Сиртуїни у здоров’ї та хворобах нирокⅠ

Сиртуїни (SIRT) є визнаними регуляторами довголіття в модельних організмах. З моменту першого відкриття того, що SIRT подовжують тривалість життя нематод і мух, характеристика цих білків привела до розуміння їх ролі як тонких сенсорів, що зв’язують метаболічну активність з окисним статусом. SIRT відіграють важливу роль у важливих біологічних процесах у розвитку нирок і фізіологічній функції, включаючи мітохондріальний метаболізм, окислювальний стрес, аутофагію, відновлення ДНК і запалення. Крім того, зміни активності SIRT пов’язані з патофізіологією та прогресуванням гострих і хронічних захворювань нирок, включаючи гостре ураження нирок, діабетичну нефропатію, хронічну хворобу нирок, полікістоз нирок, аутоімунні захворювання та старіння нирок.

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

Ренопротекторні ефекти SIRT при цих захворюваннях роблять їх більш привабливими терапевтичними мішенями. Кілька сполук, що активують SIRT, показали позитивний ефект на моделях захворювань нирок; однак необхідні подальші дослідження нових білкових стратегій, націлених на SIRT, для лікування та/або запобігання захворюванням нирок і збільшення тривалості життя людей.

Основні моменти

Сіртуїни (SIRT) спочатку привернули великий науковий інтерес через їх передбачувану роль у регулюванні тривалості життя в експериментальних моделях; однак тепер вони загальновизнані як рушії здорового старіння.

SIRT регулюють ключові процеси клітинного гомеостазу, включаючи метаболізм, функцію мітохондрій, окислювальний стрес, відновлення ДНК, апоптоз, старіння та запалення.

SIRT відіграють важливу роль у розвитку та фізіології нирок завдяки своїм широким цитопротекторним ефектам на високоспеціалізовані та диференційовані типи ниркових клітин, включаючи подоцити та тубулярні клітини.

Було визначено, що зміни SIRT є рушійною силою різних захворювань нирок у людей і експериментальних моделей, включаючи гостре ураження нирок, хронічну хворобу нирок і діабетичну хворобу нирок.

Ідентифікація сіртуїн-активних сполук є основною метою в цій галузі; Було показано, що деякі сполуки, що активують сиртуїн, посилюють активність SIRT і забезпечують захист нирок на експериментальних моделях, але лише деякі з них потрапили в клінічні випробування.

Щоб реалізувати потенціал цих втручань у лікуванні та профілактиці захворювань нирок і збільшенні тривалості здоров’я людини, потрібні нові сполуки, націлені на SIRT, з покращеною ефективністю та біодоступністю.

вступ

Сіртуїни (SIRT) — це клас еволюційно консервативних гістондеацетилаз (HDAC), для активності яких потрібен нікотинамідаденіндинуклеотид (NAD+). З моменту свого першого відкриття 30 років тому білки цієї родини були в центрі обширних досліджень, насамперед через їх передбачувану роль у регуляції тривалості життя в модельних організмах, включаючи Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans і муху Melanogaster. Крім того, принаймні один SIRT, SIRT6, асоціюється з тривалістю життя мишей-самців. Однак початковий ентузіазм щодо SIRT як білків довголіття згас, оскільки наступні дослідження поставили під сумнів уявлення про те, що SIRT впливають на тривалість життя нематод і комах.

У міру розгортання дебатів щодо ролі SIRT у довголітті численні дослідження показали, що SIRT є ключовими посередниками у збалансуванні надмірних стресових факторів у метаболічно активних органах, включаючи нирки. Ці висновки приводять до концепції, що SIRT є важливими факторами здорового старіння, а не регуляторами довголіття. Наприклад, надмірна експресія специфічного для мозку Sirt1 у мишей значно уповільнює старіння. На відміну від цього, видалення Sirt3 або Sirt6 викликає у мишей передчасне пошкодження органів, пов’язане зі старінням.

У цій статті розглядається роль SIRT у регулюванні розвитку нирок і фізіологічних процесів, таких як гомеостаз клітинної енергії, антиоксидантна активність і відновлення ДНК. Ми також обговорюємо молекулярні механізми, що лежать в основі важливої ​​ролі SIRT у патогенезі гострих і хронічних захворювань нирок, зосереджуючись на найбільш часто досліджуваних SIRT, SIRT1, SIRT3 та SIRT6. Нарешті, ми підкреслюємо потенціал SIRT як терапевтичних мішеней для протидії нирковій хворобі людини та старінню нирок і потребу у визначенні нових стратегій для стимулювання цих білків.

