Боротьба із запаленням, що спричиняє рак — протизапальні методи лікування досягли віку? Частина 2

Механізми протизапальної терапії

Придушення онкогенних шляхів

Націлювання на шляхи, властиві пухлинним клітинам. — Передача сигналів COX2-PGE2 може безпосередньо надати епітеліальним клітинам протуморогенні ознаки, таким чином сприяючи розвитку раку, спричиненого запаленням (РИС. 2). ЦОГ2 може активувати шляхи AKT, mTOR і NF-κB для підтримки проліферації ракових клітин безпосередньо або через сигналізацію PGE2. Послідовно, аспірин і селективні інгібітори ЦОГ2 мають проапоптозну та антипроліферативну дію на ЦОГ{10}}надекспресію ракових клітин145. Крім того, PGE2 пригнічує гени-супресори пухлин, підсилюючи метилювання їх промотора через EP4-ДНК-метилтрансферазний шлях146.

Відповідно, комбіноване лікування целекоксибом і децитабіном ефективно пом'якшує розвиток кишкової пухлини у ApcMin/+ мишей146. Крім того, надмірна експресія ЦОГ2 у печінці індукує спонтанний розвиток ГЦК у мишей шляхом зниження експресії метилцитозиндіоксигенази TET1 (ДНК-деметилази), що призводить до збільшення метилювання ДНК, епігенетичного глушіння генів-супресорів пухлин та активації онкогенних шляхів, які можуть бути звернені назад. лікування целекоксибом40. Лікування НПЗП також може нейтралізувати запальну реакцію, пов’язану зі старінням, яка сприяє зростанню та інвазивності p53-дефіцитних кишкових клітин і, таким чином, запобігає колоректальному канцерогенезу147.

Утворення та ріст пухлинних клітин частково пов’язані з дисбалансом імунної системи організму. Таким чином, підвищення імунітету імунної системи організму може запобігати та лікувати пухлини. Метод лікування, націлений на пухлинні клітини, полягає у використанні ліків або вакцин, націлених на певні молекули, щоб безпосередньо впливати на ракові клітини, пригнічувати їх ріст і поширення, і в той же час викликати реакцію імунної системи хазяїна та покращувати його імунітет. Таким чином, націлювання на пухлинні клітини та підвищення імунітету організму можуть доповнювати одне одного для досягнення кращого терапевтичного ефекту. У той же час ми повинні приділяти увагу нашому імунітету в нашому повсякденному житті. Цистанхея здатна значно підвищити імунітет. М'ясна зола містить різноманітні біологічно активні компоненти, такі як полісахариди, два гриби Хуан Лі та ін. Ці компоненти можуть стимулювати різні клітини імунної системи та підвищувати їхню імунну активність.

Клацніть на переваги цистанчі для здоров’я

Дивно, що PGE2 також сприяє регенерації товстої кишки в доклінічних моделях коліту за допомогою прямої активації регулятора транскрипції YAP1, який може викликати пухлиноутворення; відповідно, введення НПЗЗ індометацину або антагоніста EP4 загострює коліт, але може запобігти утворенню пухлин товстої кишки у мишей148.

Через конкурентне інгібування ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що обмежує швидкість мевалонатного шляху, статини можуть активувати шляхи AMPK і p38 MAPK або пригнічувати фосфорилювання MYC, щоб індукувати зупинку клітинного циклу та апоптоз149-151. Подібним чином метформін покращує чутливість до інсуліну через непряму активацію AMPK, яка пригнічує активність комплексу mTOR 1 (mTORC1), тим самим призводячи до зупинки росту клітин і в результаті до широкого хіміопрофілактичного ефекту проти раку152. Метформін також може пригнічувати експресію цикліну D1, а також запальні реакції, пов’язані з активацією стовбурових клітин152-154.

Відповідно до зв’язку між діабетом і раком, гіперглікемія погіршує опосередковане AMPK фосфорилювання та стабілізацію TET2, що призводить до глобального деметилювання ДНК та пригнічення росту пухлини у мишей; протипухлинні ефекти метформіну також можуть залежати від перепрограмування сприятливого для раку епігенома через активацію цього шляху AMPK-TET2155. Подібним чином було показано, що метформін інтегрує метаболічну та епігенетичну передачу сигналів через вісь AMPK–SETD2–EZH2, тим самим пригнічуючи метастази раку простати156.

Цікаво, що метформін порушує ріст пухлини, лише якщо його вводити під час періодів спричиненої голодуванням гіпоглікемії у мишей157. Механічно інгібування CIP2A метформіном разом із посиленням регуляції ізоформи B56δ субодиниці PP2A B в умовах низького рівня глюкози активує передачу сигналів GSK3, що призводить до зниження рівнів білка MCL1, що сприяє виживанню, і, зрештою, до загибелі ракових клітин157 (Рис. 2). .

