Боротьба із запаленням, що спричиняє рак — протизапальні методи лікування досягли віку? Частина 1

Анотація

Імунна система відіграє вирішальну роль у розвитку та лікуванні раку. У той час як адаптивний імунітет може запобігти або стримати рак за допомогою імунного нагляду, вроджений імунітет і запалення часто сприяють пухлиногенезу та злоякісному прогресуванню новонародженого раку. Останнє десятиліття стало свідком перетворення знань, отриманих у результаті доклінічних досліджень протипухлинного імунітету, у клінічно ефективну, затверджену імунотерапію раку.

Навпаки, успішне впровадження лікування, спрямованого на запалення, пов’язане з раком, ще очікується. Протизапальні агенти мають потенціал не тільки запобігати або відстрочувати розвиток раку, але й підвищувати ефективність звичайних терапевтичних засобів та імунотерапії нового покоління. Тут ми розглядаємо поточні клінічні досягнення та експериментальні результати, що підтверджують корисність протизапального підходу до лікування солідних злоякісних пухлин. Отримання кращого механістичного розуміння механізму дії протизапальних агентів і розробка більш ефективних комбінацій лікування сприятиме клінічному застосуванню цього терапевтичного підходу.

Існує тісний зв'язок між протизапальною дією та імунітетом. Основною функцією імунної системи є захист організму від проникнення чужорідних патогенів і шкідливих речовин. Протизапальна дія є методом відповіді імунної системи. У разі інфекції або травми імунна система вивільняє низку факторів запалення, які викликають запальну реакцію, щоб впоратися з патогеном або шкідливою речовиною. Ця запальна реакція вбиває патогени та видаляє шкідливий матеріал, але вона також може призвести до запального пошкодження тканин.

Зазвичай імунна система та запальна реакція стихають самі по собі після завершення роботи. Однак у деяких випадках запальна відповідь може бути гіперактивованою або хронічною, що призводить до хронічного запалення та порушення імунної функції. Тому підтримання нормальної функції імунної системи та балансу протизапальної відповіді є дуже важливим для здоров’я людини. Деякі дослідження показали, що, дотримуючись здорового способу життя, включаючи дієту, фізичні вправи та хороший сон, можна покращити функцію імунної системи та регулювати запальну реакцію, тим самим підвищуючи здатність організму протистояти хворобам. Тому зміцненню імунітету необхідно приділяти особливу увагу. Цистанхе може підвищити імунітет, а полісахариди в м’ясі можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та посилювати бактерицидний ефект імунних клітин.

Переваги Click cistanche tubulosa

Запалення є частиною вродженої імунної відповіді на сигнали небезпеки, руйнування тканин та/або інфекцію. Тимчасове та правильно припинене запалення є корисним, але хронічне запалення підвищує ризик раку1. Численні фактори навколишнього середовища, включаючи канцерогенні мікроби, забруднювачі, радіацію, що пошкоджує тканини, тютюновий дим, дизельні вихлопні гази, тверді частинки та харчові фактори, можуть викликати хронічне запалення в багатьох системах органів, особливо тих, які піддаються впливу зовнішнього середовища.

Залишені невирішеними хронічні запальні реакції можуть призвести до розвитку пухлини1. Запалення, пов’язане з пухлиною, яке передбачає складну взаємодію між епітеліальними та стромальними клітинами, може в деяких випадках призводити до епігенетичних змін, які сприяють злоякісній прогресії та навіть ініціюють пухлиноутворення.

Однак у більш загальному плані хронічне запалення призводить до вироблення факторів росту, які підтримують розвиток нових пухлин і змушують їх поводитися як «рани, які не загоюються»2. Хіміопрофілактичні стратегії зменшення запалення, які перешкоджають ініціації або поширенню стійкого запалення, можуть запобігти або відстрочити початок раку3. Протиінфекційні препарати, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) та інші широко використовувані препарати, здатні зменшувати запалення, такі як статини та метформін, як повідомлялося, знижують ризик раку та частоту його виникнення4-8.

