Малі GTPases сімейств Rab і Arf: ключові регулятори внутрішньоклітинної торгівлі при нейродегенераціїⅡ

2. Rab GTPases при нейродегенерації

Малі ГТФази сімейства Раб відповідають за контроль везикулярного транспорту та обміну через мембрану. Вони регулюють всі кроки цього транспорту; біогенез носіїв, їх рух по цитоскелету та їх прив’язування до цільових мембран [38,39]. Як і в інших представників надродини Ras, активність Rab GTPases регулюється GEF, GAP і GDI. Було описано два основних сімейства RabGEF. Перший — родина GEF, що містить домен DENN, яка може активувати різні Rab GTPases [40]. DENN є каталітичним доменом, який безпосередньо взаємодіє з Rab GTPases [40]. Другий – сімейство GEF, що містить домен Vps9, яке є специфічним для Rab5 GTPases [41].

   клацніть, щоб нефритовий цистанш при хворобах Альцгеймера та Паркінсона

Окрім цих двох родин, було показано, що інші білки діють як GEF для Rab GTPases, такі як комплекси TRAPP I та Mon1/Ccz1, які є GEF для Rab1 та Rab7 відповідно [41]. З іншого боку, у той час як GEF мають низьку гомологію послідовності, Rab GAP класифікуються в унікальну сімейство, Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC)-домен GAP. У людей існує єдиний GAP, який не містить цього домену TBC, комплекс Rab3GAP [41]. На жаль, GEF і GAP для деяких Rab GTPases ще не описані [41,42]. Окрім того, що вони регулюються станом активації (зв’язаний із GDP/зв’язаний з GTP), ГТФази Rab можна знайти як в активному, так і в неактивному стані в цитозолі або мембранах.

Ця локалізація контролюється пренілюванням С-кінцевих залишків цистеїну. Після завершення везикулярного транспорту Rab GTPases повинні бути перероблені та транспортовані з мембран назад у цитозоль. GDI зв’язуються з пренільованими та неактивними (зв’язаними з GDP) Rab GTPases, а потім GTPases видаляються з мембрани. Таким чином, рециркуляція Rab GTPases здійснюється тільки після завершення везикулярного транспорту і GTP-ази інактивується GAP [41]. Тим не менш, преніляція не є унікальною посттрансляційною модифікацією, яка регулює Rab GTPases. Деякі Rabs можуть бути фосфорильовані такими кіназами, як p34cdc2 або пов’язаною з PD кіназою LRRK2 [41,43]. Патогенні варіанти LRRK2, асоційовані з PD, призводять до збільшення такого фосфорилювання. Ця посттрансляційна модифікація відбувається в домені switch II, який є вирішальним для взаємодії GTPase з її регуляторами. Зокрема, фосфорилювання зменшує взаємодію ГТФази з її регуляторами [43,44].

Як згадувалося раніше, Rab GTPases контролюють усі ключові етапи везикулярного транспорту та переміщення через мембрану завдяки своїй здатності взаємодіяти з різними ефекторними молекулами [45]. Для відбору вантажу, брунькування та формування шерсті Rab GTPases взаємодіють з білками, такими як TIP47 або ретромер. Наприклад, Rab9-GTP взаємодіє з TIP47 у пізніх ендосомах, збільшуючи спорідненість TIP47 до вантажу, який необхідно транспортувати [46]. TIP47 розпізнає цитоплазматичні домени манозо6-фосфатних рецепторів (MPR), активуючи транспорт від ендосом до комплексу Гольджі [46]. Іншим прикладом є взаємодія Rab7 з ретромерним комплексом для забезпечення транспорту ендосоми до комплексу Гольджі [47]. Що стосується регуляції везикулярного транспорту, Rab GTPases взаємодіють з моторними білками, такими як кінезини та динеїни. Кінезини та динеїни є АТФазами, які використовують гідроліз АТФ, щоб індукувати конформаційні зміни, які генерують рушійну силу для переміщення вантажу до плюс-кінця та мінус-кінця мікротрубочок відповідно [48].

Rab GTPases, такі як Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A і 39B, взаємодіють з міозином типу V для транспортування органел і везикул через нитки актину [49]. Наприклад, Rab27A взаємодіє з міозином типу V і меланофіліном, утворюючи потрійний комплекс для транспортування меланосом до актинових ниток [50]. Для контролю видалення оболонки та зв’язування везикул Rab GTPases зв’язуються з білками, такими як TRAPP, Exocyst або p115/Golgins. Одним із прикладів є взаємодія Rab1 з p115, який є зв’язуючим білком, який індукує утворення комплексу SNARE і стимулює приєднання покритих COP I везикул до мембран Гольджі [51]. Крім того, Rab1 також взаємодіє з іншими факторами прив’язки, такими як GM130 і GRASP65, щоб полегшити злиття везикул мембрани Гольджі [52].

Потім GM130 відповідає за підтримку структури Гольджі [52]. Відомо, що Rab GTPases взаємодіють з білками, такими як Sro7 і Rabenosyn-5 [45]. Наприклад, Rab8 взаємодіє з Sro7, регулюючи функції білка SNARE під час злиття везикул з клітинними мембранами, тоді як рабенозин-5 служить зв’язком між Rab та hVPS45 [53,54], об’єднуючи Rab4 та/або Rab5 та hVPS45-пов’язував рабенозин-5, який потім зв’язував SNARE. Підсумовуючи, Rab GTPases є основними регуляторами відбору вантажу, формування, транспортування, стикування та злиття везикул з цільовими мембранами. Беручи до уваги важливість обміну мембранами в нервовій системі, нейрони розробили специфічні механізми для контролю транспорту білків, органел і рецепторів на великі відстані в аксонах і дендритах. Rab GTPases регулюють рециркуляцію, екзоцитоз та ендоцитоз синаптичних везикул; вивільнення нейромедіаторів; трафік рецепторів; а також антероградний і ретроградний аксональний транспорт [15].