Націлювання на зовнішні фактори пухлинних клітин.

Ранні дослідження індукованого діетилнітрозаміном ГЦК у мишей показали, що IL-1, який виділяється некротичними гепатоцитами, діє як запальний перемикач, який підтримує компенсаторну проліферацію клітин і розвиток ГЦК, яким можна протидіяти за допомогою антагоніста IL-1R анакінра158. IL-6 є одним із центральних організаторів взаємодії запалення та раку, який безпосередньо посилює проліферативну та метастатичну здатність ракових клітин159. Мишачі моделі виявили терапевтичний потенціал препаратів, які націлені на IL-6 або його рецептор, але, на жаль, тоцилізумаб, канакінумаб і силтуксимаб мали обмежену терапевтичну активність у пацієнтів із раковою кахексією109.

Новий член сімейства IL-6, інгібуючий фактор лейкемії (LIF), був визначений як ключовий пропухлинний паракринний фактор, який секретується активованими зірчастими клітинами підшлункової залози; Блокада LIF з використанням моноклонального антитіла обмежувала прогресування PDAC у мишей і посилювала відповіді на хіміотерапію шляхом перетворення ракових клітин у менш агресивний і більш чутливий до ліків стан9. У випадку раку передміхурової залози людини та миші IL-23, що виробляється MDSC, може підвищувати активність рецептора андрогену (AR) у ракових клітинах, таким чином сприяючи фенотипу, стійкому до кастрації10. Відповідно, антитіло проти IL-23 скасувало резистентність до андрогендеприваційної терапії на мишачій моделі раку простати10.

Рецепторний активатор передачі сигналів ядерного фактора κB (RANK) керує остеокластогенезом і резорбцією кісток і розглядався як терапевтична мішень у пацієнтів з метастазами в кістки раку молочної залози або простати11. Цікаво, що регуляторні Т-клітини, що продукують ліганд RANK (RANKL), також сприяють поширенню клітин карциноми молочної залози, що експресують RANK, у легенях у моделях мишей160. Відповідно, введення антагоністичного злитого білка RANK–Fc значно зменшує легеневі метастази в цих моделях160. Стромальний лімфопоетин тимуса, отриманий із мієлоїдних клітин, сприяє виживанню пухлинних клітин шляхом індукції антиапоптотичної молекули BCL-2, а нейтралізуючі антитіла до стромального лімфопоетину тимуса пригнічують ріст як первинних пухлин, так і легеневих метастазів у мишей161.

CXCR4 є хемокіновим рецептором, який зазвичай експресується багатьма типами пухлинних клітин; його ліганд, CXCL12, є компонентом запального TME і може посилити виживання та міграцію пухлинних клітин. Системне введення антагоніста CXCR4 плеріксафору (AMD3100) пригнічує ріст ксенотрансплантатів внутрішньочерепної гліобластоми та медулобластоми у мишей шляхом зменшення активації сигнальних шляхів ERK і AKT162. Подібним чином інгібування CXCR4 за допомогою мотіксафортиду (BL-8040) обмежує ріст мишачих нейробластом через мікроРНК miR-15a та miR-16-1, що пригнічують пухлину, які пригнічують BCL-2 та експресія цикліну D1163. Відомо, що інтегрини, лектини та нейрегуліни також сприяють розвитку запального ТМЕ, і тому вони можуть виявитися корисними терапевтичними мішенями164-166, якщо їх онкогенну здатність можна пригнічувати за допомогою відповідних антагоністів.

Дієтичний вітамін D3 і його аналог кальцитріол регулюють численні гени шляхом зв’язування з ядерним рецептором вітаміну D (VDR), членом суперсімейства рецепторів стероїдів-тиреоїдів-ретиноїдів ліганд-активованих факторів транскрипції. Теоретично вітамін D і кальцитріол можуть пригнічувати запалення, проліферацію ракових клітин, інвазію та метастазування; такі протипухлинні ефекти були підтверджені на моделях ксенотрансплантатів мишей, але, на жаль, не були послідовно продемонстровані на людях125.

Порушення строми, що підтримує пухлину

Націлювання на месенджерів запалення.

Деякі розчинні фактори діють як посланці, переміщаючись між пухлиною та її стромою, таким чином становлячи важливі мішені для протизапального лікування (рис. 3). У вищезгаданій моделі ГЦК, спричиненої діетилнітрозаміном, надмірне виробництво активних форм кисню (АФК) запальними стромальними клітинами призводить до окислювального пошкодження ДНК, загибелі гепатоцитів і компенсаторної клітинної проліферації167. Відповідно, пероральний прийом хімічного антиоксиданту бутильованого гідроксіанізолу або вітаміну Е зменшує виробництво АФК і запобігає індукованому діетилнітрозаміном HCC167.

