологічні властивості. Журнал фармацевтичного та біомедичного аналізу. 2014 рік; 87: 229–240.

[2] Ding Y, Ko S, Moon S, Lee S. Захисні ефекти нового антиоксидантного пептиду, очищеного з гідролізату алкалази оксамитових пантів, проти окислювального стресу в клітинах печінки Чанга in vitro та на моделі рибок даніо in vivo. Міжнародний журнал молекулярних наук. 2019 рік; 20: 5187.

[3] Tseng S, Sung C, Chen L, Lai Y, Chang W, Sung H та ін. Порівняння хімічного складу та остеопротекторних ефектів різних відділів пантів оксамитових. Етнофармакологічний журнал. 2014 рік; 151: 352–360.

[4] Zha E, Li X, Li D, Guo X, Gao S, Yue X. Імуномодулюючі ефекти поліпептиду 3,2 кДа з оксамитових пантів Cervus nippon Temminck. Міжнародна імунофармакологія. 2013 рік; 16: 210–213.

[5] Ян Q, Лін Дж, Суй Х, Лі Х, Кан М, Ван Дж та ін. Антиапоптотичні ефекти поліпептидів оксамитових пантів на пошкоджені нейрони через гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь. Журнал інтегративної нейронауки. 2020 рік; 19: 469.

[6] Cenini G, Lloret A, Cascella R. Окислювальний стрес при нейродегенеративних захворюваннях: з мітохондріальної точки зору. Окислювальна медицина та довголіття клітин. 2019 рік; 2019: 2105607.

[7] Chen P, Chen F, Zhou B. Антиоксидантні, протизапальні та антиапоптотичні ефекти еллагової кислоти в печінці та мозку щурів, які отримували D-галактозу. Наукові доповіді. 2018 рік; 8: 1465.

[8] Su B, Wang X, Nunomura A, Moreira P, Lee H, Perry G та ін. Сигнал окисного стресу при хворобі Альцгеймера. Сучасні дослідження хвороби Альцгеймера. 2008 рік; 5: 525–532.

[9] Рехман С.У., Шах С.А., Алі Т., Чунг Дж.І., Кім МО. Антоціани скасували індукований D-галактозою окислювальний стрес і опосередковане нейрозапаленням когнітивне порушення у дорослих щурів. Молекулярна нейробіологія. 2017 рік; 54: 255–271.

[10] Feuerstein D, Backes H, Gramer M, Takagaki M, Gabel P, Kumagai T та ін. Регуляція церебрального метаболізму при кірковій поширеній депресії. Журнал церебрального кровотоку та метаболізму. 2016 рік; 36: 1965–1977.

[11] Hébuterne X. Зміни кишечника, пов’язані зі старінням: вплив на мікрофлору кишечника. Сучасна думка щодо клінічного харчування та метаболічного догляду. 2003 рік; 6: 49–54.

[12] Зоммер Ф., Бекхед Ф. Кишкова мікробіота – майстри розвитку та фізіології господаря. Огляди природи. Мікробіологія. 2013 рік; 11: 227–238.

[13] Лінч С.В., Педерсен О. Кишковий мікробіом людини у здоров’ї та хворобах. Медичний журнал Нової Англії. 2016 рік; 375: 2369–2379.

[14] Краян Дж.Ф., О'Ріордан К.Дж., Санду К., Петерсон В., Дінан Т.Г. Мікробіом кишечника при неврологічних розладах. Ланцетна неврологія. 2020 рік; 19: 179–194.

[15] Кім С., Язвінський С.М. Мікробіота кишечника та здорове старіння: міні-огляд. Геронтологія. 2018 рік; 64: 513–520.

[16] Hor Y, Ooi C, Khoo B, Choi S, Seeni A, Shamsuddin S та ін. Штами Lactobacillus полегшили симптоми старіння та спричинені старінням метаболічні розлади у літніх щурів. Журнал лікувального харчування. 2019 рік; 22: 1–13.

[17] Едгар RC. UPARSE: високоточні послідовності OTU зі зчитування мікробних ампліконів. Природні методи. 2013 рік; 10: 996–998.

[18] Wang Y, Sheng H, He Y, Wu J, Jiang Y, Tam NF та ін. Порівняння рівнів різноманітності бактерій у прісноводних, припливно-відливних водно-болотних угіддях і морських відкладеннях за допомогою мільйонів тегів Illumina. Прикладна та екологічна мікробіологія. 2013 рік; 78: 8264–8271.

[19] Паркс Д.Х., Тайсон Г.В., Гугенгольц П., Бейко Р.Г. STAMP: статистичний аналіз таксономічних і функціональних профілів. Біоінформатика. 2014 рік; 30: 3123–3124.

[20] Хашимото К., Гото С., Кавано С., Аокі-Кіношіта К.Ф., Уеда Н., Хамадзіма М. та ін. KEGG як ресурс інформатики glycome. Глікобіологія. 2006 рік; 16: 63R–70R.