Механізми, властиві раковим клітинам або викликані терапією, включаючи метаболічні зміни, клітинний стрес і загибель клітин, також є важливими джерелами запалення, пов’язаного з пухлиною1. Безперервне виробництво різних цитокінів, хемокінів і факторів росту в мікрооточенні пухлини (TME) підтримує проліферацію, еволюцію та виживання ракових клітин, а також васкуляризацію пухлини та імунну дисрегуляцію, що сприяє прогресуванню пухлини, інвазії, метастазам і резистентності до терапії. Таким чином, використання протизапальних агентів, окремо або в поєднанні з цитотоксичними агентами та таргетною терапією, є привабливою стратегією лікування раку, спричиненого запаленням. Цей підхід ефективний на різних тваринних моделях9-11, хоча складність і пластичність ракових захворювань людини та їх екосистеми становлять серйозні перешкоди, які необхідно подолати, щоб протизапальна терапія стала справді успішною.

Наприклад, інгібування запалення здебільшого уповільнює ріст пухлини, а не вбиває ракові клітини, і тому його потрібно поєднувати з цитотоксичними препаратами, специфічними для раку, щоб повністю знищити пухлини. Крім того, внаслідок виснаження загальних факторів виживання протизапальні препарати можуть спричиняти сторонні ефекти на незлоякісні тканини, що, у свою чергу, може призвести не лише до ремоделювання ТМЕ та резистентності до терапії, але й до підвищеної сприйнятливості незлоякісних клітин. до неспецифічної цитотоксичності, яка може призвести до токсичності12,13.

Останнє десятиліття стало свідком зростання ефективних методів лікування, заснованих на активації протипухлинної імунної відповіді, наприклад, з використанням інгібіторів імунних контрольних точок (ICI) або генно-інженерних Т-клітин14. Така імунотерапія викликає стійкі відповіді у підгрупи пацієнтів; однак первинна або набута резистентність до терапії виникає у переважної більшості пацієнтів.

У багатьох випадках стійкість до імунотерапії пояснюється наявністю прозапального та імуносупресивного TME15 (ВСТАВКА 1). У цьому контексті протизапальні препарати, спрямовані на імуносупресивні клітини або цитокіни, можуть зробити рак більш сприйнятливим до імуноопосередкованого відторгнення. Крім того, подібно до лікування аутоімунних захворювань, селективне націлювання на ключові фактори запалення, спричиненого імунотерапією, може збільшити співвідношення відповідь-токсичність і, таким чином, покращити терапевтичні результати. Отже, поєднання протизапальної терапії з імунотерапією може перетворитися на успішний підхід для обходу перешкод, пов’язаних із сучасними методами лікування.

Як канонічна ознака раку16, запалення впливає на всі стадії розвитку та лікування раку. Центральні медіатори запалення, що регулюють автономну внутрішньоклітинну модуляцію раку та міжклітинну комунікацію в TME, були розглянуті в кількох оглядах1, 17-21. Тут ми спираємося на досягнення, що підкреслюють використання протизапальних засобів для профілактики та/або лікування солідних злоякісних новоутворень, як ізольовано, так і в поєднанні з іншими терапевтичними методами.

Замість того, щоб досліджувати всі ознаки та медіатори запалення, пов’язані з раком, ми обговорюємо те, що, на нашу думку, є особливими можливостями та ризиками для протизапальних підходів. Антиангіогенні агенти та мультикіназні інгібітори, деякі з яких мають протизапальну дію, вже займають відомі місця в арсеналі протипухлинних препаратів і не будуть включені в цей огляд.

Протизапальні засоби лікування раку

Протиінфекційні засоби

Кілька інфекційних захворювань, які призводять до хронічного запалення, достовірно пов’язані з ініціацією раку2. Відповідно, протиінфекційні агенти відіграють важливу роль у зменшенні тягаря раку, пов’язаного із запаленням (Фіг. 1).

Противірусні терапії.

Зараз інфекції, викликані вірусом гепатиту B (HBV) або вірусом гепатиту C (HCV), залишаються основними причинами гепатоцелюлярної карциноми (HCC)5. На додаток до прямих онкогенних ефектів22, інфекції HBV або HCV можуть спричинити запалення, що сприяє раку. Вакцинація проти ВГВ суттєво зменшила глобальний тягар ГЦК і продовжує це робити; дані популяційного дослідження вказують на те, що захворюваність на ГЦК у вакцинованих когортах на 75 відсотків нижча, ніж у невакцинованих когортах23.

Для інфікованих осіб терапія на основі інтерферону, нуклеозидні або нуклеотидні аналоги та противірусні препарати прямої дії, які пригнічують реплікацію HBV або HCV та/або сприяють їх імунному виведенню, за оцінками, знижують ризик ГЦК на 50–80 відсотків. 5. Противірусне лікування також є ефективним у зниженні рецидивів захворювання та покращенні результатів післяопераційного виживання пацієнтів із ГЦК24-26.