Подібним чином, бутильований гідроксіанізол послаблює вироблення TNF та IL-1 клітинами Купфера, викликане АФК, і може запобігати передзлоякісним холангіоцелюлярним ураженням у мишачих моделях внутрішньопечінкової холангіокарциноми168. Крім того, антиоксидант N-ацетилцистеїн запобігає індукованій АФК загибелі Т-клітин при стеатозі печінки та затримує розвиток ГЦК у мишей169 (Фіг. 3а).

IL-17 бере участь у патогенезі як неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), так і алкогольного стеатогепатиту, включаючи зв’язок із запаленням печінки, фіброгенезом і канцерогенезом. У мишей націлювання на IL-17 або його індуктор IL-23 помітно пригнічувало розвиток асоційованого з НАСГ або алкогольного стеатогепатиту HCC170,171. Цікаво, що CD4 плюс Т-клітинний IL-17 притуплює протипухлинну ефективність хіміотерапевтичних засобів у мишей, і цього ефекту можна було запобігти, блокуючи шлях IL-1 IL-1R172 ( Фіг. 3b).

Компонент комплементу 3 (C3) посилено регулюється в лептоменінгеальних метастатичних клітинах миші та людини і може активувати передачу сигналів рецептора C3a (C3aR) в епітелії судинного сплетення, що, у свою чергу, може змінювати склад спинномозкової рідини таким чином, що сприяє росту пухлини173. Відповідно, антагоніст C3aR ефективний у зменшенні лептоменінгеальних метастазів раку молочної залози та легенів у мишей173 (Фіг. 3c).

Глікозаміноглікан гіалуронан (HA), основний компонент позаклітинного матриксу, є в достатку в мікрооточенні хронічних запальних захворювань, а також у деяких злоякісних пухлинах. У генетично сконструйованій мишачій моделі (GEMM) PDAC було визначено, що ГК є вирішальним модифікатором судинної функції пухлини та ферментативного виснаження ГК з використанням пегільованої людської рекомбінантної гіалуронідази PH20 (PEGPH20), яка істотно покращує доставку ліків і терапевтичну ефективність із зменшенням росту пухлини174 ( мал. 3d). На жаль, було виявлено, що додавання PEGPH20 до стандартної хіміотерапії підвищує токсичність препарату і, таким чином, зменшує тривалість лікування пацієнтів із цим захворюванням175.

Дія на клітини запалення.

Макрофаги є домінуючими організаторами запальних сигналів, що сприяють раку, і велика кількість TAM пов’язана з пухлинами високого ступеня злоякісності та поганим прогнозом176. Цитокін CSF1 відіграє важливу роль у регуляції рекрутингу та функції макрофагів через передачу сигналів CSF1R (Фіг. 3e).

Інгібування CSF1R може специфічно виснажувати TAM і пригнічувати прогресування гліоми177 та метастази раку легенів у мозок178 на мишачих моделях. Підвищена експресія CSF1 спостерігалася у пацієнтів із раком простати, які отримували променеву терапію або терапію депривації андрогенів; у мишачих моделях це підвищення регуляції CSF1 завершується набутою резистентністю до лікування, яку можна скасувати за допомогою інгібування CSF1R179,180. В іншій моделі інгібування CSF1R не впливає на ріст або метастази пухлини молочної залози, а скоріше підвищує чутливість пухлин до хіміотерапії181. Хемокіни та хемокінові рецептори були причетні до інфільтрації пухлини макрофагами. Відповідно, антитіла, націлені на CCL2 або CCL5, перешкоджають росту та поширенню пухлини в багатьох доклінічних моделях176.

У моделі миші з надмірною активацією комплементу введення антагоніста хемотаксичного рецептора анафілатоксину (C5aR) компонента комплементу C5a послаблює опосередковане макрофагами запалення та пухлиноутворення182. G-білковий рецептор 109A (GPR109A) має протизапальну дію на макрофаги товстої кишки та дендритні клітини (DC) і необхідний для індукції експресії IL-18 в епітелії товстої кишки; агоністи GPR109A ніацин (вітамін B3) і бутират ефективно пригнічують індуковані запалення та ApcMin/плюс пухлини кишечника у мишей183.

Нейтрофіли часто накопичуються як у первинних пухлинах, так і в преметастатичних нішах у відповідь на різноманітні запальні середовища184. Крім того, антитіло проти Ly6G, що виснажує нейтрофіли, ефективно запобігає поширенню пухлинних клітин у віддалені органи у мишей185 (Фіг. 3e). Прозапальні молекули, такі як блок 1 групи високої мобільності (HMGB1), IL-1, IL-17 і G-CSF, допомагають формувати фенотипи нейтрофілів, що сприяють розвитку пухлини; таким чином, нейтралізація або інгібування цих факторів ефективна для зменшення метастазів у доклінічних моделях186,187. Крім того, фармакологічне інгібування генеруючого лейкотрієни ферменту арахідонат 5-ліпоксигенази або сигналів, пов’язаних із позаклітинною пасткою нейтрофілів (останній використовує антитіла проти CCDC25), заважає прометастатичним функціям нейтрофілів у багатьох ситуаціях188-190.

