Симетричні та асиметричні синапси, що викликають нейродегенеративні розлади. Частина 3

4.1. Симетричні синапси

Більшість ядер є гальмівними, тому ГАМКергічна іннервація є основною системою, яка регулює швидкість активації та структуру відповідей нейронів у BG, наприклад гіперполяризацію мембранного потенціалу, що скидає пейсмейкуючу активність нейронів [145–147].

Зв'язок між нервовим контролем і пам'яттю дуже тісний. Нервова система координує та контролює різні частини тіла через головний і спинний мозок. Пам'ять - одна з основ людської мудрості. Його сила безпосередньо впливає на здатність людини мислити, судити, навчатися та якість життя. Таким чином, наявність здорової системи нейронного контролю може ефективно покращити пам’ять.

Людський мозок і нервова система є дуже чутливими і складними біологічними органами. Зв'язок і зв'язок між нейронами дуже складні, і здоров'я нервової системи має великий вплив на здоров'я людини. Наприклад, у пацієнтів із неврологічними захворюваннями їхні когнітивні здібності, пам’ять і мислення зазнали великих втрат.

Отже, як зберегти нервовий контроль здоровим? Перш за все, дуже важливо правильно займатися спортом. Фізичні вправи можуть збільшити надходження кисню, сприяти кровообігу, покращувати функцію нервової системи та підтримувати здоров’я тіла та мозку. Крім того, дієта також дуже важлива. Деякі продукти, багаті антиоксидантами, такі як морепродукти, овочі та фрукти, можуть ефективно захищати нервові клітини від оксидантів і таким чином захищати функцію нервової системи.

Коротше кажучи, ми повинні визнати тісний зв’язок між нервовим контролем і пам’яттю та вжити активних заходів для захисту здоров’я нервової системи. Лише зберігаючи своє тіло та мозок здоровими, ми можемо краще опанувати знання та навички, необхідні в житті та роботі, і стати більш здібною та успішною людиною. Видно, що нам потрібно покращувати пам'ять. Цистанхе може значно покращити пам'ять, оскільки він також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад, підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche також може покращити кровотік і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість живлення та енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

4.1.1. Стріатум-STR

STR містить найбільше інтегруюче ядро ​​для коркових і таламічних входів (див. наступний підрозділ «асиметричні синапси» для отримання додаткової інформації). Основною клітинною популяцією STR є ГАМКергічні шиповидні проекційні нейрони (SPN) з кількома класами інших ГАМКергічних і холінергічних інтернейронів [148,149].

SPN обробляють аферентну інформацію до BG прямим (d) або непрямим (i) шляхами, які визначаються двома різними типами SPN: dSPN та iSPN відповідно (рис. 4) [150,151]. dSPN експресують рецептори D1 і проектують безпосередньо на SNr/GPi, тоді як GPe та STN передають інформацію від рецепторів iSPNs, що експресують D2, на SNr/GPi (рис. 4) [150,151].

Відповідно, ці різні шляхи призводять до протилежних моторних виходів, вивільнення ГАМК і подальшого зниження активності нейронів SNr/GPi через активацію dSPN, що зменшує тонічні гальмівні виходи до нижніх рухових областей і сприяє руху; і активація iSPN, яка справляє збудливий ефект на нейрони SNr/GPi шляхом дезінгібування механізмів і призводить до гальмування руху [152].

4.1.2. Зовнішній сегмент Globus Pallidus-GPe

GPU складається з двох основних підтипів нейронів, прототипових і аркіпаллідальних нейронів [153]. Перший проектується вниз за течією до ядер STN і SNr і вище за течією до STR; тоді як остання проектується виключно на STR, будучи найважливішим джерелом ГАМК (рис. 4) [154].

Також повідомлялося про проекції нейронів GPe на кору головного мозку та таламус [155]. Інгібування, що забезпечується прототиповими нейронами, є ключовим для відновлення автономної активності нейронів STN [156].

Подібним чином нейрони GPe є приймачами ГАМКергічної зовнішньої іннервації від iSPN (більшості з них) і dSPN, внутрішньої іннервації від колатералей прототипових нейронів до інших нейронів GPe та взаємозв’язків між прототиповими нейронами (рис. 4) [157,158].