Однак лише лікувального противірусного лікування інфекції HBV або HCV недостатньо для повного запобігання виникненню або рецидиву ГЦК, можливо, через наявність цирозу, діабету, надмірного вживання алкоголю, порушення функції печінки або інших характеристик пацієнта (таких як вік, стать, спосіб життя). та інші)27-30.

Similarly, >90 відсотків випадків раку шийки матки можна віднести до інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ) типів 16, 18, 31, 33, 45, 52 або 58 (REF.31). Результати міжнародних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) продемонстрували значну ефективність вакцин проти ВПЛ проти передракових утворень шийки матки (цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2 ступеня плюс).

Відповідно до широкомасштабного метааналізу, опублікованого в 2019 році (REF.32), 5–9 років вакцинації населення не тільки знизили поширеність ВПЛ-інфекції, але й зменшили поширеність цервікальної інтраепітеліальної неоплазії 2 ступеня плюс на 51 відсоток. у дівчат віком 15–19 років, які пройшли скринінг, і на 31 відсоток у жінок віком 20–24 роки.

Нещодавно результати загальнонаціонального дослідження в Швеції продемонстрували, що сукупна захворюваність на рак шийки матки зменшилася з 94 випадків на 100000 у невакцинованих жінок до 47 випадків на 100000 у жінок щеплені квадривалентною вакциною проти ВПЛ (націленою на типи ВПЛ 6, 11, 16 і 18) у віці 10–30 років33. Таким чином, вакцинація проти ВПЛ була впроваджена для профілактики раку шийки матки в багатьох вікових групах у різних країнах. Високий рівень охоплення населення вакцинацією, ймовірно, призведе до ліквідації раку шийки матки6, хоча специфічних противірусних препаратів для лікування встановлених інфекцій ВПЛ все ще не вистачає.

Вірус Епштейна-Барра (EBV), перший пухлинний вірус, ідентифікований у людей, пов’язаний з раком шлунка, раком носоглотки та лімфомою34. Проте в даний час немає схвалених методів лікування для запобігання або лікування інфекції EBV, незважаючи на інтенсивні дослідницькі зусилля.

Антибактеріальні терапії.

Helicobacter pylori, бактерія, носіями якої є приблизно 50 відсотків населення світу, є найпотужнішим фактором ризику раку шлунка, тому її ВООЗ віднесла до канцерогену I класу35. Дані РКД показують, що ерадикація H. pylori за допомогою антибіотиків широкого спектру дії не тільки запобігає раку шлунка в осіб з безсимптомною інфекцією або без передракових уражень, але також знижує рівень розвитку метахронного раку шлунка у пацієнтів з ранньою стадією раку шлунка або високою аденома ступеня тяжкості35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 роки38.

Встановлено, що коменсальні бактерії, такі як Fusobacterium nucleatum, підвищують ризик розвитку колоректального раку (КРР) і сприяють прогресуванню цього захворювання39-42. Крім того, дослідження комп’ютерної біоінформатики виявили мікробні генетичні сигнатури в крові або пухлинних тканинах, які відрізняли пацієнтів з різними типами раку від людей без раку; ці сигнатури забезпечують ландшафт високої роздільної здатності асоційованих з раком мікробів43. Однак необхідні подальші дослідження, щоб визначити, чи викликають ці бактерії запалення, що сприяє раку.

Протипухлинні ефекти антибіотиків широкого спектру дії були продемонстровані на тваринних моделях, зокрема на моделях раку шлунково-кишкового тракту41,44,45; однак поточна відсутність видоспецифічних антибіотиків і згубні наслідки коменсального дисбіозу обмежують терапевтичний потенціал мікробної модуляції у хворих на рак46. Майбутній підхід може передбачати використання видоспецифічних бактеріофагів для вибіркової ліквідації канцерогенних бактерій або бактерій, що сприяють розвитку пухлин47. Вакцинацію проти специфічних мікробів, що сприяють раку, також можна розглянути, але антибактеріальні вакцини зустрічаються рідко і здебільшого неефективні.

Протигрибкова обробка.