[21] Грайс Е.А., Конг Х.Х., Конлан С., Демінг К.Б., Девіс Дж., Янг А.С. та ін. Топографічна та часова різноманітність мікробіому шкіри людини. Наука. 2009 рік; 324: 1190–1192.

[22] Hor Y, Lew L, Jaafar MH, Lau AS, Ong J, Kato T та ін. Lactobacillus sp. покращена мікробіота та профілі метаболітів старіючих щурів. Фармакологічні дослідження. 2019 рік; 146: 104312.

[23] Уокер Л., МакАліз К.Е., Ерскін Д., Аттемс Дж. Нейродегенеративні захворювання та старіння. Субклітинна біохімія. 2019 рік; 18: 75–106.

[24] Лінднер MD. Надійність, розподіл та валідність вікових когнітивних дефіцитів у водному лабіринті Морріса. Нейробіологія навчання та пам'яті. 1997 рік; 68: 203–220.

[25] Puca AA, Carrizzo A, Villa F, Ferrario A, Casaburo M, Maciąg A та ін. Старіння судин: роль окисного стресу. Міжнародний журнал біохімії та клітинної біології. 2013 рік; 45: 556–559.

[26] Мейнард С., Фанг Е.Ф., Шейбі-Кнудсен М., Крото Д.Л., Бор В.А. Пошкодження ДНК, відновлення ДНК, старіння та нейродегенерація. Перспективи Cold Spring Harbor в медицині. 2015 рік; 5: a025130.

[27] Флойд Р.А., Хенслі К. Окислювальний стрес при старінні мозку. Значення для терапії нейродегенеративних захворювань. Нейробіологія старіння. 2003 рік; 23: 795–807.

[28] Zorić L, Colak E, Canadanović V, Kosanović-Jaković N, Kisić B. Роль оксидаційного стресу у віковому катарактогенезі. Медичний огляд. 2010 рік; 63: 522–526. (Сербською мовою)

[29] Inal ME, Kanbak G, Sunal E. Активність антиоксидантних ферментів і рівні малонового діальдегіду, пов’язані зі старінням. Клініка Chimica Acta. 2001; 305: 75–80.

[30] Wang Y, Branicky R, Noë A, Hekimi S. Superoxide dismutases: Подвійна роль у контролі пошкодження ROS та регуляції сигналізації ROS. Журнал клітинної біології. 2018 рік; 217: 1915–1928.

[31] Сун Дж, Чжан Л, Чжан Дж, Ран Р, Шао І, Лі Дж та ін. Захисні ефекти гінзенозиду Rg1 на спленоцити та тимоцити в моделі старіння щурів, індуковані d-галактозою. Міжнародна імунофармакологія. 2018 рік; 58: 94–102.

[32] Ziegler DV, Wiley CD, Velarde MC. Мітохондріальні ефектори клітинного старіння: за межами вільнорадикальної теорії старіння. Старіння клітини. 2015 рік; 14: 1–7.

[33] Zhu W, Wang H, Zhang W, Xu N, Xu J, Li Y та ін. Захисні ефекти та вірогідні механізми поліпептиду оксамитових пантів проти пошкодження, викликаного перекисом водню, в ендотеліальних клітинах пупкової вени людини. Канадський журнал фізіології та фармакології. 2017 рік; 95: 610–619.

[34] Конг Х, Хендерсон В.А., Граф Дж., МакГрат Дж.М. Ранній життєвий досвід і кишковий мікробіом: сигнальна система мозок-кишечник-мікробіота. Досягнення в догляді за новонародженими. 2015 рік; 15: 314–323.

[35] Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu X та ін. Постнатальна мікробна колонізація програмує гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему для реакції на стрес у мишей. Журнал фізіології. 2004; 558: 263–275.

[36] Kanehisa M, Sato Y. KEGG Mapper для визначення клітинних функцій з білкових послідовностей. Білкова наука. 2020 рік; 29: 28–35.

[37] Lang R, Mattner J. Роль ліпідів у взаємодії хазяїн-мікроб. Frontiers in Bioscience (Landmark Edition). 2017 рік; 22: 1581–1598.

[38] Hu T, Zhu Q, Hu Y, Kamal G, Feng Y, Manyande A та ін. Якісний та кількісний аналіз регіональних церебральних вільних жирних кислот у щурів з використанням методу рідинної хроматографії та мас-спектрометрії з міченням стабільних ізотопів. Молекули. 2020 рік; 25: 5163.

[39] Форман Б.М., Чен Дж., Еванс Р.М. Гіполіпідемічні препарати, поліненасичені жирні кислоти та ейкозаноїди є лігандами для рецепторів альфа та дельта, що активуються проліфераторами пероксисом. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 1997 рік; 94: 4312–4317.