Фібробласти зазвичай є найпоширенішим стромальним компонентом солідних пухлин, і ці клітини можуть активуватися під час запалення тканин і фіброгенезу. Таким чином, асоційовані з раком фібробласти (CAF) невід'ємно залучені до запалення, яке сприяє раку. Терапія, націлена на CAF, включаючи антитіла, що нейтралізують білок активації фібробластів, антагоністи шляху CXCL12–CXCR4, транс-ретиноєву кислоту, ліганд VDR кальципотріол та імуномодулюючий і протизапальний агент урсодезоксихолеву кислоту, продемонструвала протипухлинну дію на доклінічних моделях191,192 (МАЛ. 3e)

Вважається, що тромбоцити сприяють поширенню пухлинних клітин. Наприклад, накопичення тромбоцитів і ангіогенез пухлин помітно пригнічується за допомогою антитромбоцитарних або антиIL-6 антитіл, що підвищує терапевтичну ефективність паклітакселу на мишачій моделі раку яєчників193. Крім того, пригнічення активації та агрегації тромбоцитів за допомогою аспірину та клопідогрелю може скасувати запалення та канцерогенез, пов’язані з HBV або NASH194,195 (рис. 3e).

Підвищення протипухлинного імунітету

Використання звичайних протизапальних засобів.

Все більше доказів доклінічних досліджень показують, що звичайні протизапальні препарати мають імуномодулюючу функцію (ФІГ. 3f,g). Примітно, що інгібування ЦОГ синергізує з інгібуванням PD-1 у ліквідації пухлин мишей68,196. Механічно PGE2, що походить від пухлини, порушує опосередковане природними клітинами-кілерами залучення звичайних DC 1 типу, таким чином досягаючи кульмінації ухилення імунітету пухлини, яке може бути скасовано лікуванням аспірином або целекоксибом68,196 (ФІГ. 3g). Відповідно до його імуносупресивних властивостей, PGE2, що виробляється старіючими зірчастими клітинами печінки, безпосередньо ставить під загрозу функцію Т-клітин у мишей з ГЦК, індукованим дієтою з високим вмістом жиру197. Відповідно, антагоніст EP4 відновлює протипухлинний імунітет і послаблює розвиток ГЦК у цій моделі197. PGE2 також бере участь у M2-поляризації макрофагів198.

Метформін запускає активацію AMPK і, як наслідок, пригнічує фактор, індукований гіпоксією, який є фактором транскрипції, вирішальним для індукції експресії CD39 і CD73 на MDSCs; CD39 і CD73 опосередковують вироблення імуносупресивного фактора аденозину; отже, пригнічення експресії цих білків метформіном посилило протипухлинну активність CD8 плюс Т-клітин у пацієнтів з раком яєчників199 (Фіг. 3g). Цікаво, що індукована метформіном активація AMPK може безпосередньо спричиняти фосфорилювання PD-L1, що призводить до аномального глікозилювання, накопичення ендоплазматичного ретикулуму та пов’язаної з ендоплазматичним ретикулумом деградації білка, таким чином демонструючи потенційний механізм підвищення активності Т-клітин і, таким чином, ефективності імунотерапії200 (РИС. 3f). Крім того, у пацієнтів із ESCC, які отримували низькі дози метформіну, спостерігалося збільшення інфільтрації CD8 плюс Т-клітин та інших імунних клітин у ТМЕ201.

Модуляція метаболізму холестерину також може посилити передачу сигналів Т-клітинних рецепторів і запобігти виснаженню Т-клітин. Зокрема, порушення естерифікації холестерину за допомогою інгібітора холестерину ацилтрансферази 1 ацил-КоА авасімібу посилює протипухлинний ефект інгібування PD-1 у доклінічних моделях202,203. Крім того, звичайні антитромбоцитарні засоби можуть покращити терапію на основі Т-клітин у мишачих моделях, у яких тромбоцити обмежують опосередкований Т-клітинами протипухлинний імунітет через вісь переважних повторів глікопротеїну А (GARP)–TGF204 (ФІГ. 3g).

Використання цільових агентів.

