Підшкірне введення метилналтрексону для лікування запорів, спричинених опіоїдами, у онкологічних пацієнтів проти онкологічних пацієнтів: аналіз змінних ефективності та безпеки за результатами двох дослідженьⅢ
Sep 12, 2023
Результати
Пацієнти
У об’єднаній популяції загалом 178 пацієнтів отримували метилналтрексон і 185 пацієнтів отримували плацебо; 65,2% (n=116) пацієнтів у групі метилналтрексону та 61,6% (n=114) пацієнтів у групі плацебо мали рак. Демографічні та базові характеристики наведені в таблиці 1.
Пацієнти з раком приймали вищі середні добові дози опіоїдних еквівалентів морфіну (метилналтрексон: 180 мг/добу; плацебо: 188 мг/добу) на початку дослідження порівняно з пацієнтами без раку (метилналтрексон: 120 мг/добу; плацебо: 80 мг/добу). . Майже всі (98,6%) пацієнти використовували проносні на початку дослідження, причому використання проносних засобів було однаковим у групах. Не було помітних відмінностей у балах поточного та найсильнішого болю між популяціями дослідження на початковому рівні.
Вплив на лаксацію У пацієнтів із раком і без нього метилналтрексон індукував значно більшу відповідь RFL протягом 4 годин після першої дози лікування порівняно з плацебо (P < 0.0001; рис. 1). Також спостерігалися значні відмінності в RFL після того, як більше або дорівнює 2 з перших 4 доз досліджуваного препарату (Малюнок 1B). Імовірність появи RFL протягом 4 і 24 годин після першої дози досліджуваного препарату була значно вищою після лікування метилналтрексоном як у онкологічних, так і в неракових пацієнтів порівняно з плацебо (рис. 2).
The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 години у неонкологічних пацієнтів, які отримували метилналтрексон і плацебо відповідно (P=0.0002).
Ці дані вказують на те, що більшість онкологічних і не онкологічних пацієнтів, які отримували метилналтрексон і відповідали на лікування, відреагували на лікування протягом першої години після першої дози досліджуваного препарату. Середня тижнева кількість проносів протягом 24 годин після прийому дози була подібною у пацієнтів із раком і без нього, які отримували метилналтрексон, до 2-го тижня дослідження та була вищою як у онкологічних, так і в неракових пацієнтів, які отримували метилналтрексон, порівняно з плацебо (рис. 3). Серед онкологічних і неракових груп значно більша частка пацієнтів, які отримували метилналтрексон, порівняно з плацебо, досягла більше або дорівнює 3 RFL на тиждень як на 1, так і на 2 тижні дослідження (рис. 4).
Оцінка використання ліків для порятунку та знеболення
Менші пропорції пацієнтів, які отримували метилналтрексон як у групах раку, так і в групах, які не мають раку, вимагали використання невідкладних проносних засобів порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та онкологічних пацієнтів. Однак ці відмінності не досягли значущості (рис. 5). Не було суттєвих змін у поточних показниках болю від базового рівня до 7-го дня після введення дози серед пацієнтів, які отримували метилналтрексон або плацебо як у групах раку (P=0.7043), так і в групах без раку (P=0.6075). . Серед пацієнтів із раком поточні показники болю становили 3,6 на початку та 2,9 на 7-й день після прийому дози для тих, хто отримував метилналтрексон, і 3,5 на початку та 3,2 на 7-й день після дози для тих, хто отримував плацебо.
Показники поточного болю на початковому рівні та на 7-й день після введення дози для пацієнтів без раку становили 4,4 і 3,6 відповідно серед тих, хто отримував метилналтрексон, і 40 і 3,5 відповідно, серед тих, хто отримував плацебо. Подібним чином, найгірші оцінки болю суттєво не відрізнялися від базового рівня до 7-го дня після введення дози у пацієнтів з раком (P=0.9200) і нераковими (P=0.7800) пацієнтів, які отримували лікування метилналтрексон або плацебо. Серед пацієнтів із раком найгірші показники болю становили 5,1 на початку та 4,0 на 7-й день після прийому дози для тих, хто отримував метилналтрексон, і 5,2 на початку та 4,3 на 7-й день після дози для тих, хто отримував плацебо. Для тих, хто не мав раку, найгірші показники болю на початковому рівні та на 7-й день після прийому дози становили 5,6 і 4,7 відповідно для метилналтрексону та 5,4 і 4,4 для плацебо.