Грибкові інфекції пов’язані з плоскоклітинною карциномою стравоходу (ESCC) як у пацієнтів з аутоімунною поліендокринопатією, кандидозом, ектодермальною дистрофією, які мають підвищену сприйнятливість до хронічних грибкових інфекцій, так і в осіб без аутоімунних захворювань48. Ці висновки свідчать про те, що протигрибкові методи лікування можуть бути використані для зниження захворюваності на ESCC; справді, така терапія мала протираковий ефект у мишачої моделі аутоімунної поліендокринопатії, пов’язаної з кандидозом та ектодермальною дистрофією ESCC48.

Нестероїдні протизапальні засоби

НПЗП широко використовуються як жарознижуючі, анальгетики або антитромбоцитарні засоби (інгібітори агрегації тромбоцитів) для профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ), діючи через інгібування активності циклооксигенази (ЦОГ). Один із таких НПЗП, аспірин, був ідентифікований як профілактичний засіб широкого спектру дії на основі даних клінічних та епідеміологічних досліджень24 (рис. 1). З 2015 року Робоча група з профілактичних послуг США рекомендує регулярне використання аспірину для профілактики КРР серед осіб віком 50–59 років, які мають високий ризик серцево-судинних захворювань і низький ризик кровотечі49. Систематичний огляд і мета-аналіз обсерваційних досліджень використання аспірину та раку травного тракту, опублікованих до березня 2019 року, показали, що регулярні споживачі мали на 27 відсотків нижчий ризик КРР (у 45 дослідженнях), на 33 відсотки нижчий ризик ESCC (13 досліджень). , на 39 відсотків нижчий ризик розвитку аденокарциноми стравоходу та кардії шлунка (10 досліджень), на 36 відсотків нижчий ризик раку шлунка (14 досліджень), на 38 відсотків нижчий ризик гепатобіліарного раку (5 досліджень) і на 22 відсотки нижчий ризик раку підшлункової залози (15 досліджень), ніж ті, хто не використовує7.

Однак в інших проспективних дослідженнях великої когорти регулярне вживання аспірину не було пов’язане зі статистично значущим зниженням ризику раку підшлункової залози, за винятком осіб з діабетом або вищим базовим рівнем системного запалення50. Тим не менш, протизапальні властивості аспірину роблять його життєздатним хіміопрофілактичним засобом для тих, хто має підвищений ризик раку, пов’язаного із запаленням. У двох загальнонаціональних обсерваційних когортних дослідженнях пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом у Швеції та Тайвані51,52 довготривале застосування низьких доз аспірину (менше або дорівнює 160 або менше або дорівнює 100 мг на добу, відповідно, для більшої ніж або дорівнює 90 дням) знизив ризик ГЦК на 31 відсоток і 29 відсотків відповідно, без збільшення ризику шлунково-кишкової кровотечі. Здається, що аспірин також приносить користь пацієнтам зі спадковим ризиком раку: у подвійному сліпому РКД пацієнти з синдромом Лінча, яким було призначено лікування аспірином, мали на 37 відсотків нижчий ризик розвитку КРР порівняно з тими, хто отримував плацебо53.

Аналіз даних двох великих когортних проспективних обсерваційних досліджень, проведених у США, показав, що регулярне вживання аспірину протягом принаймні 6 років знижує загальну захворюваність на рак шлунково-кишкового тракту на 15 відсотків і КРР на 19 відсотків, але не впливає на груди. , захворюваність на рак передміхурової залози або легенів54. Крім того, зведені результати РКД щодо профілактики серцево-судинних захворювань (8 відповідних досліджень, які охоплювали 25 570 пацієнтів і 674 випадки смерті від раку) продемонстрували, що щоденне застосування аспірину пом’якшувало віддалені метастази та смертність від певних видів раку, зокрема аденокарцином (особливо тих, які були неметастатичними на момент встановлення діагнозу). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 років) без ССЗ, деменції чи фізичної вади60-62

Целекоксиб і рофекоксиб, два селективні інгібітори ЦОГ2, продемонстрували ефективність у профілактиці колоректальних аденом (або аденоматозних поліпів), але їх не рекомендують регулярно застосовувати за такими показаннями через серйозний ризик ССЗ63-65. Рандомізоване дослідження II фази виявило, що додавання целекоксибу до хіміопроменевої терапії не забезпечило переваги щодо загального виживання (ОВ) або виживання без прогресування (ВБП) у пацієнтів з неоперабельним недрібноклітинним раком легені III стадії66. У дослідженні за участю пацієнтів із КРР передопераційне лікування целекоксибом не покращило відповіді на неоад’ювантну імунотерапію анти-PD-1 плюс антитіла до CTLA467, хоча результати доклінічного дослідження показують, що інгібування простагландину E2 (PGE2) синтез (наприклад, через генетичну абляцію експресії ЦОГ) може подолати імунне ухилення в деяких мишачих моделях раку68.