Цільові протизапальні агенти також можуть використовувати імунну систему господаря для боротьби з раком, і багато з цих агентів залежать від маніпуляції з пластичністю мієлоїдних клітин (РИС. 3). Інгібування CSF1R безпосередньо виснажує або перепрограмує імуносупресивні TAM і, отже, покращує протипухлинні імунні відповіді в багатьох доклінічних моделях205-208. TAM також можуть відігравати важливу роль у терапії раку на основі антитіл через антитілозалежний клітинний фагоцитоз. Дивно, але під час фагоцитозу пухлинної ДНК TAM надають імуносупресію через регуляцію експресії PD-L1 та індолеамін-2,3-діоксигенази (IDO), яка залежить від активації запалення та продукції IL-1; отже, лікування антитілом проти IL-1 значно покращує ефективність терапії проти HER2 у імунокомпетентних мишей, які несуть HER2 плюс клітини раку молочної залози209.

В іншій моделі раку молочної залози210 генетичний дефіцит експресії IL-1 збільшує співвідношення внутрішньопухлинного ДК до макрофагів, а антитіла проти IL-1 синергізують лікування анти-PD-1 у ліквідації пухлини. У відповідь на запальну стимуляцію або хемоатракцію CD11b плюс Gr1 плюс мієлоїдні клітини часто інфільтрують ділянки пухлини та виявляють імуносупресивний ефект у різних моделях мишей; фармакологічне виснаження або сегрегація цих клітин (які зазвичай називають MDSC) від пухлин із застосуванням антитіла проти Gr1 або антагоніста CXCR1/2, відповідно, відновлювало протипухлинний імунітет211-214. Примітно, що надмірна експресія IL-1 призвела до мобілізації та активації MDSC на ранній стадії канцерогенезу шлунка, і, отже, терапія проти IL-1 може запобігати розвитку раку шляхом стимулювання обміну імуносупресивного середовища неопластичних тканини215 .

Примітно, що дослідження з використанням зразків CRC людини виявили, що запальні ДК можуть індукувати IL-17-продукують δT (δT17) клітини залежно від IL-23-216. Окрім IL-17, ці клітини δT17 також секретують TNF, IL-8 та GM-CSF, усі вони можуть залучати MDSC та підтримувати їхню імуносупресивну активність, яка є оборотною за допомогою IL-23 нейтралізація 216 (ФІГ. 3g). Крім того, у дослідженні GEMM запального раку легенів спільна блокада IL-23 і CCL9 скасувала індуковане MYC імунне виключення та прогресування пухлини217.

Вісь C5a–C5aR сприяє імуносупресивним ефектам мієлоїдних клітин. Наприклад, C5a, що генерується локально в TME, може рекрутувати MDSCs і сприяти виробленню ними АФК і активних форм азоту, які перешкоджають протипухлинній активності CD8 плюс Т-клітин. Доклінічно фармакологічне інгібування або генетична абляція C5aR погіршує ріст пухлини через збільшення чисельності та цитотоксичності CD8 плюс Т-клітин218. Крім того, антагоніст C5aR PMX-53 покращує протипухлинну ефективність імунотерапії або хіміотерапії на різних моделях мишей219,220. Триває фаза І випробування моноклонального антитіла C5aR1 IPH5401 у поєднанні з антитілом проти PD-L1 дурвалумабом у пацієнтів із пізніми стадіями солідних пухлин221 (STELLAR-001; NCT03665129). Білки контрольних точок фагоцитозу, такі як CD47, є додатковими новими мішенями для імунотерапії раку222 і можуть надати більше можливостей для комбінацій із протизапальними засобами.

Окрім мієлоїдних клітин, CAF, B-клітини, δT-клітини, вроджені лімфоїдні клітини 1 типу (ILC1) та інваріантні Т-клітини, пов’язані зі слизовою оболонкою, також можуть пригнічувати протипухлинну імунну відповідь за певних запальних станів191, 223-227 Тим не менш, специфічні анти- запальних стратегій для націлювання на ці типи клітин не вистачає, можливо, за винятком CAF. Наприклад, інгібування CXCR4 може зробити пухлини чутливими до імунотерапії шляхом подолання фіброзного та імуносупресивного TME як у HCC, так і в моделях PDAC228,229.

TNF може безпосередньо викликати загибель Т-клітин, викликану активацією, тоді як TGF перешкоджає функціонуванню цитотоксичних імунних клітин (Фіг. 3g). Таким чином, націлювання на будь-який із цих цитокінів за допомогою етанерцепту або алісертибу відповідно посилює протипухлинні ефекти ICI108,116. Онкогенні шляхи також передають нетрадиційні запальні сигнали для прямого придушення цитотоксичних лімфоцитів. Наприклад, втрата пухлинних супресорів APC у кишкових пухлинних клітинах або PTEN у клітинах меланоми змушує їх секретувати білок 2, пов’язаний з Dickkopf (DKK2), який перешкоджає активації датчика сигналу та активатора транскрипції 5 (STAT5) в імунних клітинах шляхом зв’язування. до білка 5, пов’язаного з рецептором ЛПНЩ (LRP5)230. Відповідно, антитіло до DKK2 реактивує природні клітини-кілери, що проникають у пухлину, і CD8 плюс Т-клітини та посилює реакцію на інгібування PD-1 у мишачих моделях цих видів раку230.

