Нейтралізація в сироватці SARS Coronavirus 2 Omicron субліній BA.1 і BA.2 та клітинної імунної відповіді через 3 місяці після бустерної вакцинації
Jun 05, 2023
Анотація
Цілі:
Ми досліджували сироватконейтралізуючу активність щодо субліній BA.1 і BA.2 Omicron і відповідь Т-клітин до та через 3 місяці після введення бустерної вакцини у медичних працівників (МС).
Методи:
Були включені медпрацівники віком від 18 до 65 років, які були щеплені та отримали бустерні дози вакцини BNT162b2. Рівні IgG проти коронавірусу 2 проти SARS та клітинну відповідь (за допомогою аналізу ELISpot на інтерферон g) оцінювали в усіх учасників, а нейтралізуючі антитіла проти Delta, BA.1 і BA.2 оцінювали в учасників принаймні одного контрольного візиту 1 або 3 місяців після введення бустерної дози.
Результати:
Серед 118 медпрацівників, які отримали бустерну дозу, 102 та 84 учасники відвідали 1-місячні та 3-місячні візити відповідно. До введення бустерної дози вакцини низька сироватково-нейтралізуюча активність проти Delta, BA.1 і BA.2 була виявлена лише у 39/102 (38,2 відсотка), 8/102 ( 7,8 відсотка ) і 12/102 (11,8 відсотка ) учасників відповідно. Через 3 місяці нейтралізуючі антитіла проти Delta, BA.1 і BA.2 були виявлені у 84/84 (100 відсотків), 79/84 (94 відсотки) і 77/84 (92 відсотки) учасників відповідно. Середні геометричні титри нейтралізуючих антитіл проти BA.1 і BA.2 були в 2.2-рази та 2.8-рази нижчими порівняно з тими для Delta. Від 1 до 3 місяців після введення бустерної дози учасники з недавньою історією інфекцій, викликаних коронавірусом SARS 2 (n=21/84), мали постійні рівні S1-реактивних специфічних Т-клітин і нейтралізуючих антитіл проти Delta і BA.2 і 2 .2-кратне збільшення нейтралізуючих антитіл проти BA.1 (p 0,014). І навпаки, титри нейтралізуючих антитіл проти Delta (зниження в 2.5-рази, p < 0,0001), BA.1 (1.5-рази, p 0,02) і BA.2 (2- раз, p < 0,0001) знизився від 1 до 3 місяців після введення бустерної дози в осіб без будь-якої недавньої інфекції.
Обговорення:
Бустерна доза вакцини забезпечила значну та подібну відповідь проти BA.1 та BA.2.
сублінії Omicron; однак імунна відповідь знизилася за відсутності недавньої інфекції.
вступ
Варіант Omicron (B.1.1.529) SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) з’явився наприкінці 2021 року та швидко витіснив варіант Дельта, який і без того дуже заразився.
Перша підлінія цього варіанту, BA.1, стала домінуючою в Європі в період з грудня 2021 року по січень 2022 року і викликала серйозне занепокоєння щодо ефективності вакцин через значну втечу від нейтралізуючих антитіл. Дійсно, Omicron продемонстрував численні епітопічні модифікації спайкового білка, і оскільки наявні вакцини проти коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) були виготовлені з оригінальної лінії, нейтралізуюча активність проти Omicron була відсутня або була дуже низькою навіть у вакцинованих людей [1 ,2].
Подальша підлінія BA.2 швидко замінила попередню в Європі приблизно з березня 2022 року до квітня 2022 року, а темпи появи нових підліній BA.4 і BA.5 зросли до червня 2022 року [3]. BA.2 продемонстрував селективну перевагу перед BA.1, особливо покращену трансмісивність, і може повторно інфікувати раніше BA.1-інфікованих осіб [4,5].