Більше того, вони також беруть участь у розгалуженні та морфогенезі дендритів, зростанні нейритів та міграції нейронів під час розвитку. Враховуючи важливість таких процесів, дисрегуляція Rab GTPases була пов’язана з різними нейродегенеративними захворюваннями, такими як AD, PD, бічний аміотрофічний склероз (ALS) і Шарко–Марі–Тута (CMT) [8,15]. При AD різні Rab GTPases беруть участь у транспортуванні білків, пов’язаних з патологією, таких як тау, APP, BACE1, -секретаза, -секретаза та A-пептиди. Крім того, експресія цих ГТФаз змінюється в посмертному мозку AD [55]. Що стосується PD, ці GTPases контролюють транспортування -syn [56]. Крім того, ГТФази Rab можуть бути посередниками токсичності, спричиненої кіназою LRRK2 при БП [57]. Як згадувалося вище, деякі Rab GTPases є субстратами LRRK2, і було описано, що дисрегуляція цього фосфорилювання індукує нейротоксичність і дегенерацію дофамінергічних нейронів in vivo [57,58]. Нижче ми описуємо конкретні ролі основних Rab GTPases у виникненні та прогресуванні AD і PD (рис. 2).

2.1. Раб1

Rab1 GTPases контролюють двонаправлений транспорт між ендоплазматичним ретикулумом (ER) і GA, а також формування, цілісність і рециркуляцію мембран Гольджі [38,59]. Сімейство Rab1 складається з двох ізоформ: Rab1A і Rab1B. GEF для обох ізоформ є TRAPP I. TRAPP I – це комплекс білків, який активує Rab1 і бере участь у транспорті ER–Golgi [41,60]. З іншого боку, молекулою, відповідальною за інактивацію Rab1, є TBC1D20 GAP [41,61]. Багато досліджень підкреслюють важливість Rab1, а також його регуляторів у підтримці цілісності мембран Гольджі.

Надекспресія домінантно-негативних форм Rab1A і Rab1B, виснаження обох GTPases і надекспресія TBC1D20 GAP викликають фрагментацію GA [38]. 2.1.1. Rab1 і трафік ER–Golgi Rab1 контролює транспорт між ER і GA, оскільки він може взаємодіяти з p115 і GM130-GRASP65, сприяючи злиттю ER-везикул в GA [62–64]. Через свою взаємодію з цими ефекторними молекулами Rab1 керує формуванням, цілісністю та переробкою мембран GA. З одного боку, Rab1 взаємодіє з білком p115, який є фактором зв’язування везикул, щоб контролювати цей трафік ER–GA [65]. З іншого боку, коли Rab1 зв’язується з комплексом GM130-GRASP65 у ГА, він регулює укладання ГА та зв’язування везикул [66,67].

GM130 відповідає за цілісність мембран Гольджі [52]. Крім того, вважається, що p115 може взаємодіяти з GM130-GRASP65 для злиття ER-везикул в GA [62,64]. Крім того, Rab1 також контролює ретроградний транспорт між GA та ER. Для цього GTPase взаємодіє з GBF1, GEF для Arf1 GTPase, яка бере участь у біогенезі везикул COP I [68,69]. Хоча роль Rab1 у трафіку ER–GA у патогенезі AD ще не ясна, було описано, що ця GTP-аза може запобігати втраті дофамінергічних нейронів при PD [19]. У PD одним із можливих механізмів, за допомогою якого -syn може індукувати нейродегенерацію, є інгібування трафіку ER–GA [19].

Було описано, що дикий тип (WT) -syn, а також мутант -synA53T, який викликає ранній початок PD, блокують трафік ER–GA, хоча -synA53T ініціює це блокування швидше, ніж WT. Купер і його співробітники продемонстрували, що ця -син-індукована токсичність запобігає присутності Rab1 [19]. Фактично, у Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) і первинних культурах нейронів щурів, які експресують WT-syn або -synA53T, експресія Rab1 врятувала втрату дофамінергічних нейронів [19]. Ці дані свідчать про те, що Rab1 може відігравати захисну роль у контролі трафіку ER–GA і, отже, може запобігати нейродегенерації при PD. Rab1 і його функція в контролі трафіку ER–GA також пов’язані з ALS. Мутації білків SOD1, TDP-43 або FUS, які спричиняють це нейродегенеративне захворювання, призводять до неправильної локалізації Rab1, а також до порушення транспорту ER–GA та збільшення стресу ER [8]. Надекспресія Rab1, навпаки, виконує захисну роль проти цього стресу [8, 21].

2.1.2. Rab1 і цілісність GA

Крім класичних ознак патології AD і PD, було описано, що нейрони представляють фрагментований GA в обох випадках [70]. Цю фрагментацію пояснюють різними причинами, такими як наявність білкових агрегатів у цитоплазмі, зміни в цитоскелеті або порушення внутрішньоклітинного обміну. З цього приводу Мартінес-Менаргес та ін. стверджують, що основною причиною фрагментації ГА при нейродегенеративних захворюваннях є зміни у внутрішньоклітинному транспорті [70]. Кілька досліджень продемонстрували, що при нейродегенеративних патологіях порушення регуляції трафіку, опосередковане Rab1-, викликає фрагментацію GA [16,17,70]. У випадку AD ці зміни GA були пов’язані з рівнями pTau [71,72].

У 2014 році дослідження Цзяна та його співробітників показало, що фрагментація GA передувала гіперфосфорилюванню тау [71]. Згідно з ними, фрагментація GA сприяє фосфорилюванню тау через активацію циклінзалежної кінази-5 (cdk5) і ERK. Крім того, у пацієнтів з AD нейрони, які зазнали впливу NFT, мають більші дефекти в Гольджі порівняно з нейронами без NFT [72]. Нейрони, які накопичили проміжні рівні гри до формування NFT, показали проміжні дефекти в GA [72]. Це підтверджує те, що прогресивне накопичення гри пов’язане зі структурними змінами в GA. За словами Антона-Фернандеса та його співробітників, ці зміни можуть впливати на переробку та транспортування білків, а отже, вони можуть сприяти дисфункції нейронів при AD [72]. Крім того, надмірна експресія Rab1A в клітинах HeLa, що експресують людський Tau і первинні нейрони кори головного мозку щурів, запобігала фрагментації GA, тоді як глушіння GTP-ази за допомогою siRNA викликало її фрагментацію [16,17].