сіртуїни ссавців

Усі SIRT містять каталітичне ядро ​​з приблизно 270 залишків і N- і C-кінцевих фрагментів, які відрізняються за довжиною та послідовністю. SIRT ссавців діють у різних клітинних компартментах, де вони виявляють специфічність для широкого діапазону субстратів ацильного білка.

Усі SIRT, крім SIRT4, демонструють деацетилазну активність через два послідовних етапи; NAD+ спочатку розщеплюється на нікотинамід (NAM) і АДФ-рибозу, а потім служить акцептором для ацетильної групи лізину цільового білка. Утворює О-ацетил-АДФ-рибозу (2'-О-малоніл-АДФ-рибозу, 2'-OAADPr). SIRT5 має додаткову ацилазну активність і переносить малонілову або сукцинільну групу в лізині цільового білка на АДФ-рибозу, відповідно утворюючи 2'-О-малоніл-АДФ-рибозу (2'-О-малоніл-АДФ-рибозу, 2'-ОМАДФ ) і 2'-O-сукциніл-АДФ-рибоза (2'-O-сукциніл-АДФ-рибоза, 2'-OSADP). SIRT4 має АДФ-рибозилтрансферазну активність і сприяє перенесенню АДФ-рибози від NAD+ до лізину цільового білка для генерації NAM. Метаболічний стан клітини визначає рівні NAD+ і активність ферменту SIRT.

ядерні сіртуїни

Три SIRT1, SIRT6 і SIRT7 локалізовані в ядрі. Найбільш часто досліджуваним ядерним SIRT є SIRT1, який деацетилює гістони на H4 лізині 16 (H4K16) і H3 лізині 9 (H3K9), таким чином регулюючи транскрипцію гена. Також повідомлялося про цитоплазматичну локалізацію SIRT1. Цитоплазматичний SIRT1 пов'язаний з деацетилюванням негістонових білків, включаючи ДНК-зв'язувальні транскрипційні фактори та їх корегуляторні молекули, що ще більше розширює біологічну роль цього білка.

SIRT6 безпосередньо деацетилює гістони H3K9 і H3K56 і відіграє важливу роль у підтримці стабільності геному та функції теломер. Цілі SIRT7 залишаються майже невиявленими. SIRT7 в основному локалізується в ядерці, пов’язаному з механізмом РНК-полімерази I, і необхідний для транскрипції рибосомної ДНК. Було також виявлено цитоплазматичний пул SIRT7, який може відігравати роль у реплікативному старінні.

Цитоплазматичні сіртуїни

Цитозольний SIRT2 взаємодіє з мікротрубочками та деацетилює лізин 40 мікротрубочок. У більшості соматичних клітин ацетильований тубулін необхідний для мітозу та локалізується в органелах, які беруть участь у різних стадіях клітинного циклу. Здатність SIRT2 обмежувати ацетилювання тубуліну відіграє певну роль у регуляції мітозу. Зокрема, SIRT2 посилюється у фазі G2/M та інгібується у фазі M, щоб сприяти мітотичному виходу в клітинному циклі. Збій інгібування SIRT2 подовжує М-фазу.

мітохондріальні сіртуїни

SIRT3 було описано як головний регулятор глобального деацетилювання мітохондріального білка на основі початкових висновків про те, що миші з дефіцитом SIRT3- мали вищі рівні ацетилювання мітохондріального білка, тоді як миші з дефіцитом Sirt4- і Sirt5- мали нижчий рівень ацетилювання мітохондріального білка. SIRT3 також міститься в ядрі, де він націлений на гістони H3 і H4. Під час стресових реакцій ядерний SIRT3 може бути переміщений до мітохондрій, припускаючи, що він може бути ключовим регулятором захисних механізмів проти пошкодження клітин.

У мітохондріях SIRT4 є переважно АДФ-рибозилазою і, на відміну від інших SIRT, інактивується в умовах обмеження калорійності. SIRT5 спочатку був ідентифікований як мітохондріальна деацетилаза, але присутність залишків аргініну (Arg105) і тирозину (Tyr102) в його активному центрі надає додаткові деклоназні та сукцинатні активності.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, в тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхеdeserticola, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, сприятливо впливають на здоров’я нирок.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, — це стан, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанка має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь, модулюючи виробництво та активність імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити правильну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанхед благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанх допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

Підсумовуючи, цистанхея є традиційним китайським фітопрепаратом, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.