Останні дані показали, що після 6 місяців після первинного курсу вакцинації нейтралізуючі антитіла проти субліній Omicron не виявлялися або були на дуже низькому рівні; однак титри нейтралізуючих антитіл значно зросли через кілька тижнів після введення бустерної вакцинації (третя доза) [6e8].
У цьому дослідженні ми оцінювали реакції нейтралізуючих антитіл проти субліній BA.1 і BA.2 варіанту Omicron паралельно з попереднім варіантом Delta в когорті медичних працівників (МС), які були вакциновані та отримали бустерні дози мРНК BNT162b2. вакцина (PfizereBioNTech). Крім того, досліджували клітинні реакції на SARS-CoV-2 і аналізували виникнення інфекції після бустерної дози.
методи
Це дослідження є частиною проекту MONITOCOV-Aging (Моніторинг імунної відповіді на вакцинацію мРНК BNT162b2 COVID-19 у людей похилого віку), у якому поправки до протоколу щодо поточних даних були схвалені Ile-De-France V ( Комітет з етики ID-CRB 2021- A00119-32).
Медичні працівники були послідовно включені до дослідження, якщо вони не мали серйозних хронічних захворювань і не приймали ліків, які могли б вплинути на їхні імунні відповіді (включаючи стероїди та імуносупресивну терапію), і були віком від 18 до 65 років. Усі учасники спочатку отримали дві дози вакцини BNT162b2 з 3-тижневим інтервалом. Бустерну дозу вводили учасникам відповідно до національних інструкцій Франції (принаймні через 6 місяців після первинного курсу вакцинації). Раніше повідомлялося про дані зразків, зібраних до та через 3 місяці після первинної вакцинації [9], а також дані про зразки, зібрані до введення бустерної дози, а також через 1 та 3 місяці після введення бустерної дози. у цьому дослідженні.
Було оцінено рівні антитіл до SARS-CoV-2 IgG і нейтралізуючі антитіла (за допомогою аналізу нейтралізації живого вірусу) проти варіанту Delta та субліній BA.1 і BA.2 Omicron. Клітинні відповіді оцінювали за допомогою інтерферону g ELISpot.
Будь ласка, перегляньте додатковий матеріал для детальної інформації про методи.
Результати
Всього було включено 118 осіб, які отримали бустерну дозу. Зразки були зібрані через 1 місяць після введення бустерної дози для 102 суб’єктів, і лише 84 учасники відвідали 3-місячний візит. Медіана (міжквартильний діапазон) часу між початковою вакцинацією (другою дозою) і бустерною дозою становила 254 (248-265) дні.
Через три місяці після первинного курсу вакцинації (дози 1 і 2) середній рівень (міжквартильний діапазон) анти-SARS-CoV-2 IgG становив 1125 (653e1828) BAU/мл. Це значення знизилося до 290 (200e534) BAU/мл перед третьою дозою, а потім досягло піку понад 2080 BAU/мл через 1 і 3 місяці після введення бустерної дози (рис. 1a). Кількість S1-реактивних Т-клітин також зросла через 1 і 3 місяці після введення бустерної дози (рис. 1а).
Як показано на рис. 1b, перед введенням бустерної дози вакцини нейтралізуюча активність сироватки проти Delta, BA.1 і BA.2 була виявлена лише у 39/102 (38,2 відсотка), 8/102 (7,8 відсотка) і 12/102 (11,8 відсотка) учасників, відповідно, з низькими титрами нейтралізуючих антитіл у діапазоні від 20 до 160. Середні геометричні титри (GMT) були нижчими межі виявлення 20 для всіх варіантів.
Через місяць після введення бустерної дози спостерігалася нейтралізуюча активність щодо Delta, BA.1 і BA.2 у 102/102 (100 відсотків), 99/102 ( 97 відсотків) і 101/102 (99 відсотків) тестованих сироваток відповідно. Крім того, GMT нейтралізуючих антитіл (95% ДІ) значно збільшився до 465 (373e579) для Delta, 105 (85e131) для BA.1 і 99 (82e121) для BA.2, що вказує на те, що GMT проти Delta становив 4 .4- і 4.7-рази вище, ніж проти BA.1 (p < 0,0001) і BA.2 (p < 0,0001), відповідно.
