Інгібітори котранспортера-2 натрію глюкози захищають серцево-ниркову вісь: оновлення щодо останніх механізмів, пов’язаних із фізіологією нирок Ⅱ

5. Інгібування SGLT2: зміни фізіології нирок, що зумовлюють серцево-судинні результати?

Як було сказано вище, сприятливий впливІнгібування SGLT2на 3- MACE, а такожнаслідки серцевої недостатностібули багато в чому несподіваними. Не дивно, що механізм (-и), який(-и) стимулює(-ють) ці переваги CV, є невизначеним і призвів до широкого спектру гіпотез, які були розглянуті в інших місцях (наприклад, [41, 49, 50]). Основна гіпотеза базується на скороченні об’єму, спричиненому інгібіторами SGLT2, оскільки аналіз медіації в дослідженні EMPAREG OUTCOME показав, що гематокрит є найкращим предиктором користі для серцево-судинних захворювань [51]. Вважається, що підвищення гематокриту служить маркером об’єму плазми. Відповідно, було показано, що дапагліфлозин збільшує об’єм плазми з використанням радіоактивно міченого альбуміну [52]. Теорія полягає в тому, що це скорочення об’єму є вторинним по відношенню до збільшення натрійурезу. Два попередніх дослідження справді показали тимчасове, але невелике збільшення екскреції натрію з сечею після інгібування SGLT2, однак існував контроль над споживанням натрію з їжею [53,54]. У здорових добровольців із дієтою з фіксованим вмістом натрію (110 ммоль/добу) дапагліфлозин викликав невелике транзиторне (1-й день; 20 ммоль) підвищення натрійурезу, яке було значно нижчим, ніж екскреція натрію, викликана буметанідом [55], препаратом, який невідомо про підвищення гематокриту. Обмеженням тут було неконтрольоване споживання рідини та низька комплаєнтність до таблеток натрію, що може викликати нудоту та блювоту. У людей із серцевою недостатністю два дослідження показали мінімальний вплив інгібіції SGLT2 на маркери гомеостазу натрію. Гріффін та ін. повідомили про підвищення фракційної екскреції натрію (24-годинна сеча не збиралася, відсутність фіксованого споживання натрію) [56], тоді як Морді та ін., навпаки, не показали жодних змін у 24-годинній екскреції натрію. В останньому дослідженні спостерігалося збільшення об’єму сечі, однак це важко інтерпретувати, оскільки споживання натрію та рідини не контролювалося [57]. У недавньому дослідженні DAPASALT люди з T2D танормальна робота нирокотримували стандартизовану дієту (150 ммоль/добу), а об’єм сечі та натрійурез ретельно контролювали за допомогою багаторазових 24-годинних зборів сечі [58]. Дапагліфлозин загалом не змінив 24-годинну сечу та екскрецію натрію, хоча спостерігалося невелике збільшення екскреції натрію в перший день лікування. Екскреція глюкози, з іншого боку, була значно збільшена, тоді як підвищена фракційна екскреція літію підтвердила пригнічення функції проксимальних канальців. Об’єм плазми істотно не зменшився під час лікування, але збільшився після припинення прийому. Незважаючи на ці незначні впливи на натрійурез і об’єм плазми, систолічний артеріальний тиск знизився на 6 мм рт.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ ТРАВ’ЯНИЙ СОСТАВ ЦИСТАНШИ ДЛЯ ПОКРАЩЕННЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Нирки здатні адаптуватися до (спричинених ліками) змін у фізіології канальців, що дозволяє їм підтримувати баланс натрію та води. З цієї точки зору малоймовірно, що інгібітори SGLT2 призводять до тривалої втрати натрію та води з сечею. Незважаючи на постійне пригнічення функції проксимальних канальців і глюкозурію, об’єм сечі здебільшого підтримується постійним через ряд механізмів. По-перше, інгібітори SGLT2 активують РААС, що призводить до дистальної затримки натрію, по-друге, інгібітори SGLT2 зменшують кліренс вільної води та збільшують секрецію копептину, і, по-третє, можуть зберігати воду через метаболізм сечовини [43,59]. Клінічні спостереження, які викликають сумніви щодо скорочення об’єму при лікуванні інгібіторами SGLT2 та його впливу на серцево-судинні результати, включають (1) відсутність впливу базової eGFR на серцево-судинні ефекти [23,24,60] та (2) і лише дещо нижчий NT-proBNP концентрації, які спостерігаються під час лікування SGLT2, здається, також відіграють незначну роль [61]. Дійсно, було запропоновано декілька інших механізмів, які лежать в основі сприятливих серцево-судинних ефектів лікування інгібіторами SGLT2, наприкладмітохондріальна дисфункція,знижений окислювальний стрес,знижена активність натрій-воднюобмінна ізоформа 3 (NHE3) і змінений метаболізм субстрату міокарда [62]. Додаткове цікаве спостереження полягає в тому, що, незважаючи на зниження артеріального тиску та обговорювану гемоконцентрацію, не відбувається зворотного збільшення частоти серцевих скорочень при інгібуванні SGLT2. Механічно це може бути викликано пригніченням SLGT2 симпатичної нервової системи, як показано в дослідженнях на елегантних гризунах [63]. Це може відрізняти препарати SGLT2 від звичайних діуретиків.