Побічні явища
Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% пацієнтів у будь-якій групі лікування. Найчастіші TEAE у хворих на рак, які отримували метилналтрексон або плацебо, включали біль у животі (24,1% [n=28] і 9,6% [n=11] відповідно), прогресування захворювання (8,6% [n { {9}}] і 14.0% [n=16] відповідно) і нудота (14,7% [n=17] і 14.0% [n = 16] відповідно). Подібні TEAE були зареєстровані в нераковій когорті.
Найчастіші TEAE, про які повідомлялося у неонкологічних пацієнтів, які отримували метилналтрексон або плацебо, включали біль у животі (17,5% [n=11] і 11,3% [n=8] відповідно), нудоту (4,8% [n {{ 8}}] і 9,9% [n=7] відповідно), а також діарея (4,8% [n=3] і 8,5% [n=6] відповідно). Серйозні побічні ефекти частіше спостерігалися у пацієнтів із раком, які отримували метилналтрексон (17,2% [n=20]), порівняно з пацієнтами без раку (7,9% [n=5]). Серйозні побічні ефекти прогресування захворювання (метилналтрексон, 7,8% [n=9]; плацебо, 11,4% [n=13]) і прогресування злоякісного новоутворення (метилналтрексон, 5,2% [n=6]; плацебо, 10,5% [n=12]) у хворих на рак.
Іншими серйозними побічними ефектами, які спостерігалися у хворих на рак більше або дорівнює 2, були падіння (метилналтрексон, 0%; плацебо, 1,8% [n=2]), компресія спинного мозку (метилналтрексон, 0 %; плацебо, 1,8% [n=2]) і задишка (метилналтрексон, 0%; плацебо, 1,8% [n=2]). Серйозними побічними ефектами, що виникали у більше або дорівнює 2 неонкологічних пацієнтів, були посилення застійної серцевої недостатності (метилналтрексон, 1,6% [n=1]; плацебо, 1,4%[n=1]) і супутнє прогресування захворювання (метилналтрексон, 3,2% [n=2]; плацебо, 1,4% [n=1]).
Обговорення
Майже дві третини пацієнтів, включених до цього об’єднаного пост-гок аналізу, мали рак. Вихідні характеристики були подібними між онкологічними та нераковими пацієнтами, за винятком того, що онкологічні пацієнти отримували вищу дозу опіоїдних еквівалентів морфіну на початку дослідження. Незважаючи на це, поряд з декількома факторами, не пов’язаними з нопіоїдами, які можуть сприяти запорам у хворих на рак (наприклад, фізіологічна дисфункція, пов’язана з раком, супутні ліки, зневоднення, нерухомість, дієта або метаболічні причини),11 відсоток пацієнтів досягає реакції проносу. був подібним у онкологічних і неонкологічних пацієнтів і значно більшим, ніжплацебо. Метилналтрексон викликав проносне відчуття протягом 4 годин після введення першої дози у більшості пацієнтів з раком і без нього, порівняно з менш ніж 20% пацієнтів, які отримували плацебо.
Подібні результати були отримані протягом 4 годин після щонайменше 2 з перших 4 доз метилналтрексону. Проносний ефект метилналтрексону досягався швидко протягом 1 години серед більшості пацієнтів, які відповіли на лікування. Загалом час до RFL значно скоротився після лікування метилналтрексоном порівняно з плацебо.
Середня кількість щотижневих проносів протягом 24 годин після прийому досліджуваного препарату до 2-го тижня була значно вищою при застосуванні метилналтрексону порівняно з плацебо. Як серед онкологічних, так і без ракових груп значно більша частка пацієнтів, які отримували метилналтрексон, порівняно з плацебо, досягла більше або дорівнює 3 RFL на тиждень як на 1, так і на 2 тижні.