Через три місяці після введення бустерної дози нейтралізуючі антитіла проти Delta, BA.1 і BA.2 були виявлені у 100 відсотків (n=84/84), 94 відсотків (n=79/84) , і 92 відсотки (n=77/84) учасників відповідно, а GMT становили 260 (203e334), 102 (76e136) і 69 (54e88), відповідно. GMT проти BA.1 і BA.2 були у 26-рази та 3.8-рази нижчими порівняно з тими для Delta через 3 місяці після введення бустерної дози (p <0,0001 в обох порівняннях). .
Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 відсотків випадків за цей період). Інфекція була підтверджена позитивним результатом тесту RT-PCR у десяти осіб, при цьому інфікування відбулося протягом перших 4 тижнів (1 суб’єкт) або наступних 8 тижнів (9 суб’єктів) після введення бустерної вакцинації. Безсимптомна інфекція, не підтверджена RT-PCR з цієї причини [10] і не виявлена серологічними тестами з використанням антигенів спайкового білка, була серйозно підозрювана у решти 11 осіб через значне збільшення N-реактивних специфічних Т-клітин в інтерфероні g Аналіз ELISpot, оскільки білок N не є антигеном, на який спрямований BNT162b2 (рис. 1c).
Аналіз підгруп показав, що через 3 місяці після введення бустерної дози рівень S1-реактивних специфічних Т-клітин (рис. 1c) і нейтралізуючих антитіл проти всіх варіантів був вищим у групі з інфекцією після бустерної дози в анамнезі, ніж в учасників без нещодавньої інфекції ( Рис. 1d і Таблиця S1). Дійсно, GMT (95-відсотковий ДІ) нейтралізуючих титрів знизився від 1 до 3 місяців після введення бустерної дози в осіб без будь-якої недавньої інфекції Delta (482 [366e635] проти 190 [143e252] ; 2.5-кратне зменшення; p < 0.0001), BA.1 (110 [85e142] проти 74 [85e142]; 1.{ {26}}зменшення в рази; p 0,02), або варіант BA.2 (104 [81e133] проти 52 [39e69]; 2-зменшення в рази; p < 0,0001). І навпаки, учасники з нещодавньою інфекцією SARS-CoV-2 мали постійні рівні S1-реактивних специфічних Т-клітин і нейтралізуючих антитіл проти Delta та BA.2, а нейтралізуючі антитіла проти BA.1 підвищилися з 128,5 (72e229) до 277 (137e557) (2.2-збільшення в рази; p 0,014). (Рис. 1d і Таблиця S1).
Обговорення
У цьому дослідженні ми оцінювали реакцію на субваріанти Omicron, викликану вакциною. Ми виявили, що через 8,5 місяців (у середньому) після первинного курсу вакцинації двома дозами мРНК-вакцини медичні працівники показали мінімальну відповідь нейтралізуючих антитіл на варіант Дельта та сублінії BA.1 і BA.2 Omicron. Після введення бустерної дози учасники продемонстрували сильнішу нейтралізуючу здатність не лише проти варіанту Дельта, але й проти BA.1 і BA.2. Це узгоджується з висновками в попередніх звітах щодо BA.1 [2,11e15] і BA.2 [6e8]. Однак середні титри нейтралізуючих антитіл проти BA.1 і BA.2 через 1 і 3 місяці після введення бустерної дози були значно знижені порівняно з тими для попереднього варіанту Дельта, що вказує на зниження ефективності бустерної вакцинації проти варіанту Омікрон.