Пом'якшення IRAE.

Протизапальні агенти також відіграють незамінну роль у послабленні IRAE. Як обговорювалося, розумне використання антитіл проти IL-6R може послабити CRS, індукований Т-клітинами CAR, який інакше може обмежити терапевтичну цінність цієї інноваційної імунотерапії231. Антагонізм IL-1R через анакінру або CAR T-клітинну інженерію також здатний скасувати смертність, пов’язану з CRS, у моделях мишей231. Подібним чином профілактичне використання антагоністів TNF може полегшити імунозалежний коліт, пов’язаний із подвійним інгібуванням анти-CTLA4 та анти-PD-1 у мишачій моделі раку товстої кишки108. Важливо те, що ці протизапальні методи лікування можуть додатково підвищити ефективність імунотерапії та продовжити виживаність у доклінічних моделях, що є бажаними характеристиками для клінічного використання.

Пропухлинні небезпеки протизапальних засобів

Збільшення кількості клінічних і доклінічних доказів підтверджує широку терапевтичну дію метформіну при широкому діапазоні типів раку. Проте було продемонстровано, що BRAF-мутантна меланома уникає стресу, що пригнічує ріст, викликаного метформіном232. Фосфатаза подвійної специфічності DUSP6 негативно регулює активність ERK після онкогенного BRAF, а гіперактивація AMPK метформіном призводить до націлювання на DUSP6 для деградації та, таким чином, потенціює керовану ERK експресію VEGFA, яка обходить інгібуючі ефекти метформіну та AMPK на mTORC1 сигналізація; таким чином, метформін контрпродуктивно стимулює ангіогенез і прискорює ріст пухлини232.

Інгібітори mTOR (кіназний компонент mTORC1) давно розглядаються як потенційні засоби лікування раку. Однак як імуносупресивний препарат було виявлено, що інгібітор mTOR рапаміцин активує пропухлинний фактор STAT3 у мишачій моделі стеатотичної ГЦК. Механічно, специфічна для гепатоцитів втрата активності mTORC1 сприяла гепатоканцерогенезу через гіперактивацію AKT внаслідок порушення циклу негативного зворотного зв’язку233. Інша потенційна небезпека, пов’язана із застосуванням метформіну, пов’язана з подальшим підвищенням циркулюючих рівнів фактора росту/диференціації 15 (GDF15), який викликає втрату ваги та корелює з кахексією та поганими результатами виживання у пацієнтів з раком234,235.

При лікуванні PDAC статинами порушення біосинтезу холестерину може індукувати експресію TGF, залежну від елемент-зв’язуючого протеїну відповіді на стерол (SREBP), і епітеліально-мезенхімальний перехід у ракових клітинах236, що може сприяти прогресуванню захворювання. Глюкокортикоїди, як правило, використовуються як протизапальні та імуносупресивні засоби для лікування побічних ефектів, пов’язаних з хіміотерапією або імунотерапією, у пацієнтів із пізньою стадією раку. Дані мультиоміки на моделях ксенотрансплантатів, отриманих пацієнтами, вказують на те, що ці агенти можуть активувати передачу сигналів глюкокортикоїдних рецепторів у віддалених метастатичних ділянках, що, у свою чергу, збільшує метастатичну колонізацію та знижує виживаність мишей через регуляцію трансмембранного рецептора тирозин-протеїнкінази ROR1 (REF.237) . Інтравазація пухлинних клітин є ключовим процесом, пов’язаним з метастатичною дисемінацією у віддалені органи. Відповідно, було показано, що антикоагулянт варфарин збільшує негерметичність судин у пухлинах молочної залози, що супроводжується значним збільшенням кількості циркулюючих пухлинних клітин і легеневих метастазів238.

Цитокін-специфічні або цитокін-рецепторні терапевтичні агенти були протестовані під час перевірки концепції багатьох типів раку; однак парадоксальні висновки підкреслюють важливість ретельного клінічного застосування та подальшого дослідження їх молекулярного механізму. Незважаючи на зареєстровані клінічні переваги анти-IL-1 терапії98, IL-1 має важливе значення для імунного нагляду за раком у різних контекстах (Рис. 4). По-перше, імуногенна загибель клітин у встановлених пухлинах пов’язана з активацією DC з інтактним механізмом запалення для секреції IL-1, який ініціює пухлиноспецифічні Т-клітинні відповіді239. І навпаки, протипухлинні ефекти хіміотерапевтичних засобів послаблюються при спільному введенні IL-1 -нейтралізуючого антитіла239.