Терапевтичне значення має те, що інтраопераційне введення кеторолаку, інгібітора як ЦОГ1, так і ЦОГ2, зменшило частоту віддалених рецидивів захворювання у пацієнтів із раком молочної залози, особливо у пацієнтів із підвищеним ІМТ (більше або дорівнює 25 кг/м2) 69. Застосування інших НПЗЗ, не пов’язаних із аспірином, таких як ібупрофен, також було пов’язане зі зниженням ризику КРР, але необхідне подальше дослідження їх загальної терапевтичної цінності для профілактики та/або лікування раку70.

Ліпідознижувальні препарати

Високий рівень ЛПНЩ у сироватці крові, білкового комплексу, який насичений холестерином, може призвести до шкідливого запалення. Статини — це інгібітори {{0}}гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази, які блокують біосинтез холестерину та використовуються з профілактичною метою для лікування ССЗ. Статини також мають недостатньо вивчені протизапальні властивості, які є важливими для їх захисної активності проти серцево-судинних захворювань, і не повідомлялося про інші засоби зниження рівня холестерину71. Ранні спостереження зв’язку між застосуванням статинів і ризиком КРР були отримані з РКД при лікуванні ССЗ71. У популяційному дослідженні Molecular Epidemiology of CRC72 за власними даними використання статинів протягом принаймні 5 років було значно пов’язане з нижчим ризиком CRC (OR 0.50, 95% ДІ 0.40–0.63), навіть після поправки на наявність або відсутність гіперхолестеринемії, а також використання НПЗЗ, серед інших факторів (OR 0,53,95% ДІ 0,38– 0,74). Ретроспективне когортне дослідження показало, що попереднє застосування статинів може зменшити частоту розвитку КРР після колоноскопії 73. Однак результати метааналізів РКД та інших когортних досліджень вказують лише на помірні захисні ефекти статинів щодо КРР74-76.

У когорті з 7657 пацієнтів із вперше діагностованим КРР застосування статинів після встановлення діагнозу було пов’язане зі зниженням смертності від раку (повністю скоригований HR 0.71, 95% ДІ 0.61–{{9). }}.84)77. Тим не менш, коли враховувалися додаткові змінні, що змішують, ані когортні дослідження на основі популяції, ані база даних Medicare з нагляду, епідеміології та кінцевих результатів (SEER) не надали доказів, що підтверджують покращену виживаність при раку серед користувачів статинів78,79.

Подібно до інших підходів до хіміопрофілактики ГЦК, сильний сприятливий ефект від застосування статинів спостерігався у пацієнтів з вірусним гепатитом, діабетом або цирозом печінки, однак у загальній популяції не спостерігався статистично значущий ефект80-87. Слід зазначити, що переваги, пов’язані зі статинами, були більшими в азіатських популяціях, ніж у західних. Обсерваційні дослідження та клінічні випробування також показали, що статини можуть захищати від раку шлунка, пов’язаного з H. pylori, як в азіатському, так і в західному популяціях88. Для подальшої перевірки хіміопрофілактичної активності статинів необхідні добре сплановані проспективні багатоцентрові дослідження.

метформін

Цукровий діабет 2 типу (ЦД 2) пов’язаний із збільшенням захворюваності та смертності від багатьох типів раку, включаючи колоректальний рак, рак підшлункової залози, гепатобіліарного раку, рак молочної залози та ендометрія89. Метформін — пероральний бігуанід, який використовується для лікування цукрового діабету 2 типу першої лінії. Дані епідеміологічних досліджень і мета-аналізів продемонстрували зв’язок між застосуванням метформіну та зниженням частоти раку підшлункової залози, гепатоцелюлярного раку, раку легенів, колоректального раку та раку молочної залози у пацієнтів із T2DM89. Слід зазначити, що систематичний огляд, який охоплює 10 досліджень із залученням загалом 334 307 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, показав, що використання метформіну було пов’язане зі зниженням ризику ГЦК на 50 відсотків90-92. Зокрема, цей зв’язок було виявлено в мета-аналізі обсерваційних досліджень (n=8) після поправки на потенційні фактори, що впливають, наприклад, використання інших протидіабетичних засобів; однак доказів все ще недостатньо, щоб рекомендувати хіміопрофілактику за допомогою метформіну у пацієнтів із високим ризиком ГЦК90-92. Тому необхідні додаткові проспективні випробування або обсерваційні дослідження для оцінки здатності метформіну знижувати ризик ГЦК.