[40] Sanborn V, Azcarate-Peril MA, Updegraff J, Manderino LM, Gunstad J. Рандомізоване клінічне випробування, що вивчає вплив пробіотичних добавок LGG на психологічний статус у людей середнього та старшого віку. Сучасні повідомлення про клінічні випробування. 2018 рік; 12: 192–197.

[41] Hamidi N, Nozad A, Sheikhkanloui Milan H, Amani M. Окадаїнова кислота послаблює короткочасну та довгострокову синаптичну пластичність нейронів зубчастої звивини гіпокампа у щурів. Нейробіологія навчання та пам'яті. 2019 рік; 158: 24–31.

[42] Angelucci F, Cechova K, Amlerova J, Hort J. Антибіотики, кишкова мікробіота та хвороба Альцгеймера. Журнал нейрозапалення. 2019 рік; 16: 108.

[43] Хоффман Б.Ю., Лумпкін Е.А. Чуттєве відчуття. Наука. 2018 рік; 361: 1203–1204.

[44] Azad MAK, Sarker M, Li T, Yin J. Probiotic Species in the Modulation of Gut Microbiota: an Overview. BioMed Research International. 2018 рік; 2018: 9478630.

[45] Томас М., Девіс Т., Лоос Б., Сіші Б., Хуісамен Б., Стрійдом Х та ін. Аутофагія необхідна для підтримки рівня амінокислот і АТФ під час гострого амінокислотного голодування в клітинах MDAMB231. Біохімія та функція клітини. 2018 рік; 36: 65–79.

[46] Пайпер С.Р., Вісвакарма Н., Ю.С., Редді Дж.К. PPARalpha: спалювання енергії, гіполіпідемія, запалення та рак. Сигналізація ядерного рецептора. 2010 рік; 8: e002.

[47] Jin X, Xue B, Ahmed RZ, Ding G, Li Z. Дрібні частинки викликають аномалію серцевого рівня АТФ через PPAR-опосередковану утилізацію жирних кислот і глюкози з використанням моделей in vivo та in vitro. Забруднення навколишнього середовища. 2019 рік; 249: 286–294.

[48] ​​Франсен М., Нордгрен М., Ван Б., Апанасец О., Ван Велдховен П.П. Старіння, вікові захворювання та пероксисоми. Субклітинна біохімія. 2013 рік; 69: 45–65.

[49] Vamecq J, Andreoletti P, El Kebbaj R, Saih F, Latruffe N, El Kebbaj MHS та ін. Пероксисомна ацил-КоА-оксидаза типу 1: протизапальні та антивікові властивості з особливим наголосом на дослідженнях LPS і арганової олії як моделі, що переноситься на старіння. Окислювальна медицина та довголіття клітин. 2018 рік; 2018: 6986984.

[50] Робертсон Г., Леклерк І., Фаррелл Г.К. Неалкогольний стеатоз і стеатогепатит. II. Ферменти цитохрому P-450 та окислювальний стрес. Американський фізіологічний журнал — Фізіологія шлунково-кишкового тракту та печінки. 2001; 281: G1135–G1139.

[51] Бем-Каган А, Бар Р., Харатс Д., Шайш А., Левковіц Х., Біліцький Дж. К. та ін. Диференціальні ефекти apoE4 та активації ABCA1 на ліпопротеїни мозку та плазми. PLoS ОДИН. 2016 рік; 11: e0166195.

[52] Nunes VS, Cazita PM, Catanozi S, Nakandakare ER, Quintão ECR. Зниження вмісту, швидкості синтезу та експорту холестерину в мозку мишей з нокаутом apoE. Журнал біоенергетики та біомембран. 2018 рік; 50: 283–287.

[53] Рон Т.Т. Чи є аполіпопротеїн E4 важливим фактором ризику судинної деменції? Міжнародний журнал клінічної та експериментальної патології. 2014 рік; 7: 3504–3511.

[54] Злокович Б.В. Цереброваскулярні ефекти аполіпопротеїну Е: наслідки для хвороби Альцгеймера. JAMA Неврологія. 2013 рік; 70: 440–444.

[55] Серрано-Позо А, Дас С, Хайман Б.Т. APOE і хвороба Альцгеймера: досягнення в генетиці, патофізіології та терапевтичних підходах. Ланцетна неврологія. 2021 рік; 20: 68–80.

[56] Трояновський JQ, Lee VMY. Роль тау в хворобі Альцгеймера. Медичні клініки Північної Америки. 2002 рік; 86: 615–627.

[57] Лін А., Паріх І., Янкелло Л., Вайт Р., Хартц А., Тейлор К. та ін. Залежні від генотипу APOE фармакогенетичні відповіді на рапаміцин для запобігання хвороби Альцгеймера. Нейробіологія хвороби. 2020 рік; 139: 104834.

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】