Перевага цистатину С над креатиніном для ранньої діагностики гострого ураження нирок при гострому лімфобластному лейкозі/лімфобластній лімфомі у дітей Ⅱ

Результати

Рівень захворюваності та тяжкість ГПН

Ми обстежили 16 осіб, які пройшли загальну оf 75 курсів хіміотерапії. З них 12 були чоловіками, а середній вік становив 9,4 року з інтерквартильним діапазоном (IQR) від 7,2 до 13,1 року. Середній зріст становив 132,5 см (IQR, 117,8-153,4 см), а середня маса тіла становила 28,7 кг (IQR, 19,1-42,4 кг). Індекс маси тіла становив 16,3 (IQR від 15,7 до 18,4) кг/м2. Медіана Z-показників для зросту та ваги на основі японських стандартів росту (Isojima та ін. 2016) становила від −0.3 (IQR, −1.0 до {{ 34}}.5) та −0.6 (IQR, від −1,1 до 0,3), відповідно (табл. 1).

Як показано в таблиці 3, у всіх 16 пацієнтів під час хіміотерапії розвинувся ГПН (100% захворюваності) і зрештою вони одужали. Під час 75 курсів ГУН було діагностовано у 58 курсах за допомогою eGFR на основі CysC (77%: «Ризик» 72%, «Травма» 4.0%, «Невдача» 1,3%, «Втрата» 0%) і в 49 курсах за eGFR на основі Cr (65%: «Ризик» 61%, «Травма» 2,7%, «Невдача» 1,3%, «Втрата» 0%). ГПН був діагностований у 42 курсах як за допомогою eGFR на основі CysC, так і eGFR на основі Cr (56%), хоча жодногорозвинувся лізис пухлини синдромпід час хіміотерапії.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Оскільки глюкокортикоїди можуть впливати на рівні CysC у сироватці крові (Bardi та ін., 2010; Nakamura та ін., 2018; Cimerman та ін., 2000), частоту ГПН на основі eGFR на основі CysC порівнювали зі статусом терапії глюкокортикоїдами. Достовірних відмінностей у частоті ГПН не виявлено: 77,4% при хіміотерапії з глюкокортикоїдами та 77,3% при хіміотерапії без глюкокортикоїдів. Частота ГПН за типом курсу хіміотерапії наведена в таблиці 4. ГПН часто виникав під час консолідаційних курсів, які включали метотрексат. ГПН було виявлено в 24 з 25 курсів консолідації (96%) на основі eGFR на основі CysC і 22 з 25 курсів консолідації (88%) на основі eGFR на основі Cr (табл. 4).

У 23 курсах було виявлено розбіжність щодо частоти ГПН, діагностованої за допомогою eGFR на основі CysC і eGFR на основі Cr: 7 курсів було діагностовано як наявність ГУН лише на основі Cr eGFR, тоді як 16 курсів було діагностовано як наявність ГУН лише за допомогою CysC- на основі eGFR (табл. 3). Однак суттєвої різниці в частоті ГПН не спостерігалося незалежно від того, чи використовувався для діагностики eGFR на основі CysC або eGFR на основі Cr (p=0,104).

Дні до початку ГПН

Більше того, для 42 курсів, під час яких ГПН діагностували за допомогою eGFR на основі CysC та Cr, ми порівнювали кількість днів від початку кожного курсу лікування доДіагностика ГПН. Середній час до встановлення діагнозу ГПН був значно коротшим для eGFR на основі CysC (8 днів [IQR, від 4 до 21 дня]), ніж для eGFR на основі Cr (17 днів [IQR, 10 до 31 дня], p < 0,001) (рис. 1). Серед 42 курсів, під час яких розвинувся ГПН, спостерігалися послідовні зміни швидкості зниження eGFR на основі CysC і Cr протягом 2 тижнів від початку хіміотерапії (рис. 2). Показник eGFR на основі CysC продемонстрував більш раннє зниження, ніж eGFR на основі Cr.

Довгострокове спостереження З 16 пацієнтів 13 спостерігалися в березні 2021 року.