Крім того, аркіпаліднейрони інтегрують сигнали від dSPN, iSPN і STN [158]. У зовнішніх синапсах можна виявити як короткочасне полегшення (STF), так і короткочасну депресію (STD), тоді як внутрішні синапси представляють STD [159,160].

4.1.3. Чорна субстанція Pars Reticulate-SNr

SNr працює як інтегруюче ядро, оскільки кожен нейрон SNr отримує аференти з різних джерел, таких як dSPN, GP та STN (рис. 4). Симетричні синапси від STR і GPe демонструють протилежні механізми, оскільки інгібіторні постсинаптичні струми STR-SNr (IPSC) виявляють STF, тоді як IPSC GP-SNr зазнають впливу ЗПСШ [161].

SN-нейрони демонструють значний рівень спонтанної швидкості спрацьовування, що дозволяє тонічно гальмувати нижні рухові зони (рис. 4) [162,163]. Вони демонструють високу колатералізацію та отримують серйозні інгібуючі дії, діючи як через іонотропні (GABAA), так і через метаботропні (GABAC) рецептори, навіть під час сильної активації [164–166].

Чотири типи ГАМКергічних нейронів, що проектуються до різних мішеней, можна знайти в SNr, таламус є тим, який отримує більшість іннервації SNr [167,168].

4.1.4. Здорова та патологічна модуляція DA в симетричних синапсах

STR є основною мішенню нігральної DAergic іннервації [144]. Як згадувалося раніше, dSPN та iSPN експресують рецептори D1 та D2 відповідно, що призводить до протилежних рухових ефектів після вивільнення DA.

Після вивільнення DA dSPN збільшують свою активність через активацію рецептора D1, тоді як рецептори D2 опосередковують зниження активності iSPN (рис. 4) [169,170]. Ефект полягає в надмірній активації прямого шляху порівняно з непрямим, розгальмуванням таламуса та ініціацією руху. Таким чином, DA модулює синаптичні та внутрішні властивості нейронів STR шляхом активації окремих рецепторів DA (рис. 4).

Нещодавно цікаве дослідження показало, що астроцитарні GAT відіграють критичну роль у регуляції вивільнення DA в смугастому тілі шляхом усунення екстрасинаптичного переливання GABA, зменшення тонічного інгібування, а отже, сприяння вивільненню DA [171].

Дійсно, спостерігається неадекватне зниження GAT, що ще більше погіршує вихід DA на ранніх стадіях захворювання [171]. Після повного виснаження DA загальна активність dSPN знижується і відбувається втрата щільності хребта [152].

Отже, це дезгальмує ГАМКергічні проекції нейронів SNr/GPi [172]. Навпаки, відсутність DA підвищує збудливість iSPNs шляхом усунення гальмування через D2-рецептори, навіть якщо також є зменшення щільності хребта (рис. 4) [152,170]. Крім того, відсутність DA також була пов’язана з вищим виробництвом ГАМК, як показало спектроскопічне дослідження ядерного магнітного резонансу в смугастому тілі моделі щура [173].

Загалом це пригнічує активність STN, що призводить до більш високого збудження SNr/GPi [170,174]. Отриманим результатом є дисбаланс між прямими та непрямими шляхами, що проявляється зменшенням моторних потужностей (недостатність та повільність рухів), що оголює потребу в капіталі мати скоординовану смугасту активність [175,176].

DA модулює збудливість нейронів GPe, рецептор D2 є тим, що присутній у всіх нейронах GPe, хоча прототипні нейрони демонструють вищі рівні D2-рецепторів, ніж аркіпалідні нейрони [177].

Відповідно, активація пресинаптичних D2-рецепторів знижує ГАМК-ергічну палідосубталамическую іннервацію, зменшуючи силу цього зв’язку [178]. У стані Паркінсона активність прототипних клітин, ймовірно, порушується гіперактивністю iSPN, як згадувалося раніше (рис. 4) [179, 180]. Однак це не є перешкодою для збільшення GPe–STN ГАМКергічної передачі за допомогою NMDA. [181,182].