Вони помітили, що Rab1A локалізується спільно з GM130 у первинних культурах нейронів кори головного мозку щурів [16]. Іншим ефектом сайленсингу Rab1A було посилення секреції тау. Таким чином, автори припустили, що Rab1 може бути терапевтичною мішенню для модуляції динаміки Гольджі та секреції тау при AD [16]. Таким чином, фракціонування GA пов’язане з фосфорилюванням тау [71], накопиченням pTau в NFT [72] і секрецією тау [16]. Отже, регуляція Rab1 GTPase може модулювати такі нейродегенеративні процеси. Щодо PD, дофамінергічні нейрони також демонструють фрагментацію GA. Зокрема, дофамінергічні нейрони з substantia nigra par compacta, які надмірно експресують людський -syn, демонструють фрагментацію GA, яка зменшується при надмірній експресії Rab1A [17].

Крім того, крім порятунку фрагментації GA, надмірна експресія Rab1A в дофамінергічних нейронах викликала поліпшення рухових функцій. І навпаки, надмірна експресія недрукованого Rab1A (Rab1A-∆CC) не змогла врятувати GA від фрагментації. Це продемонструвало важливість Rab1A у підтримці цілісності ГА, а отже, в контролі рухових функцій [17]. Ці дані свідчать про те, що гіперекспресія Rab1A GTPase може бути терапевтичним підходом до цієї патології. Нещодавнє дослідження проаналізувало дофамінергічні нейрони чорної субстанції пацієнтів із хворобою ХП і продемонструвало, що ГА є фрагментованою, а нейрони, що вижили, демонструють високу гіперекспресію Rab1 GTPase [18].

Автори припускають, що ця надмірна експресія Rab1 може спричинити фрагментацію GA за допомогою двох теоретичних механізмів, запропонованих: (1) надмірна експресія Rab1 може змінити транспорт ER–Golgi, таким чином викликаючи дисбаланс у GA; (2) Rab1 міг взаємодіяти з Golgin-84, що викликало б фрагментацію [18]. Загалом існують розбіжності щодо ролі Rab1 у індукуванні або запобіганні фрагментації GA при хворобі хвороби. Крім AD і PD, ALS є ще одним нейродегенеративним захворюванням, яке представляє фрагментацію GA. Основною причиною цього, здається, є порушення секреторного шляху, залежного від Rab1 [70]. Таким чином, Rab1 і його роль у підтримці цілісності GA беруть участь у різних нейродегенеративних захворюваннях.

2.1.3. Rab1 і контроль аутофагосоми

ГТФаза Rab1 разом з іншими ГТФазами Rab, такими як Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 і Rab33B, бере участь у формуванні аутофагосоми [73] на її початку, рекрутуючи пов’язаний з аутофагією білок 9 (Atg9), трансмембранний білок, відповідальний за транспортування мембран до фагофору, який є структурою, що передує утворенню аутофагосоми [74,75]. Як згадувалося раніше, надмірна експресія -syn викликає фрагментацію GA. Це призводить до порушення регуляції аутофагії в лінії клітин нейробластоми людини SKNSH, мишей HeLa, HEK293 і M7- -syn [20]. Вінслоу та його колеги описали, що -syn змінює активність осі Rab1A/Atg9. При глушенні Rab1A та надмірній експресії -syn білок Atg9 перестав локалізуватися в перинуклеарному положенні та перейшов до дифузного розподілу, що призвело до зменшення утворення аутофагосом [20]. Таким чином, збільшення активності Rab1A може сприяти аутофагії і, отже, зменшувати тяжкість захворювання, оскільки цей механізм можна використовувати для переробки та усунення білкових агрегатів.

2.2. Rab5

Rab5 відіграє важливу роль в ендоцитозі, відповідаючи за злиття ендоцитних везикул, що надходять із плазматичної мембрани, щоб утворити ранні ендосоми. За допомогою цього механізму Rab5 регулює інтерналізацію та передачу мембранних рецепторів [76]. Двома GEF, описаними для Rab5, є Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) і Rabex5. RIN3 є членом сімейства GEF RIN разом з RIN1 і RIN2. Усі три мають домен Vps9, який є специфічним каталітичним доменом GEF Rab5- [77]. Що стосується Rabex5, то це найкраще зрозумілий член GEF, що містить домен Vps9. Окрім свого каталітичного домену, Rabex5 містить сайт зв’язування Rabaptin5, який є ефекторною молекулою Rab5. Таким чином, Rabex5 тісно зв’язується з Rab5-регульованим Rabaptin5, який, у свою чергу, регулює активність Rabex5 GEF, утворюючи цикл зворотного зв’язку [78]. Rab5 рекрутує Rabaptin5 у ранніх ендосомах, останні відповідальні за стикування та злиття мембран [79].

Після активації комплекс Rabex5/Rab5/Rabaptin5 локалізується в ендоцитарних везикулах і ранніх ендосомах [79–81]. Три молекули працюють, щоб стабілізувати активний Rab5, коли він досягає цільової локалізації, утворюючи позитивну петлю зворотного зв’язку, яка потенціює цей шлях [38]. Як описано вище від Rab5 до Rabaptin5 [79], Rab5 може передавати сигнал через комплекс PI3K hVPS34-p150, який підвищує рівні PI3P у ранніх ендосомах [25,82,83]. Цей PI3P дозволяє рекрутувати EEA1, ще одну ефекторну молекулу Rab5, яка регулює приєднання ендоцитних везикул до їх злиття з ранніми ендосомами [84]. Крім того, hVPS34-p150 може активувати петлю негативного зворотного зв’язку, активуючи TBC1D2 GAP, що призводить до інактивації Rab5 GTPase [85].