Підсумовуючи, роль змін вобробка натрію в ниркахіндукований інгібіторами SGLT2 залишається загадковим, зокрема його внесок у захист серцево-судинної системи, який спостерігається при інгібуванні SGLT2. Фактором цього є відсутність більш масштабних досліджень, які б вимірювали (не оцінювали) об’єми плазми та проводили ретельні випробування, у яких баланс натрію вимірюють у різних популяціях, таких як пацієнти з серцевою недостатністю та DKD. Причини, чому рівень гематокриту підвищується під час лікування SGLT2, наразі невідомі та можуть також стосуватися еритропоезу, як обговорювалося вище.

6. Напрями поточних досліджень

Наразі триває кілька клінічних випробувань щодо інгібування SGLT2. Важливим питанням є те, як інгібування SGLT2 поєднується з іншими (потенційними) захисними агентами для нирок. У проведених дослідженнях результатів лікування інгібіторами SGLT2 було розпочато на додаток до блокади РААС. Тому взаємодія між цими препаратами залишається маловивченою. Нещодавно було завершено два дослідження за участю людей із цукровим діабетом 1 та 2 типу, які вивчали взаємодію між блокаторами РААС та інгібіторами SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (табл. 2). Крім того, новий антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів (MRA) фінеренон нещодавно був показаний у дослідженні Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) для зменшення прогресування ХХН у людей з діабетом 2 типу [64]. Однак MRA має побічну дію гіперкаліємії, що обмежує його використання. У цьому світлі цікаво відзначити, що інгібітори SGLT2 знижують ризик гіперкаліємії, не викликаючи ризику гіпокаліємії [65]. Взаємодія між фінереноном та інгібіторами SGLT2 наразі триває для оцінки їх спільного клінічного ефекту та профілю безпеки.

Останніми роками було показано, що агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду (GLP-1), які знижують рівень глюкози в крові шляхом стимуляції секреції інсуліну, зменшення вироблення глюкагону, зменшення спорожнення шлунка та підвищення відчуття насичення. альбумінурія у людей з діабетом 2 типу [66]. Поточне дослідження FLOW [NCT03819153] триває для вивчення впливу агоністів рецепторів GLP-1 на результати нирок у людей з діабетом 2 типу, багато з яких також будуть лікуватися інгібіторами SGLT2, що дозволить вивчити їх взаємодію.

Нарешті, було показано, що агоністи рецепторів ендотеліну (ERA) покращують стан нирок, але за рахунок збільшення затримки рідини, набряку та застійної серцевої недостатності [67]. Можна припустити, що інгібітори SGLT2 можуть частково компенсувати ці ефекти лікування ERA. Зараз це розслідується [NCT04724837]. Таким чином, вищевказані дослідження допоможуть зрозуміти, чи (1) комбінована терапія інгібування SGLT2 та інших препаратів для захисту нирок має додаткову цінність і (2) може забезпечити покращений профіль безпеки через протилежний вплив на такі фактори, як регулювання повеней.

Щодо механістичних досліджень, CROCODILE [NCT04074668] продовжує досліджувати ниркову оксигенацію, перфузію та споживання, а також чутливість до інсуліну та функцію мітохондрій у пацієнтів із діабетом 1 типу та здорових осіб контрольної групи. Для подальшого вивчення механізмів ураження нирок при цукровому діабеті 1 типу проводять біопсію нирок. Триваюче дослідження ROCKIES [NCT04027530] дозволить зрозуміти роль ниркової гіпоксії в діабетичній нирці та оцінить вплив інгібіції SGLT2 на оксигенацію ниркової тканини та споживання кисню, а також зміну внутрішньониркової гемодинаміки та перфузії у хворих на цукровий діабет 2 типу. пацієнтів (табл. 2).

