Вакцини проти SARS-CoV-2, технології розробки вакцин і значні зусилля щодо розробки вакцин під час пандемії: отримані уроки можуть допомогти боротися з наступною пандемією

Анотація:

Наразі минає три роки від початку пандемії коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 спричинив значні порушення в повсякденному житті, охороні здоров’я та глобальній економіці. Наразі вакцина спрацювала проти вірусу краще, ніж очікувалося. Під час пандемії ми пережили кілька речей, таких як вірус та його патогенез, клінічні прояви та лікування; варіанти, що виникають; різні вакцини; і процеси розробки вакцини. У цьому огляді описано, як кожна вакцина була розроблена та затверджена за допомогою сучасних технологій. Ми також обговорюємо важливі етапи процесу розробки вакцини. За два роки досліджень, розробки, клінічних випробувань і вакцинації в різних країнах було винесено кілька уроків. Уроки, отримані в процесі розробки вакцини, допоможуть боротися з наступною пандемією.

Ключові слова:вакцини; пандемія COVID-19; вивчений урок; SARS-CoV-2}}

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

1. Введення

Пандемія коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) була шокуючим і жалюгідним періодом, і тепер настав час озирнутися назад. COVID-19 виник у грудні 2019 року, коли в Ухані, Китай, було виявлено перший випадок [1]. 30 січня 2020 року ВООЗ оголосила надзвичайний стан у сфері охорони здоров’я, що викликає міжнародне занепокоєння (PHEIC), через швидке поширення вірусу за межами Китаю. Згодом ВООЗ оголосила пандемію 11 березня 2020 року [2]. До червня 2020 року більшість великих країн були вражені пандемією. Вірус заразив понад 200 країн світу. Високий рівень смертності (CFR) був виявлений у популяції літніх чоловіків. У цій групі середній CFR становив 1–7% [3]. Озираючись назад на CFR по країні, найвищий був зареєстрований у Мексиці. Друге місце зафіксовано в Італії. Інші значні CFR були відзначені у Великобританії, Іспанії, Франції та Росії [3]. Існує значно вищий ризик інфікування COVID-19 у пацієнтів із супутніми захворюваннями, такими як цукровий діабет, серцеві проблеми та гіпертонія [4]. Станом на 30 грудня 2022 року було виявлено понад 660 мільйонів випадків COVID-19 і повідомлено про понад 6,69 мільйонів смертей. Було ідентифіковано декілька терапевтичних та імунотерапевтичних молекул для контролю інфекції [5,6]. Терапевтичні молекули включають ремдесивір, фавіпіравір і дексаметазон [7,8]. Імунотерапевтичні молекули включають маврилімумаб і тоцилізумаб [7,9–11]. Було проведено численні клінічні випробування для оцінки змінених терапевтичних засобів проти SARS-CoV-2.

Щеплення відіграють важливу роль у глобальному здоров’ї. Вони допомагають збільшити довге здорове життя та тривалість життя. Вакцинація є корисним методом запобігання численним смертельним та інфекційним захворюванням. Було відзначено, що це один із найважливіших способів боротьби з пандемією [12,13]. Прикладами його корисності є ліквідація віспи та поліомієліту [14,15]. Завдяки впровадженню вакцинації частота багатьох дитячих захворювань, таких як кір та поліомієліт, значно знизилася [16,17]. В даний час вакцинація проти грипу широко проводиться щороку для забезпечення безпеки проти сезонного грипу [18,19]. Таким чином, дослідники довели, що вакцинація є одним із найефективніших способів боротьби з поширенням інфекційної хвороби.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Було проведено кілька досліджень щодо інших типів коронавірусів, таких як SARS-CoV і MERS-CoV [20]. Для них ще належить розробити та випустити вакцини. Однак попередні дослідження вакцин проти SARS-CoV і MERS-CoV надали важливу інформацію щодо структурної біології, молекулярної біології та досліджень вакцин. Варто відзначити антигенність спайкового глікопротеїну та структуру цих двох вірусів (SARS-CoV і MERS-CoV) [21,22]. Спайковий глікопротеїн є мішенню вакцини для цих двох вірусів. Вчені також повідомили, що спайковий глікопротеїн SARS-CoV-2 є найважливішою мішенню для розробки вакцини [23,24].

Після ідентифікації SARS-CoV-2 у Китаї китайські дослідники секвенували геном вірусу. Чжан та ін. секвенували геном SARS-CoV-2 в університеті Фудань. Послідовність геному була негайно опублікована в GenBank [25,26]. Секвенування геному започаткувало дослідження вакцини на основі імуноінформатики для боротьби з SARS-CoV-2. Кілька дослідників розробили контракти на вакцину проти COVID-19 за допомогою імуноінформатики [27]. Паралельно фармацевтичні компанії почали розробку вакцини для боротьби з вірусом. Спочатку Moderna розпочала клінічне випробування мРНК-1273 із вакцини Moderna у травні 2020 року. Згодом Pfizer розпочала клінічне випробування вакцин-кандидатів BNT162b1 та BNT162b2 у співпраці з однією німецькою компанією BioNTech [28]. Дві мРНК-вакцини (mRNA-1273 від Moderna та bnt162b2 від Pfizer) отримали початкове схвалення (Emergency Use Authorization, EUA) від USFDA та EMA наприкінці 2020 або на початку 2021 року (рис. 1) [29]. Станом на грудень 2022 року принаймні одна країна світу схвалила 50 вакцин-кандидатів проти COVID-19. У той же час повідомлялося, що 201 країна вакцинувала своє населення схваленими вакцинами проти COVID-19.

Рисунок 1. Хронологія описує різні етапні досягнення розробки вакцини.

Подібним чином, на сьогодні 11 вакцин проти COVID-19 було надано ВООЗ список екстреного використання (EUL) [30]. Було розроблено декілька вакцин-кандидатів, які з часом почали клінічні випробування [31]. Загалом у клінічній розробці знаходяться 242 вакцини-кандидати. З них 66 знаходяться в І фазі розвитку. Подібним чином, 72 вакцини знаходяться у фазі II, а 92 – у фазі III [30].

У цьому огляді обговорюються вакцини проти SARS-CoV-2, технології розробки вакцин і зусилля щодо розробки вакцин протягом двох років пандемії. Ми також обговорюємо ключові висновки під час розробки вакцини та вакцинації. Різні країни винесли кілька уроків, які можуть допомогти в боротьбі з наступною пандемією.

2. Перші схвалені вакцини проти SARS-CoV-2

Першими схваленими вакцинами були мРНК-вакцини Pfizer–BioNTech (вакцина: BNT162b) і Moderna (мРНК-1273) [29,32]. Ці дві вакцини були схвалені EMA та FDA (США) і отримали EUA для використання в США та Європі [29]. Перша вакцина, Pfizer–BioNTech, отримала EUA від USFDA 11 грудня 2020 року [33] та від EMA 21 грудня 2020 року [34]. Одночасно мРНК-вакцина Moderna отримала EUA від USFDA 18 грудня 2020 року [35]. Одночасно вакцина (мРНК Moderna) отримала EUA від EMA 6 січня 2020 року [36] (рис. 1). Кілька вакцин схвалено в різних частинах світу, як-от CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, вакцина Oxford–AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, вакцина Johnson & Johnson, Convidicea, RBD- Dimer та EpiVacCorona (табл. 1). У статті, опублікованій у вересні 2020 року, Parker et al. заявив, що приблизно 200 вакцин-кандидатів були залучені до різних стадій розробки. Серед них деякі вакцини-кандидати увійшли до III фази клінічних досліджень [37].

Таблиця 1. Різні схвалені вакцини проти COVID{1}}.

Таблиця 1. Продовж.

3. Вакцини були розроблені зі швидкістю пандемії

У боротьбі з COVID-19 були швидко розроблені концепції вакцин, і розпочато розробку вакцини проти вірусу. Вакцини-кандидати були розроблені спочатку, а потім відразу ж введені в клінічні випробування з експериментальної стадії. Такого стрімкого розвитку вакцини світ не бачив за останні роки [50]. Програми розвитку вакцинації з наступним першим клінічним випробуванням були завершені в грудні 2020 року. Таким чином, вакцина проти COVID-19 була розроблена швидше, ніж розроблені раніше вакцини [51,52]. Однак слід зазначити, що попередній досвід розробки вакцин призвів до швидшої розробки вакцин проти COVID-19. МРНК-вакцину Pfizer–BioNTech розробили та схвалили протягом восьми місяців, а мРНК-вакцину Moderna розробили та схвалили протягом кількох днів. Ці дві вакцини були розроблені та отримали швидке схвалення регуляторних органів (EUA) під час пандемії (рис. 2).

Рисунок 2. Різні значні досягнення розробки першої вакцини та процес її затвердження. Перша вакцина (мРНК Pfizer–BioNTech) була розроблена протягом восьми місяців. Кілька дослідників називають швидкість розробки вакцини «швидкістю пандемії».

Однак попередні дослідження допомогли отримати знання про SARS і MERS і допомогли в процесі розробки вакцини проти SARS-CoV-2. Дослідники роками зосереджувалися на цих двох коронавірусах [50].

4. Платформа вакцин проти COVID-19

Беручи до уваги всі вакцини, розроблені в ході клінічних випробувань, вакцини можна розділити на дві широкі категорії: цільновірусні та компонентно-вірусні вакцини. Цільновірусні вакцини можна розділити на дві великі категорії: живі атенуйовані та інактивовані. Аналогічно компонентні вірусні вакцини можна розділити на кілька широких категорій: на основі ДНК, на основі РНК, білкових субодиниць, реплікованих вірусних векторів на основі вірусоподібних частинок (VLP) і нереплікованих вірусних векторів [53,54] (Малюнок 3A). . Наразі затверджені вакцини базуються на інактивованому вірусі (n=11), ДНК (n=1), РНК (n=4), білкових субодиницях (n=16), VLPs (n=1) та нерепліковані вірусні вектори (n=7) [55]; серед них 11 вакцин були EUL, схваленими ВООЗ. Загалом 175 вакцин наразі перебувають на різних клінічних фазах розробки з використанням білкових субодиниць (n=56), вірусних векторів (нерозмножуваних; n=23), ДНК (n=16) , інактивований вірус (n=22), РНК (n=41), вірусні вектори (реплікація; n=4), вірусоподібні частинки (n=7), VVr + антиген-презентуючі клітини (n=2), живий аттенуйований вірус (n=2), VVnr + антиген-презентуючі клітини (n=1) і бактеріальний антиген-споровий вектор експресії (n {{ 36}}). Ми розробили статистичну модель, використовуючи ці вакцини з поліноміальним рівнянням другого порядку (Малюнок 3B) і визначили відсоток кожної (Малюнок 3C).

Малюнок 3. Продовж.

Рисунок 3. Різні платформи вакцин і різні клінічні випробування вакцин. (A) Схематична діаграма, яка описує різні платформи вакцин. (B) Статистична модель була розроблена з використанням кількості клінічних випробувань. (C) Відсотки платформ вакцин описані за допомогою кругової діаграми.

5. Різні схвалені вакцини та їх технологічні платформи

Схвалені вакцини можна розділити на чотири категорії відповідно до типу використовуваної вакцинної платформи: мРНК-вакцини, звичайні інактивовані вакцини, вірусно-векторні вакцини та білково-субодиннічні вакцини (таблиця 1). Серед них схвалено дві мРНК-вакцини, чотири звичайні інактивовані вакцини, чотири вірусно-векторні вакцини та дві білково-субодиннічні вакцини. Уповноваженими мРНК-вакцинами є вакцини Moderna та Pfizer–BioNTech; звичайні інактивовані вакцини включають CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV і CoviVac; вірусно-векторні вакцини включають Sputnik V, вакцину Oxford–AstraZeneca, вакцину Johnson & Johnson і Convidicea; і білково-субодиничні вакцини включають RBD-Dimer і EpiVacCorona. МРНК-вакцини Moderna та Pfizer/BioNTech експресують спайковий глікопротеїн COVID-19 [56]. Вакцини від Oxford-AstraZeneca експресують спайкові білки за допомогою аденовірусних векторних платформ [57]. Sinopharm розробила повну інактивовану вірусну вакцину (BBIBP-CorV) з використанням гідроксиду алюмінію як ад’юванта [58]. Подібним чином BharatBiotech (Covaxin) розробила вакцину з інактивованим цілим віріоном, і ця вакцина була розроблена з молекулою агоніста TRL-7/TRL-8, яка була адсорбована на галуні (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) — це білкова вакцина, розроблена з використанням домену зв’язування рецептора (RBD) із спайкового білка вірусу [56]. Ця вакцина використовує алюміній як допоміжний засіб. EpiVacCoron складається з хімічно синтезованих епітопів, кон’югованих з рекомбінантним білком-носієм. Ця вакцина проти COVID-19 адсорбована на гідроксиді алюмінію [59]. Sputnik V — це вірусно-векторна вакцина, розроблена на рекомбінантній аденовірусній платформі з використанням векторів аденовірусу 26 і аденовірусу 5 (Ad26 і Ad5 відповідно) для експресії спайкового білка SARS-CoV-2 [41,60,61].

Інактивовані цілі вакцини виготовляються за допомогою цільновірусних вакцинних препаратів, таких як CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) і Covaxin (Bharat Biotech). Ці вакцини інактивують клітини шляхом хімічної інактивації. Очищення та змішування з певними сполуками можна проводити для стимуляції імунних клітин. Ця специфічна сполука є ад’ювантом, який підсилює імунну відповідь. Прикладом ад'юванта є гідроксид алюмінію [62]. Було відмічено, що теплоінактивовані, опромінені або хімічно інактивовані патогени можуть втратити свою імуногенність, і ця платформа менш ефективна, ніж живі ослаблені патогенні платформи [62].

Базуючись на векторах аденовірусу з порушенням реплікації людини або тварини, нерепліковані вірусні векторні вакцини, такі як Covishield або Vaxzevria, були схвалені для використання людьми. Vaxzevria від Oxford/AstraZeneca. З іншого боку, Covishield виробляється двома організаціями: Інститутом сироватки Індії та Fiocruz — Бразилія. Covishield був розроблений і розроблений Oxford і AstraZeneca з використанням аденовірусу шимпанзе, що кодує глікопротеїн SARS-CoV-2S [63,64]. Ad26.COV2.S — це некомпетентний до реплікації рекомбінантний вектор аденовірусу людини типу 26, який експресує білок S, від Janssen/Johnson & Johnson і має дуже стабільну конформацію [65].

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

6. Спайк-протеїн є центром тяжіння в розробці вакцини 

Одне з ключових повідомлень щодо розробки пандемічної вакцини полягає в тому, що більшість зусиль щодо розробки вакцини були пов’язані з використанням білка S, з використанням якого було проведено кілька доклінічних досліджень. Протеїн S має високу імуногенність. Останні технології, в тому числі імуноінформатика, виявили його імуногенну природу. Структурні білки є найпоширенішими антигенними білками. Мартінес-Флорес та ін. повідомили про особливості S-глікопротеїнів, такі як наявність коротких епітопів у спайку та антигенних доменів у RBD [66]. Деякі інші вчені також повідомили, що білок SARS-CoV-2S є найважливішою мішенню для розробки вакцини [23,24]. З вищезазначених причин для розробки вакцини було обрано спайк (рис. 4).

Рисунок 4. Тривимірна структура спайкового білка та його символи роблять його центральною точкою тяжіння для розробки вакцини. Тут ми зображуємо деякі значні мутації в білках S, таких як P681R, N501Y, K444R, K41N/K і D614G.

7. Вартість вакцини

Вартість вакцини є важливим фактором для вакцинації проти COVID-19 і пов’язана з доступністю вакцини в усьому світі. Станом на 2023 рік Moderna продає свою мРНК-1273 вакцину за ціною 25–37 доларів США. BioNTech/Pfizer продає свою вакцину BNT162b приблизно за 19 доларів США за дозу. AstraZeneca продає свою вакцину приблизно за 3–4 долари США. Ця компанія продає вакцину країнам із середнім і низьким рівнем доходу на некомерційній основі, щоб визначити пріоритети боротьби з пандемією [67].

Індія також виробляє недорогі вакцини [68]. Інститут сироватки Індії домовився з Оксфордським університетом про виробництво понад одного мільярда доз вакцини проти COVID-19. Вони можуть постачати вакцини всередині країни та забезпечити країни з низьким і середнім рівнем доходу за ціною 3 долари США за дозу [69]. Зараз вартість вакцини становить 8–10 доларів США за дозу.

8. Найбільша спільна робота 21-го століття під час розробки вакцини та клінічних випробувань

Під час розробки вакцини та клінічних випробувань були докладені великі спільні зусилля. Було створено кілька державно-приватних партнерств [70]. На різних рівнях також було відзначено участь академічної та державної влади для полегшення оцінки кінцевих точок і статистичного аналітичного аналізу. Також було відзначено участь представників промисловості та академічних кіл. Одним із прикладів є співпраця Оксфорд/AstraZeneca. Інша співпраця між AstraZeneca та Serum Institute для виробництва Covishield. На початку пандемії ми закликали до спільних зусиль на різних рівнях для боротьби з пандемією [71]. Проте під час розробки вакцини проти COVID-19 спостерігалася комплексна командна робота та співпраця. Іншим прикладом співпраці є спільні зусилля трьох великих організацій: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) і ВООЗ. Ці три організації мали на меті доставити два мільярди доз вакцини по всьому світу до кінця 2021 року [72]. Ймовірно, вони досягли успіху в цьому напрямку.

9. Реальні дані щодо ефективності вакцини проти COVID-19

Кілька досліджень намагалися оцінити реальну ефективність вакцини (VE) у всьому світі. Випробування COVID-19 фази III повідомляли про високу VE для кількох вакцин проти SARS-CoV-2. Повідомлялося, що VE мРНК-вакцини Pfizer-BioNTech становить 95%; мРНК-1273 вакцина Moderna, 94,1%; вакцина Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19, 70,4%; і абсорбована інактивована вакцина CoronaVac — 50,7% [73,74] (табл. 2). Однак клінічні випробування III фази в основному брали участь молодих пацієнтів. Тому необхідно розуміти ВЕ у літніх пацієнтів [75].

Таблиця 2. Схвалені вакцини проти COVID-19 та їх ефективність

10. Знижена ефективність вакцини від COVID-19 проти нових варіантів

Більшість провідних вакцин проти COVID-19, зокрема Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech і Moderna, показали зниження COVID-19 VE з часом. Дослідження показали, що ефективність вакцини знижується через походження нових варіантів. Нові варіанти можуть частково уникнути вакцин [89–91]. Кілька мутацій було відмічено для імунного виходу та виходу вакцини, і повідомлялося про життєво важливі мутації D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R та N501Y [89,92,93]. Крім того, вакцини менш ефективні для захисту від інфекції, викликаної нещодавно виниклими варіантами вірусу, такими як Омікрон. Менша ефективність була відзначена навіть після введення бустерної дози [81,94]. У деяких дослідженнях повідомлялося, що VE вакцини BioNTech на основі мРНК, вакцини Pfizer і мРНК Moderna-1273 проти альфа були подібні до тих, що були проти попереднього варіанту [95,96]. Однак більшість вакцин мають знижену здатність нейтралізувати бета-варіант. Вакцини Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, мРНК-1273 і BBIBP-CorV показали знижену ефективність нейтралізації проти Beta [97,98]. Подібним чином варіант Omicron продемонстрував знижену здатність нейтралізувати імунну сироватку, викликану вакцинами, навіть після ревакцинації [99] (Таблиця 3).

Таблиця 3. Знижена ефективність вакцини від різних значущих вакцин проти COVID-19 проти варіантів SARS-CoV-2.

11. Реальні цифрові платформи для моніторингу статусу вакцинації проти COVID-19 у кожній країні

Після швидкого розвитку вакцини проти COVID-19 кожна країна одразу почала вакцинувати своє населення. Вони розробили стратегії вакцинації свого населення. Більшість країн в першу чергу вакцинують людей похилого віку, оскільки вони є найбільш уразливою групою в країні. Дані США свідчать, що в першу чергу вони вакцинували людей похилого віку [106]. Проте було створено кілька баз даних для визначення статусу вакцинації проти COVID-19 у кожній країні. Ці бази даних надають інформацію про статус вакцинації в кожній країні з точки зору вакцинованого населення «принаймні однією дозою» або повністю вакцинованого населення у відсотках від кількості вакцинованих осіб. Ці бази даних також містять дані про кількість доз, введених у всьому світі, і кількість доз, введених на день. Деякі критично важливі бази даних – Our World in Data та COVID-19-Vaccine Tracker. Більшість країн мають власні бази даних для інформації про свій статус вакцини, наприклад CDC у США та Co-WIN в Індії. Цифровий портал Індії Co-WIN допоміг кожному громадянину Індії отримати вакцину від COVID-19. Цифрова платформа допомогла Індії провести найбільший у світі продаж вакцин [107]. Однак у світі ще не було такого типу вакцини та зусиль щодо вакцинації.

12. Схвалення інтраназальної вакцини від Bharat Biotech та інгаляційної вакцини від CanSino Biologics: чи змінять ці вакцини правила гри?

Нещодавно Індія та Китай схвалили дві вакцини проти COVID-19 нового покоління: інтраназальну вакцину від Bharat Biotech та інгаляційну вакцину від CanSino Biologics Inc. (Тяньцзінь, Китай) відповідно [106–110]. Це мукозальні вакцини, і обидві компанії виробляли вакцини за допомогою вакцин «вірусного вектора». Для розробки своєї вакцини CanSinoBIO використовувала платформу рекомбінантного вірусного вектора (аденовірус із вектора аденовірусу типу 5). Очікується, що ці вакцини індукують імунітет слизової оболонки.

13. Ефективне дослідження дизайну вакцин нового покоління проти нових варіантів SARS-CoV-2: останнє оновлення

13.1. Нова або модифікована вакцина

Нові варіанти SARS-CoV-2, такі як Дельта та Омікрон, набули характеристик ухилення від імунітету через мутації в їхніх геномах, щоб подолати існуючий імунний захист нейтралізуючих антитіл (nAbs), індукований COVID-19-вакциною. , що перевершує лікування терапією на основі антитіл і призводить до проривних інфекцій [20,93,111,112]. Водночас зазначається, що ці варіанти, Дельта та Омікрон, мають вищі трансмісивні властивості, ніж дикий штам. Виникають певні питання. Що станеться, якщо деякі варіанти з підвищеною трансмісивністю отримають вищу вірулентність шляхом придбання достатньої кількості мутацій або подій рекомбінації? Чи буде продовжена стратегія виробництва вакцин з використанням традиційного методу концентрації на послідовності вірусних спалахів? Більше того, чи захистять ці родові вакцини від майбутніх варіантів із вищою трансмісивністю чи вірулентністю? Потрібна передова вакцина, яка може забезпечити широкий спектр захисту від усіх нових варіантів або майбутніх варіантів SARS-CoV-2. Водночас нам потрібно готуватися до наступної пандемії. Тому, щоб не відставати від постійної появи варіантів SARS-CoV-2, важливо оновлювати та модифікувати наявні на даний момент вакцини, а також розробляти та розробляти вакцини нового покоління. Вакцини нового покоління включають варіантно-специфічні вакцини [113], мультиваріантні (на основі кількох антигенів) вакцини, мутаційно-стійкі вакцини, панкоронавірусні та універсальні вакцини [114], мультиепітопні вакцини [115,116], вакцини на основі CRISPR [ 117], вакцини на основі штучного інтелекту [118,119], вакцини на основі імуноінформатики та імуноміки [120], вакцини на основі нанотехнологій/нановакцини [19,121–123], вакцини на основі нуклеїнових кислот і білкових субодиниць, цитотоксичні Т клітинні вакцини [124] та інтраназальні вакцини [125]. Вакцини нового покоління були б достатньо ефективними для боротьби з численними новими варіантами та майбутніми варіантами, запобігаючи втраті імунітету та забезпечуючи належний захист від COVID-19 [109,123–130]. Тому кілька вчених намагаються розробити модифіковані або нові вакцини, які можуть забезпечити широкий захист від варіантів [129,131].

Враховуючи вищезазначене, вчені намагаються розробити панкоронавірусну вакцину як футуристичний підхід. Ці вчені розробляють стратегії захисту від ЛОС. В одному клінічному дослідженні дослідники розглядали мРНК-вакцину на основі спалаху штаму Wuhan або спалаху летких органічних сполук, що швидко з’являються (мРНК-1273/мРНК- 1273.211/1273.351). Ці вакцини були випробувані в когортах бустерної вакцинації та показали кращі титри антитіл проти варіантів. Під час створення цих вакцин ліпідні наночастинки використовувалися як системи доставки вакцини [132]. Щоб розробити вакцини другого покоління для боротьби з кількома леткими органічними сполуками, була розроблена реплікуюча РНК-вакцина на основі альфавірусу, що експресує спайкові білки оригінального варіанту SARS-CoV-2 Alpha та новітніх летких органічних сполук. Ця вакцина використовує ліпідно-неорганічну платформу наночастинок для доставки in vivo. Ця реплікуюча РНК-вакцина проти SARS-CoV-2 захищала від розвитку захворювання у мишей і сирійських золотистих хом’яків після зараження гетерологічними ЛОС, викликаючи сильні нейтралізуючі титри проти гомологічних ЛОС. Однак він продемонстрував зниження титрів проти гетерологічних заражень і значно зменшив виділення інфекційних вірусів. Такі вакцинні платформи потенційно можуть бути досліджені для боротьби з ЛОС, що виникають [113].