Результати багатоцентрового, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участю 151 пацієнта без цукрового діабету, у якого раніше були ендоскопічно видалені одиничні або множинні колоректальні аденоми або поліпи, підтверджують потенційну роль метформіну в профілактиці КРР93. У цій групі лікування низькими дозами метформіну (250 мг на день) призвело до значно нижчої частоти метахронних поліпів (ВР 0.67, 95% ДІ 0.47 –0.97) або аденоми (ВР 0.60, 95% ДІ 0,40–0,92)93.

Враховуючи його низьку вартість і хороший профіль безпеки (найсерйознішим ускладненням є лактоацидоз із захворюваністю приблизно 3–10 випадків на 100 000 людино-років)94, метформін широко досліджувався як можливий терапевтичний і хіміопрофілактичний засіб при різних онкологічних захворюваннях95 (рис. 1). Протиракова активність метформіну оцінюється в численних поточних дослідженнях фази II і III (додаткова таблиця 1).

Наприклад, комбіноване використання метформіну та низьких доз аспірину досліджується для третинної профілактики (щоб уникнути рецидиву захворювання) після резекції КРР I–III стадії (NCT03047837) 96. Відкрите дослідження фази II обнадійливо. за участю пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів з розвиненою стадією мутантного РЕФР97 додавання метформіну до терапії інгібіторами тирозинкінази РЕФР значно подовжило ВБП (медіана 13,1 місяця порівняно з 9,9 місяцями лише з інгібіторами тирозинкінази РЕФР; P {{14} }.03) і OS (медіана 31,7 місяців проти 17,5 місяців відповідно; P=0.02).

Протизапальні засоби спрямованої дії

IL-1 антагоністи.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні III фази CANTOS, головною метою якого було дослідження ефективності анти-IL{3}} антитіла канакінумабу для запобігання рецидивам ССЗ, було виявлено, що ця протизапальна терапія має неочікувану дію у запобіганні раку легенів98. Дослідження CANTOS включало 10061 пацієнта з атеросклерозом, попереднім інфарктом міокарда та високими рівнями високочутливого С-реактивного білка (СРБ; більше або дорівнює 2 мг/л) у сироватці крові, але без раніше діагностований рак. Слід зазначити, що терапія канакінумабом призвела до дозозалежного зниження рівня циркулюючого CRP та IL-6. При середній тривалості спостереження 3,7 року канакінумаб (300 мг підшкірно кожні 3 місяці) був пов’язаний із 67-відсотковим зниженням захворюваності на рак легенів (P <0,0001), причому 39-відсоткове зниження також спостерігалося при дозуванні 150 мг (P =0.034), а також зі зниженням на 77 відсотків смертності від раку легенів (P=0.0002) порівняно з плацебо. Однак летальні інфекції або сепсис виникали частіше при застосуванні канакінумабу, ніж при застосуванні плацебо, що вимагає обережності. Тривають подальші дослідження, спеціально розроблені для оцінки ефективності канакінумабу в профілактиці та лікуванні раку (додаткова таблиця 1).

Перше в своєму класі моноклональне антитіло MABp1 проти IL-1 було розроблено для націлювання на системне запалення при раку. Дані досліджень фази I–III демонструють, що MABp1 добре переноситься, не спостерігається токсичності, що обмежує дозу, і може призводити до стабілізації захворювання та симптомів (нежирової маси тіла та/або болю, втоми чи анорексії) у пацієнтів, які отримували різне лікування. - рефрактерні прогресуючі солідні пухлини99,100. Дослідники фази ІІІ дослідження цього препарату99,100, у якому брали участь пацієнти з КРР, резистентним до оксаліплатину та іринотекану, дійшли висновку, що MABp1 є новим стандартом у лікуванні КРР на пізній стадії.

Блокада шляху TNF.