GAP TBC1D3, RUTBC3 і USP6NL, що містять домен TBC, були описані як Rab5 GAP [12,41]. Роль Rab5 у нейродегенеративних захворюваннях була обмежена ендосомальним обміном. У зв’язку з цим різні дослідження виявили підвищення активності Rab5 при AD [12,22,86–91], а також у мишачих моделях PD [12,92,93]. При хворобі Хантінгтона (HD) Rab5 також контролює рухливість ранніх ендосом. HD викликається мутаціями в білку хантингтина (Htt), який розташований на GA та везикулах. Htt утворює комплекс з Htt-асоційованим білком 40 (HAP40) і служить ефекторною молекулою Rab5 [94]. У HD HAP40 активізується, а комплекс Htt-HAP40 порушується. Отже, рухливість ранніх ендосом знижується [94]. Таким чином, Rab5 може бути терапевтичною мішенню для покращення ендосомальної рухливості при HD.

2.2.1. Rab5 і APP Processing

Аномалії обміну ендоцитами є однією з основних характеристик AD, і, згідно з Cataldo та співавторами, вони передують відкладенням A [95]. Пізніше дослідження продемонструвало, що надмірна експресія Rab5 може відтворювати такі аномалії ендоцитів шляхом збільшення високоактивного процесингу АРР в ендосомах [22]. Надмірна експресія Rab5 у мишачих клітинах викликала зміни ендоцитів, пов’язані з AD, такі як наявність великих ендосом, подібних до тих, що спостерігаються в нейронах головного мозку AD [22]. Крім того, гіперекспресія Rab5 збільшила в 2,5 рази рівні секреції A 1-40 і A 1-42 [22].

Автори також спостерігали підвищення рівня CTF. Ці CTF спільно локалізуються з ранніми ендосомами, що свідчить про прямий зв’язок між ендосомальним шляхом, генерацією CTF і виробництвом A. Таким чином, ендосомальні аномалії, що спостерігаються при AD, можуть бути пов’язані з дефектами протеолізу АРР [22]. Це свідчить про те, що Rab5 може бути терапевтичною мішенню через його значущість у контролі обробки APP і, отже, у поколіннях A 1-40 і A 1-42. Також була описана роль CTF у рекрутуванні гомології плекстрину та адаптерного білка, що містить домен зв’язування фосфотирозину та мотив лейцинової блискавки (APPL1) [91]. В ендосомах APPL1 стабілізує активний Rab5-GTP, що призводить до патологічного дисрегульованого ендоцитозу [91].

Беручи до уваги роль Rab5 в ендосомальному шляху, Grbovic та його співробітники захищають, що дисрегуляція в ендосомах призводить до збільшення CTF [22], а Кім та його співробітники захищають, що CTF індукують ці ендосомальні дисрегуляції [91]. Крім того, шРНК-сайленсінг BACE1 повернув ендоцитні дефекти, що свідчить про те, що протеоліз АРР може бути причиною ендоцитних дефектів [96]. На завершення ці дослідження вказують на позитивну петлю зворотного зв’язку, в якій обробка АРР може призвести до порушення регуляції ендосомального шляху, а дефекти ендоцитного шляху можуть, у свою чергу, збільшити обробку АРР.

2.2.2. Раб5 і Сокираональний

Транспорт У нормальних базальних холінергічних нейронах переднього мозку (BFCN) фактор росту нервів (NGF) зв’язує та активує рецептор TrkA на кінцях аксонів. Потім комплекс NGF-TrkA інтерналізується шляхом ендоцитозу, опосередкованого Rab5. Ендосоми транспортуються в ретроградному напрямку через мікротрубочки до тіла клітини, де сигнали росту та диференціації поширюються до ядра [12]. У патологічних станах спостерігається надмірна активація Rab5 у нейронах BFCN, що призводить до більших ранніх ендосом. Ці ендосоми втручаються в ретроградний аксональний транспорт сигналів NGF. Крім того, збільшення активності Rab5 також може впливати на моторні білки, змінюючи аксональний транспорт, а дефекти транспорту трофічних сигналів до тіла клітини призводять до атрофії нейронів [12].

У зв’язку з цим GEF RIN3 був пов’язаний із надмірною активацією Rab5 у транспорті трофічних сигналів [77,97]. Крім того, дослідження загальногеномних асоціацій (GWAS) пов’язують RIN3 з ризиком розвитку AD [12,98–100]. Проте все ще потрібно з’ясувати, чи змінюються функція та експресія RIN3 при AD і чи інші GEF Rab5 лежать в основі надмірної активації Rab5 при AD [12]. Тим не менш, існує інший можливий механізм, який міг би пояснити гіперактивацію Rab5. Як згадувалося раніше, CTF залучає APPL1 до ендосом, що стабілізує Rab5-GTP. Цей комплекс призводить до дисрегуляції ендоцитних шляхів, а також до змін аксонального транспорту [12,91]. Щодо БП, мишачі моделі, що конститутивно експресують людський -syn, продемонстрували -syn-залежну активацію Rab5, що призводить до дисрегуляції Rab5 та динеїнового комплексу, що призводить до ендосомальної дисфункції. Це може бути основним механізмом, який пояснював би дисрегуляцію ретроградного аксонального транспорту та наступну нейрональну атрофію при БП [12,93].

2.3. Раб7

ГТФаза Rab7 регулює везикулярний транспорт, зокрема пізній ендоцитний шлях [101]. Він відіграє фундаментальну роль у дозріванні ендосом, у транспорті ендосом і лізосом, у злитті пізніх ендосом і лізосом і в лізосомальному біогенезі [26,101,102]. Rab7 також бере участь у трафіку аутофагосом [103]. Враховуючи важливість усіх цих процесів, Rab7 було запропоновано як терапевтичну мішень для раку [26] і нейродегенерації [104]. Активація Rab7 відбувається за допомогою GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106]. Механізм, за допомогою якого Mon1-Ccz1 опосередковує активацію Rab7, полягає в його здатності бути ефекторною молекулою Rab5 і взаємодіяти з PI3P у ранніх ендосомах [102,107].

Таким чином відбувається обмін між Rab5 і Rab7, і ендосома переходить від ранньої ендосоми до пізньої ендосоми [105,107]. З іншого боку, GAP, описані для Rab7, це TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 та EVI5-L [41]. Rab7-GTP у пізніх ендосомах і лізосомах може сигналізувати через свою ефекторну молекулу Rab-взаємодіючий лізосомальний білок (RILP) [108]. RILP рекрутує моторні комплекси динеїн-динактин і, отже, ендосоми транспортуються до мінус-кінця мікротрубочок [109]. FYVE та білок 1, що містить домен спіралі (FYCO1), є іншою ефекторною молекулою Rab7, яка опосередковує везикулярний транспорт до плюсового кінця мікротрубочок [110]. Крім того, FYCO1 утворює комплекс з Rab7 і білком LC3, який відповідає за дозрівання аутофагосоми [111].