Подібним чином, ГАМКергічне гальмування від аркіпаллідальних нейронів до STR посилюється при виснаженні DA, навіть коли їх збудливість знижена (рис. 4) [183,184].

Як зазначалося раніше, як STF, так і STD можна побачити в стриато-палідальному та палідо-палідальному синапсах відповідно [159,160]. Крім протилежних ролей, STF і STD також мають різницю в тому, що тільки сила STF модулюється пресинаптичними рецепторами D2, що призводить до зниження вивільнення ГАМК [185]. Крім того, ГАМК-ергічна передача може регулюватися шляхом зменшення амплітуди ГАМК-опосередкованих постсинаптичних струмів через активацію рецепторів D4.

Подібним чином внутрішні зв’язки також можуть зменшити швидкість постсинаптичного збудження [186]. Лише дослідження Стефані та його колег [187] пролило світло на механізми дії, що лежать в основі зниженої збудливості нейронів GPe. Там автори показали, що активація рецепторів D2 пригнічує збудливість GPe залежним від протеїнкінази С способом.

Функції SNr також модулюються DA через експресію різних рецепторів у нейронах SNr (рис. 4). Хоча рецептори D1 є найбільш вираженими, також повідомлялося про наявність рецепторів D4 і D5 [188–190]. Дослідження Zhou et al. [191] виявили, що активація D1-рецепторів деполяризує нейрони SNr і, отже, збуджує їх.

Навпаки, фармакологічна блокада рецепторів D1 або D2 призводить до гіперполяризації нейронів SNr, і це подібно до того, що спостерігалося в записах гризунів із виснаженням DA [192,193]. Для синапсів STR-SNr спостерігається збільшення амплітуди IPSCs, що, ймовірно, зумовлене як дисфункціональними рецепторами ГАМКВ, так і пресинаптичним зниженням вивільнення ГАМК [194].

Що стосується синаптичної регуляції, пресинаптична активація рецептора D4 зменшує передачу в з’єднаннях GPe–SNr, тоді як пресинаптичні рецептори D1 опосередковують збільшення ГАМКергічної сигналізації [195,196].

4.2. Асиметричні синапси
4.2.1. ВУЛ

STR об’єднує збуджувальну інформацію кори та таламуса, контактуючи з головками хребта ГАМКергічних SPN (рис. 4) [149,197]. У межах STR кортикальні та таламічні закінчення можна диференціювати за чіткою експресією везикулярного транспортера глутамату 1 (vGLUT1) і везикулярного транспортера глутамату 2 (vGLUT2), відповідно [198].

Ці збудливі входи є ключовими для гіперполяризації нейронів SPN, що згодом дозволяє активувати їхні потенціали дії (AP) [199,200]. І dSPN, і iSPN експресують рецептори АМРА та NMDA, а також метаботропні рецептори глутамату (mGluR), які забезпечують синаптичну передачу та LTP/LTD [201].

У dSPNs активація рецепторів NMDA і D1 відповідає за індукцію LTP, тоді як індукція LTD опосередковується мускариновими ацетилхоліновими рецепторами M4 і mGluR5 [202, 203].

З іншого боку, LTP-індукція в iSPNs опосередковується активацією NMDA і A2A рецепторів, тоді як LTP індукується постсинаптичними D2 рецепторами та mGluR5 рецепторами [202].

4.2.2. Субталамическое ядро-STN

Подібно до STR, STN отримує моносинаптичні сигнали від кори головного мозку через гіперпрямий шлях (рис. 4) [197]. Подальші AMPAR/NMDA-опосередковані постсинаптичні струми збудження (EPSC) разом із інгібуванням GPe регулюють здатність нейронів STN спонтанно запускати AP [182].

Ці антагоністичні вхідні дані регулюють швидкість активації та шаблон передачі STN, а зміни в шаблоні активації вважаються відмітною ознакою PD [204,205].

На відміну від гальмівного STR, нейрони STN є глутаматергічними та проектуються одночасно до GPe та SNr/GPi (рис. 4). Конкретно, активація STN забезпечує два різні результати: сильне та стійке збудження прототипових клітин, що призводить до розгальмування SPN, і короткочасне збудження arkypallidal, що означає короткочасне інгібування SPN (рис. 4) [158,206].