Препарати на основі моноклональних антитіл, націлені на TNF (інфліксимаб) або його рецептор (етанерцепт), також були перевірені на переносимість і біологічну активність у пацієнтів із прогресуючими стадіями раку; спостережувані терапевтичні ефекти були помірними, хоча блокада передачі сигналу TNF може сприяти стабілізації захворювання101-105. ICI зазвичай асоціюються з імунозалежними несприятливими подіями (IRAE), такими як помірний або важкий коліт106. Інфліксимаб рекомендовано для лікування ІРП, резистентних до глюкокортикоїдів107. Крім того, лікування меланоми на пізній стадії інфліксимабом або цертолізумабом (іншим препаратом проти TNF на основі моноклональних антитіл), які застосовують одночасно з антитілами проти CTLA4 іпілімумабом і антитілами проти PD-1 ніволумабом, наразі оцінюється у фазі Ib дослідження (NCT03293784). Примітно, що анти-TNF-терапія може бути неможливою для пацієнтів з гепатитом, враховуючи незамінну роль сигналізації TNF-TNFR1 у регенерації печінки108.

Анти-IL-6 агенти.

IL-6 є одним із найважливіших цитокінів, що поєднують запалення та імуносупресію, що сприяють раку109. Препарати проти IL-6, які зазвичай використовуються для лікування аутоімунних станів, були протестовані на протипухлинні засоби. Однак у кількох фазах I–II клінічних випробувань клінічна відповідь на антитіла до IL-6R тоцилізумаб або антитіла до IL-6 канакінумаб і силтуксимаб була поганою у пацієнтів із простатою, рак легенів або молочної залози, множинна мієлома або пов’язана з раком кахексія (переглянуто раніше 109,110). Таким чином, монотерапія препаратами, націленими на IL-6, може мати обмежену активність проти солідних пухлин у нестратифікованих пацієнтів, хоча терапія проти IL-6 є ефективною для усунення IRAE, спричинених імунотерапією111. Зокрема, тоцилізумаб був схвалений для лікування синдрому вивільнення цитокінів (CRS), пов’язаного з Т-клітинною терапією рецептором химерного антигену (CAR)112.

Інгібування сигналізації TGF.

Терапія, націлена на трансформуючий фактор росту (TGF), також розглядалася для лікування раку. Галунісертиб, низькомолекулярний інгібітор кінази TGF R1, був продемонстрований як безпечний для пацієнтів з різними видами раку113. При застосуванні в комбінації з гемцитабіном пацієнтам з неоперабельною протоковою аденокарциномою підшлункової залози (PDAC) або з сорафенібом пацієнтам із пізньою стадією ГЦК алісертиб мав помірну терапевтичну активність114,115. В очікуванні результатів випробувань із застосуванням алісертибу були розроблені більш потужні та більш специфічні низькомолекулярні інгібітори TGF R1, які випробовуються в комбінації з хіміотерапією або новими методами імунотерапії (додаткова таблиця 1). Крім того, ізоформ-специфічні антитіла до TGF, пан-TGF або біфункціональні антитіла до PD-L1-TGF R2 перевіряються у фазі I випробувань для різних протипухлинних показань116.

Націлювання на цитокіни, що опосередковують TAM і MDSC.

Антитіла або інші антагоністи, спрямовані на рецептор колонієстимулюючого фактора 1 (CSF1R), рецептор CC-хемокіну 2 (CCR2) або CCR5, які можуть виснажувати асоційовані з пухлиною макрофаги (TAM) або іншим чином скасовувати їхню імуносупресивну запальну активність, є безпечними та допустимими. у фазі I випробувань117-120. Хоча анти-CSF1R антитіла не мали стійкої протипухлинної активності ні окремо, ні в комбінації з хіміотерапією117,118, антагонізм CCR2 (REF.119) і CCR5 (REF.120) призвів до об’єктивних клінічних відповідей у ​​пацієнтів із прогресуючою стадією PDAC або CRC, відповідно. Завдяки їхньому імуномодулюючому потенціалу ці препарати, націлені на TAM, також досліджуються на предмет потенційної синергії з ICI121.

CXC-хемокіновий рецептор 1 (CXCR1) і антагоніст CXCR2 SX-682, який був розроблений, щоб перешкоджати транспорту мієлоїдних супресорних клітин (MDSC) до пухлин, тестується в комбінації з пембролізумабом (анти-PD -1 антитіло) у фазі I/II дослідження за участю пацієнтів з метастатичною меланомою (NCT03161431). Крім того, дані випробування COMBAT (NCT02826486) вказують на те, що антагоніст CXCR4 BL-8040 виснажує MDSCs і збільшує інфільтрацію пухлини CD8 плюс T-клітинами, з доказами, які також вказують на те, що цей агент може співпрацювати з пембролізумабом для покращення протипухлинної імунної відповіді. та ефективність хіміотерапії у пацієнтів з PDAC122.