Цікаво, що через 1 місяць після введення бустерної дози ми спостерігали однакові рівні нейтралізуючих антитіл проти BA.1 і BA.2, підкреслюючи, що імунна відповідь, індукована вакциною BNT162b2, була подібною для обох варіантів. Цей висновок про перші тижні після введення бустерної дози узгоджується з даними в інших звітах [6,7]. Однак зниження з часом було більш вираженим для нейтралізуючої активності проти BA.2. Це спостереження, яке потребує підтвердження, могло б частково пояснити сплеск BA.2 і заміну BA.1, що, ймовірно, залежить від кількох факторів.
Як і очікувалося, виникнення інфекції SARS-CoV-2 після введення бустерної дози призводить до сильної імунної відповіді [9]. Збереження або навіть збільшення активності нейтралізуючих антитіл проти варіанту Омікрон у пацієнтів з інфекцією SARS-CoV-2 після введення бустерної дози свідчить про те, що додатковий вплив антигену може посилити реакцію пам’яті. Це спостереження, ймовірно, пов’язане з розширеним репертуаром В-клітин і збільшенням дозрівання афінності після додаткового впливу антигену, як було запропоновано раніше [16,17].
Основною перевагою нашого дослідження є оцінка клітинної відповіді разом із гуморальною відповіддю через 3 місяці після введення бустерної дози та позитивного впливу ранньої інфекції після бустерної дози на стійкість імунної відповіді. Головним недоліком нашого дослідження є те, що ми не можемо порівняти ефективність BNT162b2 з ефективністю інших мРНК-вакцин або комбінацій вакцин проти COVID-19.
Підсумовуючи, бустерні дози вакцин проти COVID-19 як додатковий вплив антигену забезпечили сильну відповідь проти субліній BA.1 і BA.2 Omicron. Тим не менш, відповідь, ймовірно, з часом знизиться, і це один із факторів, який слід враховувати для майбутніх стратегій вакцини проти SARS-CoV-2. Наслідки цих висновків для громадської охорони здоров’я полягають у тому, що може знадобитися додатковий стимул для підтримки сталої імунної відповіді в осіб, які мають ризик важкої форми COVID-19 у зв’язку з нещодавньою появою нових субліній (BA.4 і BA.5). ).
Авторські внески
EKA, JD, BCS, ML та GL розробили концепцію та дизайн дослідження, зібрали дані, провели аналіз даних, а також написали та відредагували рукопис. EKA, JD, BCS, ML і GL несуть повну відповідальність за цілісність даних і точність аналізу даних. JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA та YY брали участь в аналізі даних та перегляді рукопису . ML і GL зробили однакові внески в цю роботу та мають однакове авторство. Усі автори дали остаточне схвалення версії, яка буде представлена.
Декларація прозорості
Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів. Національний керівний комітет із терапевтичних випробувань та інших досліджень COVID-19 (CAPNET) отримав позначку «Національний пріоритет досліджень COVID-19». Ця робота була підтримана урядом Франції через програму Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE), якою керує Agence Nationale de la Recherche, а також була підтримана спонсорством від GMF під егідою ANRS-MIE (Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les hepatites, Maladies Infec- tie використовує Emergentes).
Подяки
Ми вдячні Веронік Бетанкур, Віржині Дютріє, Анн Гіго, Коралі Лефевр, Веронік Лекекс, Марі-Тер езе Мелешка, Кетрін Мортка та Ентоні Рабату за їхню технічну підтримку та Бертрану Аккарту за його внесок (Centre de Ressources Biologiques, номер BRIF BB 0033-00030). Ми також вдячні Северін Дю Флос, Марі Бройез, Пеггі Буке, Клементіні Роллан, Маріон Лекорш, Абір Шейх Аль Араб, Ізабель Тоннер, Флоріан Мірго, Яфете Еленга Коанга, Лоран Шварб, Емілі Рамбо та всім медсестрам, причетним до вибірка пацієнтів і Матьє Троншон для збору даних.
Список літератури
[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML та ін. Бустери вакцини проти COVID-19 на основі мРНК викликають нейтралізуючий імунітет проти SARS-CoV-2 варіанту Omicron. Клітинка 2022;185:457e66.