По-друге, вісь IL-1 -STAT1-інтерферонового регуляторного фактора 1 (IRF1) є фундаментальною для виробництва IL-9 та IL-21 клітинами Т-хелперів 9 (TH9), оскільки продемонстровано зниженням експресії Irf1, Il9 та Il21 у клітинах TH9, які інфільтрують пухлину, після лікування антагоністом IL-1R; цей шлях виявився вирішальним для протипухлинних функцій клітин TH9 у мишей240. По-третє, у мишачій моделі CRC на основі Apc передача сигналів IL-1R в епітеліальних клітинах і Т-клітинах має пропухлинні ефекти, тоді як специфічна для мієлоїдних клітин передача сигналів IL-1R протидіє дисбактеріозу, що сприяє розвитку пухлини. і запалення241. По-четверте, на мишачих моделях раку молочної залози було показано, що системна запальна реакція, опосередкована IL-1 -, запобігає диференціюванню клітин, що ініціюють метастази, і колонізації віддалених тканин, а також пригнічує передачу сигналів IL-1R на локалізація первинної пухлини призводить до метастатичного прогресування242.

Згідно з цими доклінічними даними, пацієнти з раком молочної залози, які експресують високий рівень IL-1, мають кращі результати виживання, ніж пацієнти з низькою експресією IL-1242. Подібним чином кілька різних протилогічних ефектів можуть пояснити невтішні клінічні результати, досягнуті на сьогоднішній день при застосуванні агентів, націлених на CSF1R. Наприклад, у GEMM гліобластоми макрофаги, які зберігаються після інгібування CSF1R, виробляють інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF1), який може викликати рецидив пухлини через активацію PI3K12. Дивно, але інгібування CSF1R також може впливати на CAF і, зокрема, змушує ці клітини експресувати гранулоцит-специфічний хемокін CXCL1, який ініціює імунну інгібіторну схему243.

Переконливі докази одноклітинного аналізу CRC у мишей вказують на те, що антагонізм CSF1R виснажує запальні популяції мієлоїдних клітин F4/80hi, зберігаючи ті, що мають проангіогенні та імуносупресивні властивості13. У мишачих моделях раку молочної залози лікування антагоністом CCL2 зменшує кількість TAM і метастазів шляхом утримання запальних моноцитів у кістковому мозку, але припинення такого лікування призводить до летального ефекту відскоку, опосередкованого IL-6 і VEGF виділення244 .

Імовірно, стратегії націлювання на нейтрофіли також можуть мати низьку протипухлинну ефективність, оскільки нейтрофіли мають імуностимулюючу активність у певних сценаріях245,246. Подібним чином система комплементу може посилювати клінічні відповіді на різні види лікування раку, включаючи моноклональні антитіла, вакцини та променеву терапію, що нагадує про ризики, пов’язані з терапією, націленою на комплемент221,247. Виснаження CAF також може викликати ухилення від імунітету, наприклад, шляхом збільшення кількості регуляторних Т-клітин у TME PDAC248.

Вважається, що антиоксиданти мають протипухлинну дію в основному завдяки втручанню в пропухлинну окисно-відновну передачу сигналів. Парадоксально, але в деяких доклінічних моделях лікування антиоксидантами прискорює прогресування пухлини та метастазування шляхом інактивації пухлинних супресорів або метаболічного перепрограмування249-252, що відображає результати, які спостерігаються в клінічних умовах143.

Враховуючи широкі молекулярні перетини та перехресні перешкоди, клітинну адаптивність та органоспецифічний контекст, протизапальна терапія, спрямована на один імуномодулюючий фактор, може призвести до еволюції пухлини або ремоделювання ТМЕ. Разом ці парадоксальні висновки, які обговорювалися вище, повинні спонукати до особливої ​​обережності при перекладі протизапальної терапії на клінічне використання.

Висновки

На сьогоднішній день багато ліків і препаратів-кандидатів використовувалися як у доклінічних, так і в клінічних дослідженнях для купірування запальних станів, які сприяють розвитку та прогресуванню раку. Численні доклінічні дослідження дозволили зрозуміти механізми, що лежать в основі складної взаємодії між раком, запаленням та імунітетом, що врешті-решт має призвести до більш інноваційних протизапальних методів лікування раку, які досягнуть клініки. Беручи до уваги описані тут досягнення, дослідники та онкологи, працюючи разом, повинні бути здатні розробити успішні стратегії для пригнічення запалення, пов’язаного з раком, і зробити такий підхід основою сучасної терапії раку. Поки що протизапальні стратегії виявилися досить ефективними в профілактиці раку, а звичайні ліки, такі як аспірин, призвели до значно більшого зниження смертності від раку, ніж нові та набагато складніші цільові методи лікування. Враховуючи наше покращене розуміння ТМЕ, дослідницьких інструментів і моделей на тваринах, ми сподіваємося, що в наступному десятилітті кілька протизапальних методів лікування просунуться в клініку та виявляться ефективними в профілактиці або лікуванні раку.

