Модуляція сіртуїнів: багатообіцяюча стратегія лікування нейрокогнітивних розладів, пов’язаних з ВІЛ. Частина 1

Анотація:

ВІЛ-асоційований нейрокогнітивний розлад (HAND) є однією з головних проблем, оскільки він зберігається у 40% цієї популяції. В даний час вважається, що нейропатогенез РУКИ спричинений інфікованими клітинами, які перетинають мозково-кров’яний бар’єр і виробляють вірусні білки, які можуть секретуватися та інтерналізуватись у нейрони, що призводить до порушення клітинних процесів.

В останні роки дослідження показали, що вірусні білки тісно пов'язані з пам'яттю.

По-перше, вірусні білки можуть стимулювати ріст і розвиток нейронів мозку, підвищувати зв'язок і пластичність нейронів і, таким чином, покращувати пам'ять.

По-друге, вірусні білки можуть активувати нейрони в мозку, стимулювати більше нейронів до збудження, сприяти зв’язку та передачі інформації між нейронами, а також допомагати зміцнювати пам’ять і здатність до навчання.

Крім того, вірусні білки також можуть впливати на імунну систему людини, сприяти нормальному метаболізму в організмі та підтримувати баланс тіла, тим самим впливаючи на психічний стан людей і покращуючи пам’ять.

Але також слід зазначити, що люди, які тривалий час перебувають під підвищеним тиском, схильні до зниження імунітету. Тому розумний контроль над стресом і дотримання хороших життєвих звичок також є важливими факторами покращення пам’яті.

Таким чином, вплив вірусних білків на організм людини багатогранний, але в цілому вони мають сприятливий вплив на пам'ять людини. У повсякденному житті ми повинні приділяти увагу підтримці доброго здоров'я, підвищенню резистентності та досягненню ролі вірусних білків у найкращому стані. У той же час ми також повинні зберігати позитивний настрій, дивитися на життя та роботу з оптимістичним настроєм і вірити, що ми можемо покращити свою пам’ять і досягти кращих результатів. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе є традиційним китайським ліками з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам’яті. Дія цистанчі пов’язана з різними активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть «Знай короткочасну пам’ять, як покращити».

Докази вказують на те, що вірусні білки, такі як Tat, є збудником нейрональних змін і, отже, HAND. Характерними ознаками нейродегенерації, спричиненої Tat, є стрес ендоплазматичного ретикулуму та мітохондріальна дисфункція.

Сіртуїни (SIRT) — це NAD+-залежні деацетилази, що беруть участь у біогенезі мітохондрій, реакції розгорнутого білка та внутрішньому шляху апоптозу. Ця взаємодія з цими деацетилазами викликає інгібування SIRT1 і SIRT3. Дослідження показали, що активація SIRT сприяє нейропротекції при нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера та Паркінсона.

Таким чином, цей огляд зосереджений на механізмах нейротоксичності, спричинених Tat, які включають SIRT як ключові регулятори та їх модуляцію як терапевтичну стратегію для боротьби з HAND і, таким чином, покращення якості життя людей, які живуть з ВІЛ.

Ключові слова: сіртуїн; SIRT1; SIRT3; SIRT2; ВІЛ; ресвератрол; ER-стрес; мітохондріальна дисфункція; нейродегенерація; РУКА.

1. Вступ

У 2020 році вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) було інфіковано понад 37 мільйонів людей у ​​всьому світі, і 73% цієї популяції отримували антиретровірусну терапію [1]. Це комбіноване антиретровірусне лікування (cART) подовжило тривалість їхнього життя.

Однак з'явилися супутні захворювання, що провокують зміни в центральній нервовій системі (ЦНС). Методи нейровізуалізації надали докази морфологічних змін у мозку людей, які живуть з ВІЛ (ЛЖВ).

Крім того, звіти показали наявність ВІЛ у спинномозковій рідині та посмертних тканинах головного мозку, навіть коли вірусне навантаження в крові не виявлялося [2].