Як тільки цей комплекс утворюється, аутофагічні везикули транспортуються до плюсового кінця мікротрубочки [110]. Щодо нервової системи, як аутофагія, так і ендолізосомальний рух, керований Rab7, були пов’язані з такими патологіями, як AD, PD, HD або Шарко–Марі–Тут типу 2B (CMT2B) [104,112]. Rab7 бере участь у транспортуванні токсичних пептидів, таких як везикули A [23] або секреція тау при AD [29] і кліренс -syn при PD [30].

2.3.1. Rab7 і Traвиділення токсичних пептидів

При AD накопичення A може бути наслідком порушення регуляції процесингу АРР, а також дефекту елімінації токсичних олігомерів [113]. Таким чином, контрольований ендолізосомальний рух Rab5 і Rab7- є важливим для виведення токсичних пептидів, таких як A. У зв’язку з цим дослідження на лінії клітин нейробластоми мишей N2a, а також на первинних культурах нейронів мишей продемонстрували, що A 1-42 інтерналізується в Rab5-позитивних ранніх ендосомах у початкових станах і пізніше, у Rab7-позитивних пізніх ендосомах [23]. Ці дані свідчать про те, що ендоцитний шлях бере активну участь у кліренсі та/або елімінації A .

Надмірна експресія домінантно-негативних форм Rab5 і Rab7, нездатних зв’язувати та передавати сигнал через свої ефекторні молекули, пригнічувала колокалізацію цих ГТФаз з A 1-42 мономерами та олігомерами в ендосомах [23]. Це підтверджує участь цих ГТФаз та ендоцитоз у кліренсі A. Деякі дослідження показують, що опосередкований Rab5- і Rab7- дисрегульований ендолізосомальний шлях має токсичну дію [24,87,88]. Посмертний мозок AD продемонстрував підвищення рівня білка Rab5 і Rab7 [87,88]. Крім того, дослідження на первинних нейронах кори головного мозку щурів продемонструвало, що Rab5- і Rab7-опосередкована активна інтерналізація A 1-42 призводить до загибелі нейронів [24], і додав, що Загальний інгібітор ендоцитозу феніл арсин оксид (PAO) послабив токсичність.

Ці результати свідчать про те, що блокування Rab5- та Rab7-опосередкованого ендоцитозу може бути терапевтичною стратегією запобігання загибелі нейронів при AD [24]. Що стосується Tau, мозок пацієнтів із швидким прогресуванням AD і мозок мишей 5XFAD демонстрував підвищені рівні білка Rab7A, локалізованого з pTau [28]. Крім того, надмірна експресія Rab7A в первинних кортикальних нейронах і клітинах HeLa індукувала секрецію Тау [29]. Навпаки, сайленсинг Rab7A, а також надмірна експресія його домінантно-негативної форми частково блокували секрецію Тау [29]. Усі ці дані можуть означати, що дисрегуляція Rab7 може сприяти накопиченню Тау, а також поширенню його токсичних ефектів при AD [114].

2.3.2. Rab7 та ендолізосомальний обмін мембранним рецепторомтори

Дисфункція ендолізосомального шляху була пов’язана з хворобою БП, а гени, які беруть участь у цьому шляху, були пов’язані з цим патогенезом [115]. Lrrk, гомолог кінази LRRK2 у D. melanogaster, взаємодіє з Rab7 у мембранах пізніх ендосом і лізосом і, як було показано, пригнічує Rab7-залежну перинуклеарну локалізацію лізосом [116]. І навпаки, мутантна форма Lrrk, аналог патогенного LRRK2G2019S, сприяє перинуклеарній кластеризації лізосом. Таким чином, Rab7 і LRRK2G2019S можуть лежати в основі дисфункціонального ендолізосомального шляху при БП [116].

Було описано, що LRRK2 регулює Rab7-залежний ендоцитний рух рецептора епідермального фактора росту (EGFR) [31]. Експресія мутантного LRRK2G2019S викликала затримку ранньої та пізньої ендосомальної передачі EGFR і, як наслідок, затримку деградації EGFR. Ці дефекти були повернуті шляхом надмірної експресії конститутивно активної форми Rab7 [31]. Здатність Rab7 регулювати передачу рецепторів вже використовувалася в терапевтичних підходах до розсіяного склерозу (РС) [33]. Надмірна експресія Rab7 може регулювати присутність Toll-подібних рецепторів (TLR) і, отже, контролювати запальну відповідь [33]. Однак Rab7 не єдина Rab GTP-аза, яка регулює передачу рецепторів.

Rab11, наприклад, контролює передачу TLR через ендосоми [117]. У зв’язку з цим наявність специфічних однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) у Evi5, Rab11GAP, була пов’язана з більшою сприйнятливістю до розвитку РС [118]. Це свідчить про те, що Rab11 може переробляти рецептори TLR, впливаючи на вроджений імунітет. Зовсім недавно Evi5 асоціювали з MS [119] і використовували його як маркер захворювання [120]. Ці дані спонукають досліджувати регуляцію сигналізації Rab GTPases як підхід до сприяння переробці рецепторів при нейродегенеративних захворюваннях.

2.3.3. Паркін/Раб7/RILP

Паркін — це убіквітин Е3-лігаза, асоційована з БП, оскільки мутації цього ферменту є другим за поширеністю генетичним фактором ризику розвитку захворювання [121]. Убіквітування залишку Rab7 K38 підтримує Rab7 в активній формі і, отже, впливає на ендоцитний рух [32]. Експерименти з первинними культурами фібробластів у пацієнтів з хворобою Паркіну з дефіцитом функціонального Паркіна та в клітинах із надлишковою експресією мутанта Rab7K38R, який не може бути убіквітованим, продемонстрували, що в цих ситуаціях здатність Rab7 зв’язуватися з його ефекторною молекулою Rab7-Взаємодіючий лізосомальний білок (RILP) зменшується [32]. RILP — це ефекторна молекула Rab7, яка бере участь у передачі сигналів осі Parkin/Rab7.