Натуральні протизапальні добавки

На додаток до ліків, обговорених вище, деякі природні сполуки також можуть допомогти контролювати запалення та рак. Вітамін С як антиоксидантна та протизапальна дієтична добавка широко досліджувався на потенційні протипухлинні ефекти. Однак сучасні дані вказують на те, що фармакологічний вітамін С може підвищувати цитотоксичність і терапевтичну чутливість ракових клітин лише при внутрішньовенному введенні у високих дозах і що він має протипухлинну дію переважно через прооксидантну, а не антиоксидантну активність123.

Вітамін D може регулювати імунну систему хазяїна для посилення імунних відповідей, а також для послаблення шкідливих запальних реакцій124. Результати кількох проспективних обсерваційних досліджень показують, що рівні основної циркулюючої форми вітаміну D, 25-гідроксивітаміну D, у плазмі крові обернено пов’язані з ризиком КРР і раку простати125-127. Рівень вітаміну D до лікування також був пов’язаний із ВБП та ЗВ у пацієнтів із розвиненою стадією КРР або лімфомою Ходжкіна, які отримували хіміотерапію першої лінії128,129. Проте профілактична користь добавок вітаміну D залишається сумнівною.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 років, відповідно), добавка вітаміну D (2,000 МО на день) у середньому протягом 5,3 років не була пов’язана зі зниженням частоти інвазивного раку порівняно з плацебо131.

Результати мета-аналізу 52 РКД за участю 75 454 учасників свідчать про те, що додавання вітаміну D може знизити ризик смерті, пов’язаної з раком, на 16 відсотків 132. Тим не менш, у подвійному сліпому дослідженні II фази SUNSHINE за участю пацієнтів із прогресуючою стадією CRC, додавання високої дози (8,000 МО на день протягом 14 днів, а потім 4,000 МО на день) порівняно зі стандартною дозою (400 МО на день) вітаміну D до стандартної хіміотерапія не призвела до статистично значущої різниці у ВБП (хоча статистично значуща різниця у ВБП спостерігалася під час багатофакторного аналізу)133. Подібним чином у рандомізованому одноцентровому дослідженні AMATERASU за участю пацієнтів із раком шлунково-кишкового тракту післяопераційне застосування вітаміну D не призвело до покращення 5--річної виживаності без рецидивів або загальної загальної життєдіяльності порівняно з плацебо134. Відповідно до протизапальних властивостей вітаміну D споживання цього вітаміну корелює зі зниженим ризиком коліту, пов’язаного з ICI135.

Застосування довголанцюгових омега-3 жирних кислот, протизапальної харчової добавки, яку часто перевіряють паралельно з вітаміном D, не є ефективним у профілактиці раку136,137. Проте прийом добавок омега-3 асоціюється зі зниженим ризиком колоректальних аденом серед осіб із низьким рівнем таких жирних кислот у плазмі крові на початковому рівні та серед афроамериканського населення (OR 0).59, 95 відсотків CI 0.35– 1.00)137. Подібним чином дослідження seAFOod Polyp Prevention не досягло основної кінцевої точки (поліпшення частоти виявлення аденоми), але припустило, що омега-3 поліненасичена жирна кислота ейкозапентаєнова кислота має хіміопрофілактичний ефект у зменшенні множинності рецидивів аденоми138. Слід зазначити, що суперечливі результати були отримані під час досліджень інших дієтичних добавок, включаючи -каротин, -токоферол (вітамін Е), селен, вітамін B12 і фолієву кислоту, деякі з яких навіть були пов'язані з підвищеним ризиком раку або зниженням відповіді на хіміотерапію38, 137, 139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 років не зменшили захворюваність на рак шлунка, але значно знизили смертність від цього захворювання (HR 0.66, 95% ДІ 0.43–1.00)38.

Як природний алкалоїд рослинного походження з антиоксидантними та протимікробними властивостями, берберин може мати широкий спектр терапевтичних переваг для пацієнтів із захворюваннями травної системи або метаболічними захворюваннями. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому РКД берберин у дозі 0.3 г двічі на день значно зменшував частоту рецидивів колоректальної аденоми та поліпозних утворень після поліпектомії (ВР 0.77, 95% ДІ { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Враховуючи досить коротку тривалість спостереження за цим дослідженням (2 роки), здатність берберину запобігати виникненню прогресуючих колоректальних аденом або КРР ще належить визначити.

For more information:1950477648nn@gmail.com