У сукупності ці зміни позначаються як ВІЛ-асоційовані нейрокогнітивні розлади (HAND) і класифікуються залежно від тяжкості відповідно до Frascaticriteria як безсимптомні нейрокогнітивні порушення (ANI), легкі нейрокогнітивні розлади (MND) або ВІЛ-асоційована деменція (HAD) [3]. . Глобальна поширеність HAND була оцінена приблизно в 40%, при цьому легша форма є найпоширенішою серед пацієнтів з HAND [4,5].

Критерії Фраскаті широко використовувалися для визначення кожного рівня HAND; вони застосовують нейропсихологічні тести та виключають будь-які супутні захворювання, які можуть спричинити когнітивні порушення.

ANI та MND діагностуються, коли показники щонайменше двох когнітивних областей є принаймні на 1 SD нижче середнього, оцінюючи не менше ніж п’ять когнітивних областей, які можуть включати увагу, мову, виконавчі та моторні функції, робочу пам’ять, швидкість обробки інформації та навчання. Тим не менш, при ANI повсякденна активність не порушена, тоді як пацієнти з MND демонструють легкі порушення в повсякденній діяльності.

Нарешті, люди з діагнозом HAD мають продуктивність на 2 SD нижче середнього в двох когнітивних областях і очевидні труднощі в досягненні повсякденної діяльності [3,6].

РУКА спричиняє низку когнітивних порушень, моторну дисфункцію, поведінкові та емоційні розлади [7–14]. Ризик розвитку РУКИ залежить від кількості CD4+, часу інфікування, вірусного навантаження в плазмі та історії СНІДу. - визначення хвороби [15]. В даний час вважається, що HAND викликається або нейротоксичністю cART вірусних білків, що виділяються інфікованими клітинами, або комбінацією обох [2].

ВІЛ не може інфікувати нейрон, але він може проникати через BBB через інфіковані моноцити, які виробляють вірусні білки, що провокують нейротоксичність [16]. На тваринних моделях і клітинних лініях було виявлено, що трансактиватор транскрипції (Tat) індукує зміни в ЦНС [17]. –21].

Характерною ознакою нейродегенерації, спричиненої Tat, є стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER) [22, 23] та мітохондріальна дисфункція, яка характеризується порушеннями мітофагії [18], мтДНК [20], злиття та поділу [24] та енергетичного метаболізму [25, 26]. SIRT, NAD+-залежні деацетилази, беруть участь у молекулярних механізмах цих мітохондріальних процесів [27,28].

Крім того, дані виявили перехресну взаємодію між Tat і SIRT, що спричиняє їхню інактивацію [29–31]. У цьому огляді ми зосереджуємося на підходах, які використовує вірусний білок Tat для індукції нейротоксичності через порушення регульованих SIRT шляхів.

І навпаки, ми пропонуємо використовувати модулятори SIRT, такі як прекурсори NAD+, а також природні та синтетичні сполуки, як можливу терапевтичну стратегію разом із АРТ для покращення когнітивного дефіциту у ЛЖВ; отже, наразі не існує ефективного лікування для боротьби з цією хворобою (рис. 1).

2. РУКА та тривалий вплив АРТ

Поширеність HAND, навіть в епоху АРТ, спрямувала увагу на антиретровірусні препарати з вищою ефективністю проникнення в ЦНС (CPE), очікуючи, що ця класифікація допоможе вирішити проблему [32].

Тим не менш, лікування з цією характеристикою виявилося пов’язаним з HAND, особливо ефавіренз [33–35]. Крім того, повідомлялося, що інші антиретровірусні препарати з різним CPE є нейротоксичними агентами [36–38].

Механізми, які керують нейротоксичністю, спричиненою АРТ, залежать від класу препарату. Спочатку було встановлено, що нуклеозидні аналоги інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) спричиняють мітохондріальні аберації через виснаження мтДНК через аналогію активного центру зворотної транскриптази ВІЛ та ДНК-полімерази гамма (PolG), яка спричиняє інгібування реплікації мтДНК [39]. ], що може бути пов’язане з порушенням мітохондріального біогенезу. Крім того, вплив інгібіторів протеази, таких як лопінавір, продемонстрував збільшення іноксидативного стресу, опосередкованого високими рівнями АФК у нейронних клітинах, і активацію ендогенної антиоксидантної відповіді [38].