Троє пацієнтів були втрачені для подальшого спостереження після того, як вони переїхали до a

Таблиця 3. Частота гострого ураження нирок (ГНН) під час курсів хіміотерапії при педіатричному гострому лімфобластному лейкозі/лімфобластній лімфомі (ОЛЛ/ЛБЛ) віддалене місце. Тривалість спостереження після повторної індукційної терапії становила від 18 до 57 місяців (медіана 29 місяців; IQR 18-45 місяців). Жоден пацієнт не мав значної протеїнурії або eGFR на основі CysC < 90 мл/хв/1,73 м2.

Post hoc аналіз потужності. Post hoc аналіз потужності проводився за допомогою G*Power 3.1.9.4 (Університет Генріха Гейне, Дюссельдорф, Німеччина) для оцінки основного результату часу дляДіагностика ГПН(Фол та ін. 2007). Розмір ефекту наших даних був 0.609. Коли рівень значущості було встановлено на 0,05, потужність була 0,855, що було більше, ніж 0,80. Таким чином, аналіз підтвердив, що розмір вибірки був достатньо великим для статистичного аналізу (Cohen 1992).

Рис. 1. Порівняння днів від початку хіміотерапії до діагностики гострого ураження нирок (ГПН). Середня кількість днів до розвитку ГПН (менше або дорівнює 25% зниження eGFR на основі CysC) становила 8 днів (міжквартильний діапазон від 4 до 21 дня) порівняно з 17 днями (міжквартильний діапазон 10 до 31 дня) у eGFR на основі Cr (p <0,001). Горизонтальні лінії в прямокутниках представляють медіанні значення, а нижня і верхня області прямокутників представляють 25-й і 75-й процентилі відповідно. Вертикальні лінії простягаються від рамки до 5-го та 95-го процентилів. ГПН, гостре ураження нирок; Cr, креатинін; CysC, цистатин C; eGFR, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації.

Обговорення

Наше дослідження показало, що кожен пацієнт відчував ГПН принаймні один раз під час лікування ALL/LBL, а ГПН було діагностовано у 77% від загальної кількостікурси хіміотерапіїз використанням eGFR на основі CysC. Дослідження показало 16,2% захворюваності в когорті з 831 пацієнта, який отримував хіміотерапію з приводу гострого мієлоїдного лейкозу у дітей (Fisher et al. 2010). Інша доповідь продемонструвала 39% випадків ГПН у дослідженні 23 дітей із солідними пухлинами (McMahon та ін. 2018). Наскільки нам відомо, жодне дослідження не оцінювало захворюваність на ГПН серед педіатричних пацієнтів з ALL/LBL. У цьому дослідженні частота ГПН під час хіміотерапії може бути вищою, ніж очікування педіатричних онкологів або інші раніше зареєстровані показники захворюваності у дітей, хворих на рак. Таку розбіжність у частоті ГПН можна пояснити кількома причинами. По-перше, часта оцінка функції нирок підпоради дитячих нефрологів, проведення аналізів крові принаймні 3 рази на тиждень призвело до більш уважних спостережень, і ми змогли діагностувати навіть дуже легкий ГПН. По-друге, у попередніх дослідженнях використовувалися різні критерії. У деяких дослідженнях для діагностики ГПН використовувалися рекомендації «Захворювання нирок: покращення глобальних результатів» (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) або критерії pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. інші використовували коди Міжнародної статистичної класифікації хвороб і проблем, пов’язаних зі здоров’ям (Ko et al. 2018). По-третє, препарати, які використовуються в різних протоколах, могли вплинути на результати. По-четверте, eGFR на основі Cr застосовували для оцінки функції нирок у більшості досліджень (McMahon та ін. 2018), а eGFR на основі CysC застосовували рідко (Yong та ін. 2017; Nakamura та ін. 2018). Удосконалення в діагностиці та лікуванні дітей, хворих на рак, призвело до збільшення кількості хворих на рак. Однак у багатьох хворих на рак у дитинстві виникають проблеми зі здоров’ям через роки внаслідок лікування раку. Kooijmans та ін. (2019) проаналізували попередні дослідження дисфункції нирок у дітей, які пережили рак. Вони повідомили, що поширеність ХХН коливається від 2,4% до 32%. Інше дослідження показало, що у 0,5% із понад 10000 дітей, які пережили рак у 1970-х і 1980-х роках, розвинулася ниркова недостатність або їм знадобився діаліз через 18 років після первинного діагнозу раку. У них був у дев’ять разів вищий ризик, ніж у їхніх братів і сестер без раку (Oeffinger et al. 2006). Індукований хіміотерапією ГПН характеризується кількома патологічними станами, такими як подоцитопатія, гостре пошкодження канальців і кристалічна нефропатія (Perazella 2012). Хоча відновлення ГПН, дезадаптивне відновлення та повторювані пошкодження в більшості випадків можуть призвести до тубулоінтерстиціального фіброзу та гломерулосклерозу, що призводить до ХХН (Venkatachalam та ін. 2015; Basile та ін. 2016), наші висновки свідчать про те, що онкологи могли не помітити легкі ГПН. Хворі на рак зазвичай проходять кілька курсів хіміотерапії, що може призвести до повторного ураження нирок іпідвищений ризик ХХН. Тому онкологи спільно з нефрологами повинні ретельно виявляти навіть легкий ГПН під час хіміотерапії.