Ці результати показують, що метилналтрексон ефективно знижує OIC у хворих на рак, незважаючи на ймовірність того, що не пов’язані з нопіоїдами фактори сприяли запорам у цій популяції, і підтримують використання підшкірного метилналтрексону у пацієнтів з активним раком, які приймають опіоїди для лікування болю, пов’язаного з раком.
Відповідь на послаблення, пов’язана з метилналтрексоном, зменшила потребу в екстрених проносних засобах як у пацієнтів з раком, так і без нього. Важливо, що не було суттєвих змін від вихідного рівня до 7-го дня після введення дози в поточних або найсильніших показниках болю для онкологічних і неонкологічних пацієнтів, які отримували метилналтрексон або плацебо. Ці результати демонструютьщо терапія метилналтрексоном дозволяла пацієнтам продовжувати лікування опіоїдами, не відчуваючи посилення болю, одночасно зменшуючи запор.
У відповідності з попередніми дослідженнями пацієнтів із запущеними захворюваннями, це дослідження показало, що метилналтрексон добре переносився як онкологічними, так і не онкологічними пацієнтами.13,29–31 Побічні явища та серйозні побічні ефекти частіше виникали у онкологічних пацієнтів, ймовірно, внаслідок їх основного захворювання та лікування. Хоча такі побічні ефекти, як біль у животі та нудота, виникали частіше при застосуванні метилналтрексону, це могло бути пов’язано з посиленою реакцією на послаблення, що спостерігалася під час лікування.33 Профіль побічних ефектів метилналтрексону не вказує на симптоми, пов’язані з абстиненцією опіоїдів, що підтверджує вибіркову дію препарату на периферичні мікроопіоїдні рецептори.30,31,33
Під час цих досліджень у хворих на рак повідомлялося про серйозні побічні ефекти прогресування захворювання та злоякісного новоутворення. Важливо відзначити, що ці пацієнти приймали вищі дози опіоїдів на початковому етапі, ніж пацієнти без онкологічних захворювань, і що у пацієнтів із прогресуючим раком периферичні мікроопіоїдні рецептори можуть відігравати певну роль у прогресуванні захворювання.24,25,34 Дійсно, клітини, тварини, і дані на людях свідчать про те, що націлювання на ці рецептори може мати потенціал як протиракова терапія.17,24,25,35
Грунтуючись на цих доказах, Janku та інші дослідили потенційний вплив метилналтрексону на виживання. Результати виявили значно довший загальний час виживання онкологічних пацієнтів, які отримували лікування метилналтрексоном, порівняно з плацебо, і навіть більші переваги спостерігалися у тих пацієнтів, у яких була реакція на послаблення від метилналтрексону. . Жодних пов’язаних з лікуванням відмінностей у загальній виживаності не спостерігалося у неонкологічних пацієнтів.
У сукупності ці результати можуть свідчити про прямий вплив метилналтрексону на клітинні мішені пухлини, пов’язані з периферичними μ-опіоїдними рецепторами24, що може призвести до уповільнення прогресування захворювання. Незрозуміло, чи можуть інші фактори, пов’язані з полегшенням OIC, такі як непрямий вплив на функцію кишечника та імуносупресія, бути залученими до пом’якшення прогресування раку.21,22,24,36,37 Крім того, запор може бути фактором ризику зниження виживаності, як це стосується. на загальну якість життя пацієнтів [21], працездатність, включаючи зниження апетиту та синдром анорексії-кахексії [21, 22], а також підвищення кишкової проникності [38].
Дані поточного пост-гок аналізу не можуть дати висновків щодо впливу опіоїдів на рак і виживання, але вони вказують на те, що метилналтрексон був безпечним.і ефективний у популяції поширених ракових захворювань і що не спостерігалося відмінностей у реакції проносу на метилналтрексон між раковими та нераковими пацієнтами. Ці попередні результати створюють основу для кращого розуміння клінічних ефектів метилналтрексону у хворих на рак, які отримують опіоїди, і допомагають підтримати майбутні дослідження метилналтрексону як потенційного засобу лікування раку.