У випадку ритонавіру було виявлено, що він індукує стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER) і пермеабілізацію зовнішньої мембрани мітохондрій (MOMP) [40]. Нарешті, дані, які свідчать про покращення когнітивної діяльності за допомогою АРТ, все ще є суперечливими [38,41,42] ; отже, деякі дослідження не виявили корисного зв’язку, тоді як Siangphoe et al. [42] у мета-аналізі дійшли висновку, що АРТ знижує ризик розвитку нейрональних розладів, таких як HAND. Тим не менш, дослідження не включало в аналіз тип АРТ кожного пацієнта, що піднімає питання про те, чи якийсь специфічний антиретровірусний препарат або їх комбінація спричиняє нейрокогнітивний дефіцит.

Крім того, діагностику HAND проводили не за тією ж шкалою, що призвело до можливих варіацій на момент ідентифікації цих станів і чутливості когнітивного тесту для виявлення ANI [42].

Як обговорювалося вище, час життя з ВІЛ, здається, сприяє розвитку нейрокогнітивних порушень, які, здається, збігаються з впливом АРТ та його токсичністю. Тому особливу увагу слід приділяти допоміжним препаратам для належної профілактики або лікування HAND, беручи до уваги не лише побічні ефекти АРТ, але й супутні клітинні зміни, спричинені вірусними білками, такими як Tat.

3. Трансактиватор транскрипції Tat

Tat, невеликий регуляторний білок, кодується в гені геному ВІЛ двома розділеними екзонами, які після альтернативного сплайсингу можуть повністю генерувати білок. Довжина залежить від штаму вірусу, який коливається від 86 до 101 амінокислоти. Він складається з N-кінцевого кислого або багатого проліном, багатого цистеїном гідрофобного ядра; основні та багаті глютаміном домени; і мотив RGD.

Це має варіабельність залишків, що спричиняє ряд активаційних та інгібуючих ефектів щодо білків господаря та експресії генів. Тільки залишок W11 і послідовність 49RKKRRQRRR57 є добре збереженими залишками через суттєву функцію секреції та поглинання клітин-спостерігачів Tat [43].

Секреція та інтерналізація Tat

Інфіковані клітини, які проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), можуть вивільняти вірусні протеїни як Tat нетрадиційним способом, оскільки їм не вистачає сигнального пептиду для проходження через апарат Гольджі або ендоплазматичний ретикулум [44].

Після того, як Tat рекрутується на клітинну мембрану, його основний домен і залишок W11 взаємодіють з фосфатидилінозитол-4,5-біфосфатом (PI(4,5)P2) [45]. Подальші механізми не були повністю з'ясовані. З одного боку, звіти показали, що Tat може олігомеризуватися та утворювати пори в плазматичній мембрані.

З іншого боку, зв’язування з PI(4,5)P2 дозволяє вставити залишок W11 у клітинну мембрану; потім він переміщується до позаклітинного матриксу за допомогою незрозумілого процесу [44–46]. Нарешті, дослідження показали, що екзосоми містять Tat [44,47]; незважаючи на це, екзосомальний Tat, здається, втратив свою властивість нейротоксичності [19].

Позаклітинний Tat проникає в клітину шляхом ендоцитозу. Після інтерналізації Tat транслокується в цитоплазму клітини. Конформаційна зміна відбувається в результаті низького рН, що дозволяє виявляти залишок W11, який взаємодіє з ендосомальною мембраною [48].

Крім того, кальцій, що надходить із резидентних ендолізосом двопорових каналів, допомагає Tat щодо виходу ендолізосом [49]. Крім того, Ruiz et al. виявили зниження на 70% поглинання Tat клітинами-спостерігачами за допомогою заміщення в основному домені (R57S), що доводить основну роль залишку R57 у клітинній інтерналізації Tat [50].

Tanget al. пояснюють спричинене Tat синаптичне пошкодження його здатністю проникати через клітинні мембрани [19]. Дійсно, коротка послідовність Tat використовується як проникаючий у клітину пептид для доставки ліків при інших захворюваннях, таких як рак [51].

Схоже, що Tat використовує різні стратегії, щоб проникнути всередину клітини та вийти з неї, що робить його важливою мішенню для запобігання нейрональним змінам. Тому ми детально описали механізми, задіяні в наступних розділах.

4. Тат і мітохондрії

Мітохондрії — це органели, які беруть участь у кількох клітинних процесах, включаючи виробництво енергії шляхом окисного фосфорилювання, передачу сигналів апоптозу, кальцієвий гомеостаз [52] і регуляцію клітинного старіння [53].

Дослідження зосереджені на ролі мітохондрій у нейрональних розладах не лише при хворобі Паркінсона (PD) або хворобі Альцгеймера (AD) [54], але також і при HAND [55]. Санна та ін. [56] продемонстрували наявність мітохондріальної дисфункції, опосередкованої високим навантаженням РНК ВІЛ, що визначалося низьким рівнем ТСАциклу та білка окисного фосфорилювання в ділянках мозку ВІЛ-пацієнтів [56].

Було помічено, що Tat залишався поблизу мітохондрій [57,58], що свідчить про те, що клітинний розподіл пов’язаний зі змінами органел. Відповідно, інші висновки показали, що клітини, піддані впливу Tatex, мають пошкодження мтДНК [20, 59] і зміни в моделях її метилювання [60], зниження потенціалу мітохондріальної мембрани [23], зміни розміру та морфології органел, запуск злиття-поділу [24], збільшення мітохондріальних АФК [61,62], порушення мітофагії [17,57], дисрегуляція мітохондріальних функцій [17,61], порушення кальцієвого гомеостазу [61,63,64] та активація апоптозу [23,58,61,65,66].

4.1. Tat і Fusion-Fission Dynamics

Мітохондрії — це високодинамічна органела, яка зазнає злиття та поділу для підтримки функціональних процесів. У нейронах енергетичний попит викликає злиття мітохондрій/опосередковане поділом розподіл до аксонів і дендритів.

Злиття OMM регулюється GTPas mitofusin 1 і 2 (MFN1, MFN2), тоді як злиття внутрішньої мітохондріальної мембрани (IMM) контролюється білком оптичної атрофії 1 (OPA1).

Тим часом, події поділу мітохондрій опосередковуються пов’язаним з динаміном білком 1 (DRP1), ГТФ-азою з надродини динамінів. У нокаутних мишей Drp1 і Mnf2 було виявлено, що клітини не здатні належним чином розподіляти мітохондрії [67].

Миші Tat-Tg показали невеликі фрагментовані мітохондрії, а нейрони кори, піддані впливу Tat, показали збільшення DRP1 і кальциневрину, що свідчить про те, що Tat індукує мітохондріальну фрагментацію шляхом порушення регуляції гомеостазу Ca2+, що викликає опосередковану кальциневрином активацію DRP1 [24].

4.2. Порушення мітофагії

Мітохондрії є джерелом енергії клітини, і тому їх підтримка має вирішальне значення для клітинної фізіології. Пошкоджені мітохондрії запускають шляхи контролю якості для відновлення мітохондрійної мережі та енергетичного обміну.

Коли дисфункціональні мітохондрії зберігаються, клітини піддаються мітофагії, яка включає деградацію аберантних органел [68]. Передбачувана кіназа 1 (PINK1), індукована фосфатазою та тензиновим гомологом (PTEN), є ключовим регулятором мітофагії. Під час базальних умов PINK1 переміщується у внутрішню мітохондріальну мембрану та деградує.

Тим не менш, при втраті мітохондріального мембранного потенціалу PINK1 накопичується в OMM, де він ініціює утворення мітофагосом. Щоб позначити нефункціональні мітохондрії, PINK1 аутофосфорилює та рекрутує паркін на поверхню мітохондрій.

Потім убіквітування білків в OMM відбувається за допомогою активності лігази паркін Е3 з подальшою мобілізацією рецепторів аутофагії, таких як секвестом 1 (SQSTM1), щоб укласти пошкоджені мітохондрії в мітофагосому [68]. У мікроглії миші Tat збільшує експресію PINK, вказує на активацію мітофагії.

Крім того, дані показали не лише вищі рівні сенсорних білків мітофагії, але й їх активну транслокацію до мітохондрій у первинних нейронах людини, які зазнали впливу Tat [57]. В обох дослідницьких групах було виявлено підвищення SQSTM1, що свідчить про порушення потоку мітофагії, що також підтверджено дослідженнями накопичення мітофагосом, що спостерігається за допомогою репортерної системи флуоресценції [57].

Припускають, що неповна мітофагія може виникнути через те, що злиття лізосом з мітофагосомами блокується через утворення незрілих фагосом або клітини не можуть збалансувати їх деградацію з тією ж швидкістю, з якою вони утворюються [17]. Здається, необхідні подальші дослідження, щоб з'ясувати причину обструкції очищення пошкоджених мітохондрій.

Блокування контролю якості мітохондрій призводить до вироблення прозапальних цитокінів, сприяючи нейрозапаленню. Однак мовчання гена pink1 спричиняє запобігання мітофагії, спричиненої ВІЛ-Tat, і, отже, накопичення мітофагосом, але це не вдається відновити швидкість виробництва АТФ [17].

У зв’язку з цим необхідний пошук ключового регулятора білків мітофагії, які могли б бути порушені, оскільки маніпуляції з маркерами мітофагії не призвели до відновлення функцій мітохондрій, що, у свою чергу, спровокувало нейродегенерацію.

4.3. Tat-індукований апоптоз

Опубліковані дані показують, що клітини, піддані впливу Tat, проходять шляхи зовнішнього [65] і внутрішнього поптозу [23]. У першому випадку процес передачі сигналів починається в клітинній мембрані і запускається стимуляцією рецепторів смерті з наступною активацією каспаз, щоб ініціювати смерть клітини.

Внутрішній шлях апоптозу також називають мітохондріально-апоптозним шляхом, оскільки MOMP необхідний для ініціювання передачі сигналів каспази, яка індукує сапоптоз [54].

Нещодавно більшість досліджень визнали значну роль їх ітохондріального шляху в Tat-індукованому апоптозі та його взаємозв’язку зі стресом ER і реакцією розгорнутого білка (UPR) [23,69,70]. Клітина, у присутності апоптотичних стимулів, транслокує BCL{ {4}}асоційований білок X (BAX) із цитоплазми до OMM, де він олігомеризується та взаємодіє з антагоністом/кілером BCL-2 (BAK), діючи як пори після зв’язування з проапоптотичними активаторами [71].

Лише білки BH3-, такі як BCL-2- взаємодіючий медіатор клітинної смерті (BIM), BH3-агоніст смерті взаємодіючого домену (BID) і p53-регульований модулятор апоптозу ( PUMA) є проапоптозними членами сімейства B-клітинної лімфоми 2 (Blc-2), які взаємодіють з BAK і BAX, що призводить до вивільнення білків міжмембранного простору, таких як цитохром c і, таким чином, MOMP [71].

Отже, ці білки ініціюють активацію каспази, що призводить до апоптозу. Зауважте, що MOMP бере участь не лише в ініціації апоптотичного шляху, він також пов’язаний із вивільненням мтДНК і прозапальною передачею сигналів. Механізм виживання регулюється антиапоптозними білками з того самого сімейства Bcl-2, такими як BCL-2 і надвелика B-клітинна лімфома (BCL-XL).

Ці молекули зв’язуються з проапоптотичними білками, уникаючи їх взаємодії з BAX/BAK і утворення пір [71]. Отже, дисрегуляція білків BCL-2 є ознакою внутрішнього апоптотичного шляху, а також мітохондріальної дисфункції.

У еритролейкемічній клітинній лінії (K562) [58], мікросудинних ендотеліальних клітинах сітківки людини [69], клітинах астрогліоми [66] і клітинах нейробластоми людини [18] рівні мРНК BCL-2 були нижчими порівняно з елементи керування. Че та ін. також виявили, що рівень білків BAX, BAK і цитохрому c підвищувався Tat нелюдськими пігментними епітеліальними клітинами сітківки (ARPE-19) [69].

Згідно з цими висновками, Tat діє як проапоптозна молекула, збільшуючи MOMP, викликаючи утворення макропор в OMM, що також підтверджується у звітах про порушення мітохондріального мембранного потенціалу [23,58,70].

For more information:1950477648nn@gmail.com