Численні та різноманітні зв’язки між раком і запаленням створюють терапевтичні можливості, особливо коли поняття «запалення» розширюється і включає вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції. Проте численні перешкоди та невизначеності залишаються на кожному етапі впровадження протизапального засобу в клінічне використання. По-перше, залишається неясним, чи є запальні надмірності, виявлені в доклінічних моделях, цільовими та лікарськими. По-друге, гетерогенність і пластичність TME створює проблеми при націленні на один цитокін або навіть на один тип клітин. Також важко передбачити наслідки порушення циклів негативного зворотного зв’язку та активації компенсаторних шляхів. По-третє, враховуючи, що пацієнти з раком зазвичай отримують традиційне лікування, існує потреба визначити більш специфічні запальні мішені, які відповідають за резистентність до терапії або побічні явища.

По-четверте, на відміну від інших таргетних терапій, клінічно застосовних біомаркерів для вибору протизапальних засобів та оцінки їх протипухлинних ефектів немає. По-п’яте, вплив ендогенних факторів, таких як вік пацієнта та мікробіота, на величину запальних реакцій і результати протизапального лікування ще належить визначити253,254. Примітно, що було показано, що склад мікробіоти впливає на ефективність імунотерапії, що свідчить про те, що мікробні втручання потенційно можуть бути використані для покращення профілактики або лікування раку255,256. Через необхідність визначення терапевтичної парадигми протизапального лікування потребуватиме оптимізованих фармацевтичних програм, а також відповідних моделей на тваринах і планів клінічних випробувань. Крім того, інтегративні аналізи високої роздільної здатності з використанням мультиоміки, одноклітинних та/або просторових технологій повинні забезпечити більш глибоке розуміння місцевих терапевтичних реакцій і точних клітинних і молекулярних наслідків протизапального лікування. Нарешті, розгортання персоналізованих, багатокомпонентних, протизапальних схем в епоху імунотерапії, можливо, є ще одним ключем до лікування раку.

Додатковий матеріал

Зверніться до веб-версії PubMed Central, щоб отримати додаткові матеріали.

Подяки

Робота авторів підтримана грантами Національної ключової програми досліджень і розвитку Китаю (2016YFC0905900 до BS), Державної ключової програми Національного фонду природничих наук (81930086 до BS; 81871970 і 81672801 до JH) і NIH США. (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 і Tower Cancer Research Grant для MK). Робота JH також підтримується Програмою Сотні талантів Університету Сунь Ятсена. Цифри в цьому огляді були підготовлені за сприяння доктора Хайян Чжана (Центр онкології Університету Сунь Ятсена).

Список літератури

1. Гретен Ф.Р., Гривенніков С.І. Запалення та рак: тригери, механізми та наслідки. Імунітет 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Гривенников С.І., Гретен Ф.Р. і Карін М. Імунітет, запалення та рак. Cell 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A. Запалення та рак: назад до Вірхова? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Запалення, пов’язане з раком, і ефективність лікування. Ланцет Онкол. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD та ін. Глобальний погляд на гепатоцелюлярну карциному: тенденції, ризик, профілактика та лікування. Нац. Гастроентерол. Гепатол 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M та ін. Вплив вакцинації проти ВПЛ та скринінгу шийки матки на ліквідацію раку шийки матки: аналіз порівняльного моделювання в 78 країнах з низьким рівнем доходу та доходом нижче середнього. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Аспірин і ризик раку прямої кишки та інших видів раку травного тракту: оновлений мета-аналіз до 2019 р. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M. Останні досягнення в клінічній практиці: хіміопрофілактика колоректального раку в групі середнього ризику. Кишка 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y та ін. Націлювання на LIF-опосередковану паракринну взаємодію для терапії та моніторингу раку підшлункової залози. Nature 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A та ін. ІЛ-23, що виділяється мієлоїдними клітинами, викликає стійкий до кастрації рак простати. Nature 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Роль осі RANKL-RANK у протипухлинному імунітеті - значення для терапії. Нац. Клін. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Перепел Д. Ф. та ін. Мікрооточення пухлини лежить в основі набутої стійкості до інгібування CSF-1R у гліомах. Наука 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L та ін. Одноклітинний аналіз інформує про механізми мієлоїдної таргетної терапії раку товстої кишки. Cell 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Імунологія пухлини та еволюція пухлини: переплетені історії. Імунітет 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: контроль протипухлинного імунітету через запалення, пов'язане з раком. Імунітет 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Ознаки раку: наступне покоління. Cell 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm