Подивіться, як SGLT2i сприяє змінам схеми лікування пацієнтів із ХХН

Хронічна хвороба нирок (ХНН) стала основною хворобою, яка загрожує здоров’ю в усьому світі. Дослідження показали, що захворюваність на ХХН зростає з кожним роком, і через такі фактори, як прихований початок ХХН, низький рівень ранніх консультацій і лікування, а також багато ускладнень [1], це принесло важкий тягар людям, сім'ї та суспільства.

Клацніть на "Чінгісхан цистанче" та Хронічна хвороба нирок

В останні роки з поступовим поглибленням розуміння ХХН один за одним з’являлися різні методи лікування та інноваційні препарати, а також поступово проводилися різні пов’язані типи досліджень, що сприяло постійному прогресу лікування ХХН і проривів, а також привів пацієнтів із ХХН. Більше надії та можливостей.

У цьому контексті медичне співтовариство має особливу честь запросити академіка Лю Чжихонга з Китайської інженерної академії для проведення глибоких інтерв’ю щодо ідей лікування ХХН та лікування інших пов’язаних тем, а також для обміну унікальними ідеями та цінним клінічним досвідом.

Академік Лю Чжихун

Академік Китайської інженерної академії, професор, керівник докторантури

Член Китайської академії медичних наук

Директор Національного центру клінічних досліджень захворювань нирок Загальної лікарні Східного театру

Декан Медичної школи Чжецзянського університету

Виконавчий директор Ради Китайської медичної асоціації

Голова дев'ятої сесії відділення нефрології Китайської медичної асоціації

Головний науковий співробітник Національної програми "973".

Головний науковий співробітник Національної науково-технічної програми «Прецизійна медицина».

Виконавчий директор Міжнародного товариства нефрології (ISN)

Q1 Як ми всі знаємо, ХХН має такі характеристики, як висока захворюваність, низький рівень поінформованості та важковиліковний характер, що несе важкий тягар для глобального соціального здоров’я та економіки. У той же час ХХН прогресує повільно і є захворюванням, спричиненим кількома факторами та різними причинами. Виходячи з вашого багаторічного клінічного досвіду, які, на вашу думку, є основні проблеми в лікуванні ХХН?

Як глобальна проблема охорони здоров’я ХХН залишається недостатньо вивченою, незважаючи на її високу поширеність і високий клінічний та економічний тягар супутніх ускладнень. Причина полягає в тому, що ранні клінічні прояви ХХН здебільшого протікають безсимптомно [2]. Таким чином, покращення обізнаності пацієнтів щодо виникнення та розвитку ХХН має вирішальне значення для раннього втручання та покращення прогнозу.

ХНН представляє величезні проблеми в лікуванні. Перш за все, на ранній стадії ХХН такі фактори, як артеріальна гіпертензія та діабет, можуть спричинити порушення функції нирок, що призводить до пошкодження клубочків/інтерстицію, порушення клубочкової фільтрації та зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і підвищення протеїнурії [3]. Навіть за відсутності клінічних симптомів на цій стадії численні фактори ризику, а також імунозалежні захворювання можуть прискорити прогресування ХХН і призвести до розвитку термінальної стадії захворювання нирок (ТНН). Крім того, у міру прогресування захворювання у пацієнтів також можуть розвинутися супутні ускладнення, такі як ниркова анемія [4] та гіпертензія [5], що значно збільшує клінічний тягар ХХН. Крім того, лікування ХХН потребує багато медичних ресурсів, що підкреслює важливість оптимізації лікування ХХН.

Насамкінець, у клінічних практичних рекомендаціях KDIGO 2022 р. зазначено, що для пацієнтів із ХХН надзвичайно важливо уповільнити прогресування захворювання нирок, уникнути розвитку ЕСКН та знизити ризик серцево-судинної смерті [6]. З нинішньої точки зору, клінічна діагностика та методи лікування в цій галузі все ще відносно обмежені, тому прориви в інноваційних ліках необхідні терміново.

Q2 Останніми роками, коли було виявлено більше шляхів, які відіграють ключову роль у прогресуванні ХХН, з’явилися нові багатообіцяючі терапевтичні підходи. Як ви ставитеся до цих препаратів?

Патогенез ХХН складний і вимагає багаторазового лікування. Окрім коригування дієти та способу життя, поява нових ліків також надала новітні докази щодо лікування ХХН і довгострокового захисту серцево-ниркової системи, а також принесла більше можливостей для пацієнтів із ХХН.

Перш за все, останнім часом у хворих на ХХН широко застосовуються інгібітори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), у тому числі інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). RAASi може викликати гіперкаліємію під час лікування, і через обмеження функції нирок пацієнтам часто важко досягти цільової дози або навіть припинити лікування [7]. Крім того, нестероїдні антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (MRA) можуть захищати серце та нирки за допомогою протизапальних або антифіброзних механізмів, що є ефективним доповненням до інгібіторів РААС, але поточне застосування обмежене лише пацієнтами з ХХН і цукровим діабетом. [8].

Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i) є висхідною «зіркою» в області захворювань нирок за останні роки. Будучи новим типом гіпоглікемічного препарату, він виконує кілька функцій, таких як гіпоглікемічна, знижує вагу, знижує тиск і захищає нирки [9]. Мало того, клінічні дослідження SGLT2i були поширені на популяцію без діабету та досягли успіху один за одним. У нещодавно опублікованому дослідженні Empagliflozin EMPA-KIDNEY [10] популяція недіабетичних захворювань нирок становила більше половини, а Китай відігравав провідну роль у наборі та зборі даних дослідницької популяції, що також показує, що моя країна має висока частота захворювань нирок. Значний статус і внесок у галузі досліджень.

Q3 З 3 по 6 листопада 2022 року відділ клінічних випробувань високого впливу ASN 2022 оголосив результати дослідження EMPA-KIDNEY, які одночасно були опубліковані в журналі New England Journal of Medicine. Що ви думаєте про це дослідження?

Згідно з поточними рекомендаціями щодо лікування, для пацієнтів без цукрового діабету з ХХН і протеїнурією інгібітори АПФ/БРА та/або SGLT2i можуть застосовуватися окремо або в комбінації для покращення прогнозу пацієнтів [11]. Для пацієнтів із ХХН без протеїнурії попередні дослідження не проводились. Тому в поточному лікуванні інгібітори АПФ/БРА або SGLT2i зазвичай застосовуються лише у пацієнтів із ХХН із протеїнурією [12,13].

The EMPA-KIDNEY study is a large-scale randomized, double-blind, placebo-controlled trial, which for the first time included CKD patients without proteinuria, accounting for 20% of the overall study population, and nearly half of the study population included normal to microalbuminuria patients. In addition, this study for the first time lowered the inclusion criteria to CKD patients with eGFR>20 мл/хв/1,73 мкм, а первинною кінцевою точкою було прогресування захворювання нирок (термінальна стадія ниркової недостатності, eGFR продовжувала знижуватися до<10mL/min/1.73㎡, renal death or a continuous decline in eGFR ≥ 40% after randomization) or a composite endpoint of cardiovascular death.

Результати показали, що порівняно з групою плацебо ризик прогресування захворювання нирок або серцево-судинної смерті в групі емпагліфлозину значно знизився на 28 відсотків (HR 0.72, 95% ДІ 0.{{ 5}}.82, С<0.001), and the rate of all-cause hospitalization was higher than that of the placebo group. The dose group significantly decreased by 14% (HR 0.86, 95%CI 0.78-0.95, P=0.003). In addition, for patients with normal or microalbuminuria, empagliflozin can delay the decline rate of eGFR, confirming the renal protective effect in such patients. In terms of safety, the results of this study showed that the overall safety of empagliflozin in the treatment of CKD patients was good, consistent with the safety characteristics shown in previous clinical studies, and no new safety signals were found [10].

Порівняно з попередніми клінічними дослідженнями, EMPA-KIDNEY має три основні досягнення у відібраних пацієнтів: по-перше, майже половина пацієнтів із нормальною або мікроальбумінурією (UACR<300 mg/g) are included. Such patients usually progress slowly in CKD, so it is difficult to Differences in renal events were observed during the follow-up period, but the study found that Empagliflozin could significantly delay the rate of eGFR decline; second, a higher proportion and larger number of non-diabetic CKD patients were included; third, lower eGFR was included level (lower limit of eGFR 20 mL/min·1.73 ㎡]), more patients with stage 4 CKD.

На мій погляд, EMPA-KIDNEY, найбільше клінічне випробування, що оцінює кардіоренальний захист SGLT2i у пацієнтів із ХХН із найбільшим масштабом і найширшими критеріями включення, є дуже важливою віхою. Це покращує перспективи лікування більшої кількості пацієнтів із ХХН для SGLT2i та запобігає прогресуванню до діалізу, надаючи сильнішу доказову підтримку.

Q4 Після випуску цього дослідження, чи могли б ви поговорити про значення попередньо встановленої кінцевої точки нахилу eGFR?

Вибір відповідної кінцевої точки ниркової заміни має велике значення для оптимізації дизайну клінічних досліджень захворювань нирок. Традиційні ниркові кінцеві точки зазвичай включають ЕСКН та альбумінурію, які широко визнані та використовуються. Однак ESKD зазвичай потребує десятиліть спостереження або відбору пацієнтів із швидким прогресуванням захворювання/пізньою ХХН для досягнення дослідницьких цілей, що дуже обмежено у застосуванні. На формування альбумінурії впливає багато факторів. Розвиток ХХН і протеїнурії не є повністю паралельними, і підвищення рівня альбуміну в сечі не обов’язково призводить до ниркової недостатності. Тому значення альбумінурії як ниркової кінцевої точки в клінічних дослідженнях є суперечливим.

У той же час, зниження функції нирок також вважається основною кінцевою подією, наприклад зниження eGFR на 30 відсотків, 40 відсотків, 57 відсотків тощо, але цей показник має обмежену цінність для застосування у людей з високою базовою ШКФ.

Зважаючи на недоліки вищезазначених кінцевих точок дослідження, у 2018 році Національний нирковий фонд (NKF), Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA) та Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) спільно спонсорували дослідження, спрямоване на зниження рівня альбуміну в сечі. Зміни креатинінового співвідношення (UACR) і оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) використовувалися як кінцеві точки в ранніх клінічних дослідженнях ХХН.

Результати свідчать про те, що співвідношення альбумін-креатинін у сечі (UACR) також можна використовувати як надійну сурогатну кінцеву точку в клінічних дослідженнях, пов’язаних із ХХН, але лише при захворюваннях, що характеризуються підвищеною протеїнурією, або для оцінки втручань, основним механізмом дії яких є зменшити протеїнурію заходів, тому практичне використання обмежене. Для рШКФ, коли лікувальні заходи не мають гострого впливу на ШКФ, нахил рШКФ можна використовувати як ефективну сурогатну кінцеву точку для оцінки ефекту лікування ХХН, що може зменшити потребу в часі спостереження за дослідженням і розмірі вибірки. Однак на початковій стадії лікування гострі ефекти можуть вплинути на нахил eGFR, тому необхідно всебічно враховувати гострий нахил eGFR, хронічний нахил eGFR і загальний нахил eGFR, а також оборотність гострого ефекту eGFR до та після лікування [14].

Резюме

ХХН – поширене захворювання, яке завдає великої шкоди здоров’ю людини. Завдяки поглибленому вивченню патогенезу ХХН було відкрито все більше і більше ключових шляхів, що дає нові ідеї та методи лікування ХХН. Серед них SGLT2i, представлений емпагліфлозином, сприяв трансформації концепцій лікування ХХН завдяки дослідженням EMPA-KIDNEY та іншим вагомим доказам. У той же час, нахил eGFR як сурогатна кінцева точка також заповнює прогалину в оцінці впливу раннього втручання на ХХН і сприяє розвитку клінічної практики, досліджень і охорони здоров’я при захворюваннях нирок. Я вважаю, що з прискоренням розробки нових ліків і досліджень ХХН у майбутньому ми зможемо краще лікувати ХХН, щоб можна було допомогти більшій кількості пацієнтів.

для отримання додаткової інформації:Ali.ma@wecistanche.com