[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J та ін. Значна втеча SARS-CoV-2 Omicron для нейтралізації антитіл. Природа 2022; 602: 671e5. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z.
[3] Варіанти SARS-CoV-2, що викликають занепокоєння, станом на 25 серпня 2022 р. Європейський центр профілактики та контролю захворювань. Перевірено 31 серпня 2022 р. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.
[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH та ін. Передача SARS-CoV-2 Omicron VOC, підваріанти BA.1 і BA.2: дані домогосподарств Данії. medRxiv [Препринт] Опубліковано 30 січня 2022 р. https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.
[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE та ін. Виникнення та значення інфекції Omicron BA.1 з наступним повторним зараженням BA.2. medRxiv [Препринт]. Опубліковано 22 лютого 2022 р. https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.
[6] Ю Дж., Коллієр А.Й., Роу М., Мардас Ф., Вентура Дж.Д., Ван Х та ін. Нейтралізація варіантів SARS-CoV-2 Omicron BA.1 і BA.2. N Engl J Med 2022; 386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.
[7] Педерсен Р.М., Бенг Л.Л., Мадсен Л.В., Сиденхем Т.В., Йогансен І.С., Дженсен Т.Г. та ін. Нейтралізація сироватки SARS-CoV-2 Omicron BA.1 і BA.2 після бустерної вакцинації BNT162b2. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https://doi.org/10.3201/eid2806.220503.
[8] Еванс JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C та ін. Нейтралізація SARS-CoV-2 Omicron підліній BA.1, BA.1.1 і BA.2. Клітинний мікроб-господар 2022; 30: 1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.
[9] Демаре Дж., Лефевр Г., Вуотто Ф., Трауе Дж., Дюамель А., Лабреш Дж. та ін. У пацієнтів із тяжким перебігом SARS-CoV-2 розвивається більш висока специфічна Т-клітинна відповідь. Clin Transl Immunol 2020; 9: e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.
[10] Вімеркаті Л., Стефаніцці П., Де Марія Л., Капуті А., Кавоне Д., Куарато М. та ін. Широкомасштабний серологічний скринінг IgM та IgG SARS-CoV-2 серед медичних працівників із низьким рівнем поширеності інфекції на основі аналізів мазка з носоглотки в італійській університетській лікарні: перспективи для громадського здоров’я. Environ Res 2021; 195: 110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.
[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M, et al. Зниження реакції нейтралізації проти SARS-CoV-2 Omicron VoC після мРНК або векторних вакцин проти COVID-19 medRxiv [Препринт]. Опубліковано 21 грудня 2021 р. https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.
[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L та ін. Нейтралізуючі антитіла проти варіантів SARS-CoV-2 Delta та Omicron після гетерологічної вакцинації CoronaVac плюс BNT162b2. Nat Med 2022; 28: 481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.
[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A та ін. Плазмова нейтралізація варіанту SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.
[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M та ін. Гомологічний або гетерологічний бустер інактивованої вакцини зменшує вихід варіанта SARS-CoV-2 Omicron від нейтралізуючих антитіл. Виниклий мікроб. Інфікувати 2022;11:477e81. https:// doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.
[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M та ін. Нейтралізація та довговічність 2 або 3 доз вакцини BNT162b2 проти Omicron SARSCoV-2. Клітинний мікроб-господар 2022; 30:485e8.
[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z та ін. Дозрівання спорідненості антитіл, що нейтралізують SARS-CoV-2, надає потужність, широту та стійкість до вірусних мутацій. Імунітет 2021; 54: 1853e68.
[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J та ін. Збільшення активності та поширення антитіл, що нейтралізують SARS-CoV-2, після третьої дози мРНК-вакцини. bioRxiv [Препринт]. Опубліковано 15 лютого 2022 р. https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.
For more information:1950477648nn@gmail.com