Стосовно SNr, іннервація STN є основними збуджуючими сигналами, запускаючи моносинаптичні EPSC і посилюючи ГАМКергічні сигнали в нижніх рухових областях [162, 207].

4.2.3. Здорова та патологічна модуляція DA в асиметричних синапсах

DAergic іннервація в STR бере участь у двох головних аспектах: регуляції LTP кортіостріарних синапсів, а також регуляції функціональної специфічності відповіді нейронів STR на кортикальні та таламічні аференти [208].

Відповідно, DAergic денервація сприяє втраті кортико- та таламо-стриарних терміналів, що призводить до порушення регуляції активності між прямими та непрямими шляхами, а також до важливих змін у LTP та LTD (рис. 4) [151,208,209].

Дійсно, загибель нігральних DAergic нейронів змінює силу таламічних вхідних сигналів на dSPN та iSPN за рахунок посилення таламостріарних входів лише на iSPN, таким чином спричиняючи асиметричну активацію базальних гангліїв (рис. 4) [210].

Як згадувалося раніше, LTP і LTD присутні в стриарних SPN, і ця двонаправлена ​​синаптична пластичність змінюється в стані Паркінсона [209, 211]. Без DA dSPN втрачають LTP через відсутність активації рецептора D1, подібно до відсутності LTD в iSPN через відсутність активації рецептора D2 [202].

Ці зміни, пов’язані з PD, призводять до сценарію, коли dSPN демонструють лише LTD, а iSPN – лише LTP, що призводить до порушення активності dSPN та iSPN [211]. Вивільнення DA відіграє основну роль у функції нейронів STN, регулюючи синаптичну передачу, а також сила кортико-субталамічних входів, отже, відсутність DAмодуляції має драматичні наслідки в локомоції [204,212].

Рецептори D2 і D5 мають високий рівень експресії на мембрані нейрона STN, і активація кожного з них має різні результати для їхньої швидкості активації (рис. 4) [15,213]. Попередні результати показали, що активація D2 збільшує активний розряд нейронів STN шляхом деполяризації мембранного потенціалу [214].

Проте активація рецепторів D5 викликає різну провідність залежно від способу розряду нейронів STN [215]. Гіперполяризовані нейрони STN запускають сплески AP, а активація D5 подовжує тривалість сплеску [216]. У деполяризованих нейронах STN активація D5 збільшує швидкість спрацьовування одиничних і тонічних AP [217].

Нещодавно було показано, що активація рецепторів D5 у нейронах STN може модулювати вхідні дані кори шляхом пригнічення EPSC, опосередкованого AMPAR [214]. Після DAergic денервації нейрони STN втрачають свою автономну стимуляцію ритму через обидва збільшені надходження від iSPN до нейронів GPe, що дезінгібує. STN-нейрони та надмірна активація NMDAR [218], навіть коли кортикальна глутаматергічна іннервація значно знижена (рис. 4) [219–221].

Цей факт і, ймовірно, зміни в інших каналах, таких як циклічний нуклеотид-контрольований іонний канал 2 (HCN2), що активується гіперполяризацією калію/натрію [222], уможливлює патологічний гіперактивний стан нейронів STN із ритмічними та синхронними спалахами AP [223]. У цьому стані також існує посилений зв’язок між GPe та STN, який опосередковується надмірною активацією NMDAR у STN [176,181].

Хоча це може бути суперечливим, це можна пояснити тим, що активність нейронів STN не в фазі до активності GPe та у фазі до активності кори [224], тому очікується, що інгібіторні входи GPe–STN є менш ефективними для придушення збудження кори [225].

Що стосується SNr, дофамінові рецептори D1 і D2 відіграють протилежні ролі в модулюванні EPSCamplitude: рецептор D1 діє як підсилювач, тоді як рецептор D2 зменшує її [226].

Також повідомлялося про наявність LTD у синапсах STN–SNr, викликану активацією постсинаптичних рецепторів D1. Під час цього LTD ендоцитоз AMPAR, опосередкований NMDAR, знижує амплітуду EPSC [214]. За відсутності дофаміну STN–SNrLTD повністю виснажується, що призводить до збільшення синаптичної передачі в ланцюзі STN–SNr [227,228].

5. Висновки

Як асиметричні, так і симетричні синапси відіграють важливу роль у формуванні структурних і функціональних результатів мозку. Тому баланс між збудженням і гальмуванням є основним для правильної церебральної функції.

Крім того, навіть після певного пошкодження прогресування захворювання визначає реакцію ланцюгів; щось корисне спочатку стає негативним пізніше.

У зв’язку з цим було описано, що сприяння симетричній передачі сигналів після церебральної ішемії є корисним лише під час гострої фази; після цього воно ще більше збільшує початкове пошкодження. Синапси також можуть бути змінені гравцями, які не пов'язані з ними безпосередньо; при хворобі Альцгеймера хронічна та довготривала нейродегенерація, опосередкована тау, спрямована на первинні асиметричні синапси, зменшуючи нейрональну пластичність і функціональність.

Дійсно, загибель дофамінергічних нейронів середнього мозку порушує рух, що лежить в основі хвороби Паркінсона. Оскільки симетричні та асиметричні синапси відіграють важливу роль у патофізіології кількох неврологічних розладів, таких як інсульт, хвороба Альцгеймера чи Паркінсона, необхідні подальші дослідження для з’ясування молекулярних механізмів, що лежать в основі, які можуть призвести до розробки нових терапевтичних цілей для цих руйнівних захворювань.

Авторські внески: Концептуалізація, DR-S., JMA, AO та TS; ресурси, ТС; письмово-оригінал підготовки чернетки, DR-S., AO, і TS; написання-рецензування та редагування, DR-S., AC, MA-N.,AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO і TS; нагляд, ТС; придбання фінансування, DR-S., AC і TS Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: це дослідження було частково підтримано грантами Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3, TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) та Міністерство науки Іспанії (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Крім того, це дослідження також було підтримано грантами INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC project), INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) та Європейський фонд регіонального розвитку (ЄФРР).

Крім того, MAN (IFI18/00008) є одержувачем контракту iPFIS, а TS (CPII17/00027) є одержувачем контракту на дослідження в рамках Програми Мігеля Сервета від Інституту Салюда Карлоса III. Спонсори не брали участі в плануванні дослідження, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Грей Є. Г. Аксосоматичні та аксодендритичні синапси кори головного мозку: Електронно-мікроскопічне дослідження. Ж. Анат. 1959, 93, 420–433. [PubMed]

2. Colonnier, M. Синаптичні моделі різних типів клітин у різних пластинках зорової кори котів. Дослідження за допомогою електронного мікроскопа. Brain Res. 1968, 9, 268–287. [CrossRef]

3. Клеманн, CJ; Roubos, EW Перегляд сірої зони між структурою синапсів і функціями синапсів типів I і II. Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Постсинаптична щільність: можлива роль у довготривалих ефектах у центральній нервовій системі. Proc. Natl. акад. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Парато, Дж.; Бартоліні, Ф. Цитоскелет мікротрубочок у синапсі. Неврологія. Lett. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Коельо, П.; Фао, Л.; Феррейра, Іллінойс; Rego, AC Модифікований глутаматергічний постсинапс у нейродегенеративних розладах. Neuroscience 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Розумна, Т.Г.; Паолетті, П. Синаптичні рецептори, керовані нейромедіаторами. Cold Spring Harb. Перспектива. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Шен, М.; Кім, Е. Постсинаптична організація синапсів. Cold Spring Harb. Перспектива. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Родзлі Н.А.; Локхарт-Кернс, депутат; Леві, CW; Чіпперфілд, Дж.; Птах, Л.; Baldock, C.; Прінс, С. М. Подвійний домен PDZ з постсинаптичного протеїну щільності 95 утворює каркас із пептидним лігандом. Biophys J. 2020, 119, 667–689. [CrossRef] [PubMed]

10. Кім Е.; Sheng, M. Білки домену PDZ синапсів. Нац. Rev. Neurosci. 2004, 5, 771–781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com