Зокрема, RILP рекрутує моторні комплекси динеїн-динактин, щоб везикули могли транспортуватися до мінус-кінця мікротрубочок [108,109]. За словами Сонга та його співробітників, дисрегуляція Rab7 може бути основною причиною ендоцитних змін у клітинах Паркіна-/-. Крім того, ці дисрегуляції осі Паркін/Rab7/ендоцитоз можуть сприяти прогресуванню патології БП [32].

2.3.4. Rab7 і Auтофагія

Rab7 у своїй активній формі може регулювати утворення аутофагосоми, а також її дозрівання та транспортування до мікротрубочок [104]. Вивчення Rab7 та його ролі в аутофагії може сприяти розробці стратегій лікування нейродегенеративних захворювань [104]. Rab7 пов'язаний з аутофагією при нейродегенеративному захворюванні CMT2B. Ця патологія спричинена різними місенс-мутаціями в Rab7, які призводять до зниження локалізації Rab7 в аутофагічних компартментах і зниження аутофагії [8,34]. Описано, що CMT2B є прямим наслідком дисфункції Rab7, хоча ще потрібно з’ясувати, чи є патологія наслідком зниження аутофагічного шляху через втрату функції Rab7 [8].

Щодо БП, дослідження з HEK293 і D. melanogaster -synA53T продемонстрували, що надекспресія Rab7 сприяє кліренсу агрегатів -syn [30]. Крім того, автори визначили, що Rab7 локалізований у нейромеланінових гранулах чорної субстанції людини [30]. Гранули Rab7/нейромеланіну є захисними органелами, подібними до аутофагосом. Rab7 бере участь у біогенезі цих гранул і кліренсі -syn агрегатів [30]. Крім того, надмірна експресія Rab7 у D. melanogaster врятувала фенотип і покращила локомоторний дефіцит [30]. Тим не менш, Rab7 не єдина Rab GTPase, описана для контролю кліренсу -syn через аутофагію. Нещодавно було показано, що Rab27b контролює ендолізосомальний рух і, таким чином, секрецію та очищення -syn через аутофагію [122].

Відповідно, глушіння Rab27b shRNA збільшило внутрішньоклітинні рівні нерозчинного -syn. Крім того, посмертний мозок пацієнтів із ХП продемонстрував підвищений рівень білка Rab27b [122]. Хоча вони не пов'язані з аутофагічними процесами, інші Rab GTPases також беруть участь у гомеостазі -syn; тоді як одні з них сприяють очищенню агрегатів, інші сприяють їх утворенню. Наприклад, Rab39B класично регулює транспорт між GA та постсинаптичною мембраною. У PD мутації в Rab39B призвели до втрати функції GTP-ази і, як наслідок, до порушення регуляції гомеостазу -syn [123,124].

Навпаки, пацієнти з БП продемонстрували підвищені рівні Rab35, що сприяє посиленій агрегації та секреції -synA53T [125]. Крім того, первинні клітинні культури та експерименти in vivo продемонстрували, що LRRK2-опосередкована дисрегуляція Rab5 спричиняє серйозну нейротоксичність і втрату дофамінергічних нейронів [57,58].

чому вживання цистанки може запобігти хворобі Альцгеймера та Паркінсона

Cistanche містить кілька активних сполук, які, як було показано, мають нейропротекторну дію, що може допомогти запобігти або уповільнити прогресування хвороб Альцгеймера та Паркінсона. Ці сполуки включають ехінакозид, актеозид і вербаскозид, які, як було встановлено, мають протизапальні та антиоксидантні властивості, які можуть захищати нейрони від пошкодження та зменшувати запалення в мозку. Крім того, було показано, що цистанхе підвищує рівень ацетилхоліну, нейромедіатора, важливого для навчання та пам’яті, який може бути знижений при хворобі Альцгеймера. Хоча необхідні додаткові дослідження, щоб повністю зрозуміти потенційні переваги цистанхи для запобігання цим захворюванням, ці початкові висновки є багатообіцяючими.

довідка

19. Бондар А.А.; Гітлер, AD; Кашикар, А.; Haynes, CM; Хілл, KJ; Бхулар, Б.; Лю, К.; Сюй, К.; Стратерн, К.Е.; Лю, Ф.; та ін. Альфа-синуклеїн блокує трафік ER-Golgi, а Rab1 рятує втрату нейронів у моделях Паркінсона. Наука 2006, 313, 324–328. [CrossRef]

20. Вінслоу, Арканзас; Чен, К.-В.; Коррочано, С.; Асеведо-Арозена, А.; Гордон, Делавер; Педен А.А.; Ліхтенберг, М.; Мензіс, Ф.М.; Равікумар, Б.; Імарісіо, С.; та ін. - Синуклеїн порушує макроаутофагію: наслідки для хвороби Паркінсона. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Су, Кентуккі; Хеллоран, М.; Сундарамурті, В.; Парах, С.; Тот, Р.П.; Саутем, штат Каліфорнія; Маклін, Каліфорнія; Лок, П.; Король, А.; Фарг, Массачусетс; та ін. Раб1-залежна транспортна дисфункція ER-Гольджі є поширеним патогенним механізмом при SOD1, TDP-43 та асоційованому з FUS ALS. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Грбович, О.М.; Метьюз, П.М.; Цзян, Ю.; Шмідт, SD; Дінакар, Р.; Саммерс-Теріо, NB; Ceresa, BP; Ніксон, Р.А.; Катальдо, А. М. Раб5-стимульоване підвищення регуляції ендоцитного шляху підвищує внутрішньоклітинний бета-розщеплений білок-попередник білка-попередника амілоїду, рівень кінцевого карбоксильного фрагмента та виробництво Abeta. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Лі, Дж.; Канекійо, Т.; Шинохара, М.; Чжан, Ю.; Лю, MJ; Сюй, Х.; Бу, Г. Диференційна регуляція амілоїдно-ендоцитної торгівлі та лізосомальної деградації ізоформами аполіпопротеїну Е. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593–44601. [CrossRef]