Триваюче дослідження ATTEMPT [NCT04333823] оцінюватиме ниркові механізми впливу інгібіції SGLT2 на ранні прояви та прогресування ускладнень діабету у підлітків із діабетом 1 типу. Дослідження ADAPT [NCT04794517] триває для оцінки того, чи дапагліфлозин покращує гіперфільтрацію та зменшує білкову сечію порівняно з плацебо у пацієнтів із ХХН без діабету (IV стадія ХХН) і протеїнурією (0,5 г/24 год) (табл. 2).

Таблиця 2 Поточні клінічні випробування інгібування SGLT2.

7. Висновки

Підсумовуючи, інгібітори SGLT2 набули центральної ролі в лікуванні діабету 2 типу,хронічні захворювання нироквключаючи діабетичну хворобу нирок і серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду. Це пояснюється великими дослідженнями серцево-судинної системи та нирок, проведеними за останні кілька років, які показали напрочуд позитивні результати щодо серцево-судинних наслідків (3-точка MACE), термінальної стадії захворювання нирок, госпіталізації з приводу серцевої недостатності та смертності від серцево-судинних захворювань у людей з діабетом і без нього. Механізми, що лежать в основі цих переваг, були ретельно досліджені, але все ще залишаються не повністю вивченими. Щодозахисний ефект для нирокSGLT2i у людей з цукровим діабетом, декілька механічних досліджень показують, що aкорекція гіперфільтрації нироквнаслідок постгломеруальної вазодилатації у дорослих із діабетом 2 типу після SGLT2i пояснюється захисний ефект. Іншим напрямком дослідження є можливе полегшення гіпоксії нирок за допомогою інгібування SGLT2, на додаток до невеликих корисних системних ефектів. Що стосується серцевого захисного ефекту, давно висунуто гіпотезу про те, що основним механізмом, швидше за все, є скорочення об’єму плазми після натрійурезу. Однак останні дослідження, які ретельно вивчають цю тему, викликали сумніви щодо цієї концепції, і майбутні механічні випробування можуть пролити більше світла на механізм дії цих препаратів. Тим часом пацієнти з серцево-судинними та/або нирковими захворюваннями отримують користь від цих засобів у клінічній практиці.

Список літератури

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Діабетична хвороба нирок: проблеми, прогрес і можливості. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] National Kidney F. Клінічні практичні рекомендації KDOQI щодо діабету та ХХН: оновлення 2012 р. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Плейотропний вплив стратегій лікування діабету 2 типу на фактори ризику нирок. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3 (5): 367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Вплив багатофакторного втручання на смертність при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Захворювання нирок і підвищений ризик смертності при діабеті 2 типу. J Am Soc Nephrol 2013; 24 (2): 302–8.

[6] Манн Дж. Ф., Шмідер Р. Е., МакКвін М., Діал Л., Шумахер Х., Пог Дж. та ін. Результати з боку нирок при застосуванні телмісартану, раміприлу або обох у людей із високим судинним ризиком (дослідження ONTARGET): багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване дослідження. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Льюїс Е. Дж., Льюїс Дж. Б., Грін Т., Хансікер Л. Г., Берл Т., Пол М. А. та ін. Сулодексид для захисту нирок у пацієнтів з діабетом 2 типу з мікроальбумінурією: рандомізоване контрольоване дослідження. Am J Kidney Dis 2011; 58 (5): 729–36. [

8] Пакхем Д.К., Вулф Р., Ройтенс А.Т., Берл Т., Херспінк Х.Л., Роде Р. та ін. Сулодексид не демонструє ренопротекції при явній діабетичній нефропатії 2 типу. J Am Soc Nephrol 2012; 23 (1): 123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Бардоксолон метил при діабеті 2 типу та хронічній хворобі нирок 4 стадії. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. Роль нирок у гомеостазі глюкози при діабеті 2 типу: клінічні наслідки та терапевтичне значення через інгібітори котранспортера 2 натрію глюкози. Метаболізм 2014; 63 (10): 1228–37.

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНКИ З 10-40% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 4-16% АКТЕОЗИДУ ПРИ ІНФЕКЦІЇ НИРОК