У цьому дослідженні під час 75 курсів ГПН діагностували у 58 курсах за допомогою eGFR на основі CysC (77%) і 49 курсів за eGFR на основі Cr (65%). З цих випадків діагноз ГПН показав хорошу відповідність за допомогою двох оціночних заходів у 42 курсах. Навпаки, існувала розбіжність у частоті ГПН, діагностованої за допомогою eGFR на основі CysC і eGFR на основі Cr у 23 курсах, хоча не було виявлено суттєвої різниці в частоті ГУН незалежно від того, чи це eGFR на основі CysC чи eGFR на основі Cr. використовували для діагностики (p=0.104). Ми припускаємо, що наступні механізми сприяють цій розбіжності: серед семи курсів, у яких діагностовано ГПН лише за eGFR на основі Cr, шість пацієнтів (86%) отримували аспарагіназу безпосередньо перед розвитком ГПН. Оскільки аспарагіназа може знизити рівень CysC у сироватці крові шляхом пригнічення рівня трийодтироніну в крові, який сприяє секреції CysC з гладких м’язів через трансформуючий фактор росту бета-1, ГПН, оцінений за допомогою eGFR на основі CysC, можна не помітити через зниження рівня CysC у сироватці у пацієнтів, які отримують аспарагіназу ( Ферстер та ін., 1992; Котадзіма та ін., 2010). Тим часом, серед 16 курсів, у яких діагностовано ГПН за допомогою лише eGFR на основі CysC, більшість мали негативний Z-показник маси тіла, що свідчить про зменшення м’язової маси. Оскільки рівень Cr в сироватці значною мірою залежить від м’язової маси, це могло призвести до хибнонегативних результатів у діагностиці ГПН на основі eGFR на основі Cr. По суті, Rayar et al. (2013) повідомили, що діти з ALL мали нижчу масу скелетних м’язів (середній бал Z –0,18), ніж здорові діти на момент встановлення діагнозу.

Рис. 2. Швидкість зниження eGFR на основі CysC та eGFR на основі Cr під час курсів хіміотерапії з гострим ураженням нирок (ГПН). Показано середню швидкість зниження eGFR на основі CysC (суцільна лінія) та eGFR на основі Cr (пунктирна лінія) з початку хіміотерапії серед 42 курсів з ГПН. Горизонтальні лінії в прямокутниках представляють медіанні значення, а нижня і верхня області прямокутників представляють 25-й і 75-й процентилі відповідно. Вертикальні лінії простягаються від рамки до 5-го та 95-го процентилів. ГПН, гостре ураження нирок; Cr, креатинін; CysC, цистатин C; eGFR, оцінити швидкість клубочкової фільтрації.

Cr сироватки зазвичай використовується для діагностики ГПН та моніторингуфункції нирок. Однак його рівні можуть не змінюватися, поки не буде втрачено приблизно 50% функції нирок (Nguyen and Devarajan 2008). CysC — це білок з низькою молекулярною масою, який постійно виробляється та секретується клітинами з ядром по всьому тілу. Він вільно фільтрується клубочком і повністю реабсорбується та метаболізується проксимальними нирковими канальцями; він має зворотну кореляцію з ШКФ, виміряною за допомогою радіоізотопів (Coll та ін. 2000). Через ці біологічні характеристики CysC потенційно може бути більш придатним для оцінки функції нирок у дітей (Lankisch та ін. 2006; Nakhjavan Shahraki та ін. 2017). Нещодавній мета-аналіз показав перевагу CysC над Cr у діагностиці ГПН (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), що є прийнятною альтернативою традиційним діагностичним заходам у нефрології. Однак застосування глюкокортикоїдів у дорослих пацієнтів з астмою та солідними пухлинами може підвищити рівень CysC у сироватці крові незалежно від функції нирок, хоча точний механізм залишається невідомим (Bjarnadottir та ін., 1995; Манетті та ін., 2005). Це може призвести до хибного підвищення частоти ГПН, якщо оцінювати його за допомогою eGFR на основі CysC. Навпаки, існує суперечка щодо того, чи впливають глюкокортикоїди на рівні CysC у сироватці крові у дітей (Bokenkamp та ін. 2002; Foster та ін. 2006; Bokenkamp та ін. 2007; Bardi та ін. 2010; Slort та ін. 2012). Таким чином, у цьому дослідженні захворюваність на ГПН порівнювалася окремо за статусом глюкокортикотерапії холодом. Результати не показали суттєвої різниці між двома режимами щодо ГПН: перший становив 77,4%, а другий – 77,3% (табл. 3). Крім того, серійні зміни швидкості зниження eGFR на основі CysC під час 42 курсів ГПН, які включали 28 курсів із застосуванням глюкокортикоїдів, продемонстрували покращення функції нирок протягом 12 днів, незважаючи на безперервне застосування глюкокортикоїдів протягом 2 тижнів. У сукупності ми вважаємо, що глюкокортикоїди мають незначний вплив на рівні CysC у сироватці крові та eGFR на основі CysC і що результати нашого дослідження свідчать про те, що eGFR на основі CysC є більш чутливою, ніж eGFR на основі Cr для оцінки функції нирок у пацієнтів з ALL/ALL/. LBL. Ми також порівнювали частоту ГПН за типом курсу хіміотерапії. ГПН часто виникав під час курсів консолідації, можливо, через застосування високих доз метотрексату. Хоча це не було статистично значущим, у всіх чотирьох типах курсів ГПН виявлявся частіше при визначенні за допомогою eGFR на основі CysC порівняно з eGFR на основі Cr, що демонструє корисність eGFR на основі CysC у діагностиці ГУН під час хіміотерапії.

Незважаючи на те, що eGFR на основі CysC і Cr має переваги та недоліки, ми виявили певні переваги eGFR на основі CysC перед eGFR на основі Cr длярання діагностикаГПН у педіатричних пацієнтів з ALL/LBL, які проходять хіміотерапію. Виявлення ГПН на ранній стадії дозволить прийняти відповідні захисні заходи для запобігання подальшому пошкодженню нирок. Можливі профілактичні терапевтичні варіанти, включаючи зниження дози ліків, гідратацію, призначення діуретиків (Horie та ін. 2018) та інших препаратів, що захищають нирки, можуть сприяти профілактиці ХХН у майбутньому. У цьому дослідженні ми спостерігали за пацієнтами в середньому протягом 29 місяців після повторних індукційних курсів, щоб підтвердити розвиток ХХН; жоден пацієнт не мав зниження eGFR. Оскільки пацієнти, які перенесли ГПН, мають ризик ХХН у майбутньому, ми продовжимо подальше спостереження.