24. Пісня М.С.; Бейкер, Великобританія; Тодд, К.Г.; Кар, С. Інгібування інтерналізації -амілоїду1-42 послаблює загибель нейронів шляхом стабілізації ендосомально-лізосомальної системи в культивованих нейронах кори головного мозку щурів. Neuroscience 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Гіллолі, ді-джей; Райборг, С.; Стенмарк, Х. Фосфатидилінозитол 3-фосфат міститься в мікродоменах ранніх ендосом. Гістохім. Cell Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Герра, Ф.; Bucci, C. Роль білка RAB7 у прогресії пухлини та хіміорезистентності цисплатину. Cancers 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Кабрера, М.; Перц, А.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Енгельбрехт-Вандре, С.; Ungermann, C. Комплекс Mon1-Ccz1 є GEF пізнього ендосомального гомолога Rab7 Ypt7. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Зафар, С.; Юнас, Н.; Коррейя, С.; Шафік, М.; Тахір, В.; Шміц, М.; Феррер, І.; Андреолетті, О.; Zerr, I. Штам-специфічна змінена регуляторна відповідь Rab7a і Tau при хворобі Крейцфельда-Якоба та хворобі Альцгеймера. мол. нейробіол. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Мохамед, Н.; Дежарден, А.; Ліппе, Р.; Фон Е.А.; Leclerc, N. Rab7A регулює секрецію тау. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [CrossRef]

30. Дінтер, Е.; Сарідакі, Т.; Ніппольд, М.; Слива, С.; Дідеріхс, Л.; Комніг, Д.; Фенський, Л.; Мей, К.; Маркус, К.; Фойгт, А.; та ін. Rab7 індукує кліренс агрегатів -синуклеїну. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [CrossRef]

31. Гомес-Суага, П.; Ріверо-Ріос, П.; Фдез, Е.; Бланка Рамірес, М.; Феррер, І.; Аястуй, А.; Лопес Де Мунайн, А.; Хілфікер, С. LRRK2 затримує деградаційний обмін рецепторами, перешкоджаючи пізньому ендосомальному брунькуванню через зниження активності Rab7. гудіння мол. Жене. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Пісня, П.; Трайкович, К.; Цунемі, Т.; Крайнк, Д. Паркін модулює ендосомальну організацію та функцію ендо-лізосомального шляху. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Клавер, Е. Й.; ван дер Поу Краан, TCTM; Лаан, LC; Крінгель, Х.; Каммінгс, Р.Д.; Боума, Г.; Краал, Г.; van Die, I. Trichuris suis розчинні продукти індукують експресію Rab7b і обмежують відповіді TLR4 в дендритних клітинах людини. Гени Імун. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Колеккіа, Д.; Стасі, М.; Леонарді, М.; Манганеллі, Ф.; Нолано, М.; Венеціані, Б.М.; Санторо, Л.; Ескелінен, Е.-Л.; К'яріелло, М.; Bucci, C. Зміни аутофагії при периферичній нейропатії Шарко-Марі-Тута типу 2B. Автофагія 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Хілл, К.; Лі, Ю.; Беннет, М.; Маккей, М.; Чжу, X.; Шерн, Дж.; Торре, Е.; Ла, Дж. Дж.; Леві, А.І.; Kahn, RA Munc18 Взаємодіючі білки: білки оболонки, залежні від АДФ-фактора рибозилювання, які регулюють рух білка-попередника хвороби Альцгеймера. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Бансал, А.; Кіршнер, М.; Зу, Л.; Кай, Д.; Чжан, Л. Кокосова олія знижує експресію білка-попередника амілоїду (АРР) і секрецію амілоїдних пептидів через інгібування фактора АДФ-рибозилювання 1 (ARF1). Brain Res. 2019, 1704, 78–84. [CrossRef]

37. Гріффін, Е.Ф.; Ян, X.; Колдуелл, штат Каліфорнія; Caldwell, GA. Відмінні функціональні ролі Vps41-опосередкованої нейропротекції в моделях нейродегенерації при хворобах Альцгеймера та Паркінсона. гудіння мол. Жене. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Гауд, Б.; Лю, С.; Storrie, B. Rab білки як основні детермінанти структури комплексу Гольджі. Малі GTPases 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Хомма, Ю.; Хірагі, С.; Fukuda, M. Rab сімейство малих GTPases: оновлений погляд на їх регулювання та функції. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [CrossRef]

40. Марат А.Л.; Докайніш, Х.; McPherson, PS DENN Domain Proteins: Regulators of Rab GTPases. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791–13800. [CrossRef]

41. Мюллер, М. П.; Гуді, Р. С. Молекулярний контроль активності Rab за допомогою GEF, GAP та GDI. Малі GTPases 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Кох, Д.; Рай, А.; Алі, І.; Блеймлінг, Н.; Фрізе, Т.; Брокмайєр, А.; Дженнінг, П.; Гауд, Б.; Іцен, А.; Мюллер, депутат; та ін. Випадаюча процедура для ідентифікації невідомих GEF для малих GTPases. Малі GTPases 2016, 7, 93–106. [CrossRef]

43. Стегер, М.; Тонеллі, Ф.; Іто, Г.; Девіс, П.; Трост, М.; Веттер, М.; Вахтер, С.; Лоренцен, Е.; Дадді, Г.; Вілсон, С.; та ін. Фосфопротеоміка показує, що кіназа хвороби Паркінсона LRRK2 регулює підмножину Rab GTPases. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Мадеро-Перез, Дж.; Фдез, Е.; Фернандес, Б.; Ордоньєс, AJL; Рамірес, MB; Гомес-Суага, П.; Waschbüsch, D.; Лоббестаель, Е.; Бекеландт, В.; Nairn, AC; та ін. Асоційовані з хворобою Паркінсона мутації в LRRK2 викликають центросомальні дефекти через фосфорилювання Rab8a. мол. Нейродегенер. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Роль Rab GTPases у мембранному трафіку та фізіології клітин. фізіол. 2011, 91, 119–149. [CrossRef]