Цей аналітичний аналіз має деякі обмеження. Два дослідження, об’єднані в цьому аналізі, спочатку не були розроблені для порівняння результатів для пацієнтів із раком і пацієнтів, які не мають раку. Крім того, випробування були короткими, враховуючи запущені захворювання пацієнтів. Встановлено, що ефект метилналтрексону протягом 10-тижневого відкритого продовження загалом узгоджується з ефектом 2-тижневого рандомізованого контрольованого дослідження, хоча знову ж таки пацієнти не були розділені за раком/нераком.29 Враховуючи, що запущені діагнози захворювання в цій популяції, ці пацієнти за своєю суттю були дуже хворими; Побічні ефекти, які спостерігалися під час дослідження, могли бути пов’язані з основним захворюванням.
Висновки
Лікування метилналтрексоном призвело до значно більшої частки як онкологічних, так і неонкологічних пацієнтів з OIC, які досягли реакції послаблення протягом 4 годин після прийому порівняно з плацебо. Крім того, серед тих, у кого була досягнута реакція на проносне, проносне споживання відбувалося значно швидше при застосуванні метилналтрексону, ніж при застосуванні плацебо, і було пов’язане зі зниженою потребою в проносних засобах для порятунку та відсутністю значних змін у больовому синдромі.
Метилналтрексон також загалом добре переносився всіма групами пацієнтів. Ці результати показують, що метилналтрексон ефективно знижує OIC у хворих на рак, а також пацієнтів, які не мають онкологічних захворювань, незважаючи на кілька факторів, не пов’язаних з нопіоїдами, які можуть сприяти запорам у попередній популяції, і підтверджують схвалення та використання підшкірного метилналтрексону для OIC у пацієнтів з активним раком прийом опіоїдів для лікування болю, пов’язаного з раком.
Натуральний рослинний препарат для полегшення запору - цистанхе
Цистанка — рід паразитичних рослин, що належить до сімейства Orobanchaceae. Ці рослини відомі своїми лікувальними властивостями і використовувалися в традиційній китайській медицині (ТКМ) протягом століть. Види Cistanche переважно зустрічаються в посушливих і пустельних регіонах Китаю, Монголії та інших частинах Центральної Азії. Рослини цистанхеї характеризуються м’ясистими жовтуватими стеблами та високо цінуються за потенційну користь для здоров’я. У ТКМ вважається, що цистанхе має тонізуючі властивості і зазвичай використовується для живлення нирок, підвищення життєвих сил і підтримки сексуальної функції. Він також використовується для вирішення проблем, пов’язаних зі старінням, втомою та загальним самопочуттям. Хоча цистанхе має довгу історію використання в традиційній медицині, наукові дослідження щодо його ефективності та безпеки тривають і обмежені. Однак відомо, що він містить різні біологічно активні сполуки, такі як фенілетаноїдні глікозиди, іридоїди, лігнани та полісахариди, які можуть сприяти його лікувальним ефектам.
Wecistanche'sцистанх порошок, цистанх таблетки, цистанх капсули, та інші продукти розроблені з використаннямпустеляцистанчеяк сировину, все це добре впливає на полегшення запорів. Конкретний механізм полягає в наступному: вважається, що цистанша має потенційні переваги для полегшення запорів на основі традиційного використання та певних сполук, які вона містить. Хоча наукові дослідження щодо впливу цистанхи на запор обмежені, вважається, що він має кілька механізмів, які можуть сприяти його потенціалу для полегшення запорів. Проносний ефект:Цистанхездавна використовувався в традиційній китайській медицині як засіб від запорів. Вважається, що він має легкий проносний ефект, який може сприяти випорожненню кишечника та викликати запор. Цей ефект можна віднести до різних сполук, знайдених у цистанці, таких як фенілетаноїдні глікозиди та полісахариди. Зволоження кишечника: виходячи з традиційного використання, вважається, що Cistanche має зволожуючі властивості, особливо спрямовані на кишечник. Стимулювання зволоження та змащення кишечника може допомогти пом’якшити інструменти та полегшити проходження, тим самим полегшуючи запор. Протизапальний ефект: Запор іноді може бути пов’язаний із запаленням травного тракту. Цистанхе містить певні сполуки, включаючи фенілетаноїдні глікозиди та лігнани, які, як вважають, мають протизапальні властивості. Зменшуючи запалення в кишечнику, це може допомогти покращити регулярність дефекації та полегшити запор.