Це дослідження має деякі обмеження, які слід враховувати. По-перше, оскільки всі досліджувані пацієнти одужали природним шляхом, жодного втручання для лікування ГПН не було застосовано. Потрібні подальші дослідження, щоб визначити, чи можна прискорити одужання за допомогою втручань, таких як зменшення дози протиракових препаратів, інфузія великого об’єму рідини або підлужнення. Крім того, потрібні майбутні проспективні дослідження, щоб визначити, чи може раннє втручання знизити ризик розвитку ХХН. По-друге, препарати з попередніх курсів лікування можуть мати залишкову дію на наступні курси. Тим не менш, оскільки медіана eGFR на основі CysC на початку кожного курсу лікування становила 160 (IQR, 135–181), ми вважаємо, що ця ймовірність досить низька. По-третє, розмір вибірки був невеликим. Однак розмір вибірки був достатнім для оцінки первинного результату часу до діагностики ГПН. Величина ефекту в нашому дослідженні становила 0,609, що є достатнім для непараметричних даних. Невеликий розмір вибірки обмежив подальші детальні дослідження щодо впливу окремих протоколів лікування або препаратів. Необхідні більш детальні дослідження з більшою кількістю пацієнтів

На завершення результати нашого дослідження висвітлили два важливі аспекти, пов’язані з ГПН у пацієнтів, які проходять хіміотерапію з приводу педіатричної ГЛЛ/ЛБЛ. По-перше, ми показали можливість високої захворюваності на ГПН серед пацієнтів. Хоча нефротоксичність при хіміотерапії з використанням деяких специфічних препаратів добре відома, у поточному звіті немає оцінки нефротоксичності внаслідок лікування ALL/LBL у дітей. Часті спостереження дозволяли виявити навіть легкий ГПН. По-друге, eGFR на основі CysC дозволила діагностувати ГПН раніше, ніж eGFR на основі Cr. Тому, враховуючи переваги та недоліки eGFR на основі CysC і eGFR на основі Cr у діагностиці ГПН у дітей під час хіміотерапії, ми пропонуємо часту оцінку функції нирок за обома показниками.

Подяка Ми хотіли б подякувати Editage (https://www.editage. com) за редагування англійською мовою.

Авторські внески SA, ST і KK розробили дослідження; зібрані дані TY, SA та YA; проаналізовані дані TY, SA, YA та SY; TY, SA, MR і YA написали рукопис; і SY, TO, TK і ST надали технічну підтримку та критично проаналізували рукопис. Весь навчальний процес контролював К.К. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Список літератури

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Модифіковані критерії RIFLE у важкохворих дітей з гострим ураженням нирок. Kidney Int, 71, 1028-1035. Барді, Е., Добош, Е.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Диференціальний ефект кортикостероїдів на сироватковий цистатин C при тромбоцитотопічній пурпурі та лейкемії. патол. Онкол. Рез., 16, 453-456.

Базіль, Д. П., Бонвентр, Дж. В., Мехта, Р., Нангаку, М., Анвін, Р., Рознер, М. Х., Келлум, Д. А. і Ронко, К.; Робоча група ADQI XIII (2016) Прогресування після ГПН: розуміння неадаптованих процесів відновлення для прогнозування та визначення терапевтичного лікування. J. Am. Соц. Нефрол., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Опосередковане промотором, індуковане дексаметазоном збільшення виробництва цистатину С клітинами HeLa. сканувати. Дж. Клін. Лабораторія. Інвестиц., 55, 617-623. Бокенкамп, А., Лаарман, Каліфорнія,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Вплив кортикостероїдної терапії на низькомолекулярні вагові білкові маркери функції нирок. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Вплив кортикостероїдної терапії на концентрацію цистатину С і бета2-мікроглобуліну в сироватці крові. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Чіарімболі, Г., Холле, С.К., Волленброкер, Б., Хагос, Ю., Ройтер, С.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Нові підказки щодо нефротоксичності, спричиненої іфосфамідом: переважне поглинання нирками через переносник органічних катіонів людини 2. Мол. Фарм., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Сироватковий цистатин C, потужний інгібітор цистеїнових протеїназ, підвищений у пацієнтів з астмою. Clin. Чим. Acta, 300, 83-95.