46. ​​Керролл, К.С.; Ханна, Дж.; Симон, І.; Кріз, Дж.; Барберо, П.; Pfeffer, SR Роль Rab9 GTPase у полегшенні залучення рецепторів TIP47. Наука 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Лю Т.-Т.; Гомес, ТС; Сакі, Б.К.; Billadeau, DD; Burd, CG Rab GTPase регуляція експорту вантажу, опосередкованого ретромером, під час дозрівання ендосом. мол. Biol. Cell 2012, 23, 2505–2515. [CrossRef]

48. Horgan, CP; McCaffrey, MW Rab GTPases і двигуни мікротрубочок. біохім. Соц. пер. 2011, 39, 1202–1206. [CrossRef]

49. Ліндсей, AJ; Жолліве, Ф.; Horgan, CP; Хан, А.Р.; Рапозо, Г.; Маккефрі, MW; Goud, B. Ідентифікація та характеристика кількох нових взаємодій Rab-міозин Va. мол. Biol. Cell 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Нагасіма, К.; Торій, С.; Йі, З.; Ігараші, М.; Окамото, К.; Такеучі, Т.; Ізумі, Т. Меланофілін безпосередньо пов’язує Rab27a та міозин Va через його окремі зони згорнутої спіралі. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [CrossRef]

51. Го, Ю.; Linstedt, AD. Зв’язування білка стикування везикул p115 з GTPase Rab1b регулює рекрутинг мембрани оболонки везикул COPI. Стільниковий. Логіст. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Накамура, Н. Нові ролі GM130, цис-матричного білка Гольджі, у функціях клітин вищого порядку. J. Pharmacol. Sci. 2010, 112, 255–264. [CrossRef]

53. Нільсен, Е.; Христофорідіс, С.; Uttenweiler-Joseph, S.; Мячинська, М.; Девітт, Ф.; Вільм, М.; Хофлак, Б.; Zerial, M. Rabenosyn-5, новий ефектор Rab5, утворюється в комплексі з hVPS45 і залучається до ендосом через пальцевий домен FYVE. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [CrossRef]

54. Rahajeng, J.; Каплан, С.; Наславський, Н. Загальні та відмінні ролі партнерів зв’язування рабенозин-5 і Vps45 у регуляції ендоцитного обміну в клітинах ссавців. Exp. Cell Res. 2010, 316, 859–874. [CrossRef]

55. Чжан, X.; Хуанг, TY; Янсі, Дж.; Луо Х.; Чжан Ю.-В. Роль Rab GTPases у хворобі Альцгеймера. ACS Chem. Неврологія. 2019, 10, 828–838. [CrossRef]

56. Ши, М.; Ши, К.; Xu, Y. Rab GTPases: Ключові гравці в молекулярному шляху хвороби Паркінсона. Фронт. Стільниковий. Неврологія. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Чон, Греція; Джанг, Е.-Х.; Бе, Дж. Р.; Червень, С.; Канг, HC; Парк, C.-H.; Шин, Дж.-Х.; Ямамото, Ю.; Танака-Ямамото, К.; Доусон В.Л.; та ін. Порушене регулювання фосфорилювання Rab GTPases за допомогою LRRK2 індукує нейродегенерацію. мол. Нейродегенер. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Стегер, М.; Дієс, Ф.; Декне, HS; Ліс, П.; Ніруджогі, Р.С.; Караєл О.; Тонеллі, Ф.; Мартінес, TN; Лоренцен, Е.; Пфеффер, SR; та ін. Систематичний протеомний аналіз опосередкованого LRRK2- фосфорилювання ГТФази кролика встановлює зв’язок із циліогенезом. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Лю, С.; Сторрі, Б. Як білки Rab визначають структуру Гольджі. Міжн. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ісіда, М.; Огучі, М.Є.; Фукуда, М. Кілька типів факторів обміну гуанінових нуклеотидів (GEF) для малих GTPases Rab. Будова клітини. Функція. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Фукуда, М. Білки TBC: GAP для малої GTP-ази Rab? Biosci. Rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Штул, Е.; Лупашин В. Роль факторів прив'язки в трафіку секреторних мембран. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C11–C26. [CrossRef]

63. Штуль, Е.; Лупашин, В. Роль факторів зв'язування везикул у трафіку мембрани ER–Golgi. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [CrossRef]

64. Гросханс, Б. Л.; Ортіс, Д.; Novick, P. Rabs та їх ефектори: досягнення специфічності в мембранному трафіку. Proc. Natl. акад. Sci. США 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Грабський, Р.; Хей, Дж.; Sztul, E. Фактор прив’язки P115: Нова модель для взаємодії tether-SNARE. Біоархітектура 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Ху, Ф.; Ши, X.; Лі, Б.; Хуанг, X.; Мореллі, X.; Ши, Н. Структурна основа для взаємодії між білком GRASP65 повторної збірки та укладання Гольджі та білком матриці Гольджі GM130. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Чжан, X.; Wang, Y. GRASPs у структурі та функції Гольджі. Фронт. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Гарсіа-Мата, Р.; Брендон, Е.; Sztul, E. COPI Recruitment Moduled by a Rab1b-dependent Mechanism. мол. Biol. Cell 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Монетта, П.; Славін І.; Ромеро, Н.; Alvarez, C. Rab1b взаємодіє з GBF1 і модулює як динаміку ARF1, так і асоціацію COPI. мол. Biol. Cell 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Мартінес-Менаргес, Х.А.; Томас, М.; Мартінес-Мартінес, Н.; Мартінес-Алонсо, Е. Гольджі. Фрагментація при нейродегенеративних захворюваннях: чи існує загальна причина? Клітини 2019, 8, 748. [CrossRef]

далі буде

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* and José L. Zugaza 1,2,5,

1 Баскський центр нейронауки Ачукарро, Науковий парк UPV/EHU, 48940 Leioa, Іспанія; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Відділ генетики, фізичної антропології та фізіології тварин, Університет Країни Басків UPV/EHU, 48940 Leioa, Іспанія

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Spain 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Spain * Листування: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)