З іншого боку, дослідники розробили наночастинки RBD з ад’ювантом для захисту від панкоронавірусу. Сондерс та ін. (2021) сформулював наночастинки, кон’юговані з RBD SARS-CoV-2. До вакцини додавали ад’ювант галун і 3M-052 [133]. Розробляється кілька інтраназальних вакцин проти COVID-19, які, окрім формування систематичного імунітету (як гуморального, так і клітинного імунітету), також можуть забезпечити сильний імунітет слизової через антитіла IgA. Він може пригнічувати вірус на рівні слизової оболонки (носової порожнини та легенів), запобігати вірусній інфекції та розмноженню, зменшувати виділення вірусу та перешкоджати розвитку захворювання, тим самим запобігаючи подальшій передачі та поширенню [11,134]. У цьому напрямку дослідники розробили вакцину для інтраназального введення вірусоподібних частинок (VLP), які виявляють RBD SARS-CoV-2, яка була протестована на моделі мишей. Він може індукувати nAbs проти штаму Wuhan SARS-CoV-2 та інших ЛОС [135]. Нещодавно Wang та ін. (2022) розробили багатоепітопну пептидну вакцину (UB-612), що містить білок S1-RBD-sFc та епітопи з спайкових (S2) білків, мембранних (M) і нуклеокапсидних (N) білків . Після клінічних випробувань фази I або II ця вакцина показала надійний результат ревакцинації проти ЛОС і хороший профіль безпеки. Він також продемонстрував широкий спектр Т-клітинного та довготривалого В-клітинного імунітету [116].

13.2. «Мозаїчні» вакцини з наночастинками з різними RBD від SARS-CoV-2 та коронавірусів

Нещодавно дослідники з Каліфорнійського технологічного інституту (Caltech) розробили вакцину з наночастинками, яка містить численні RBD від SARS-CoV-2. Він також може містити RBD від інших коронавірусів. Коли B-клітина розпізнає кілька RBD, вона розвиває здатність виробляти більше антитіл. Вакцина також може активувати кілька В-клітин пам’яті для боротьби з майбутніми інфекціями [136].

13.3. Нова вакцина проти SARS-CoV-2 з використанням імуноінформаційного підходу

Розробка багатоепітопних вакцин із застосуванням імуноінформаційних/обчислювальних підходів для SARS-CoV-2 здається багатообіцяючим, особливо при дослідженні B- і T-клітинних епітопів. Мультиепітопні вакцини на основі імуноінформатики/обчислень можуть створити нові й передбачувані конструкції вакцин і потенційних кандидатів для розробки вакцин для боротьби з COVID-19 [137]. У цьому напрямку вчені використовували антигенні епітопи як штаму дикого типу, так і мутованих варіантів. Ми розробили вакцинну конструкцію на основі пептиду in silico, використовуючи альтернативні антигенні епітопи зі штаму Wuhan та інших ЛОС, які можуть посилити імунітет проти цих варіантів SARS-CoV-2 [138]. Комп’ютерна вакцина, розроблена як глікопротеїнова багатоепітопна субодинична вакцина-кандидат для старих і нових південноафриканських штамів SARS-CoV-2, є багатообіцяючою, але потребує подальшої оцінки на тваринних моделях [115].

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

13.4. Інші останні підходи

Вчені також намагаються розробити стійкі до мутацій вакцини проти COVID-19. Wang та ін. (2022) підготували список із двадцяти п’яти мутацій у RBD. Вони розробили дев'ять комутаційних наборів мутацій, відповідальних за високу інфекційність, трансмісивність, вихід вакцини та вихід моноклональних антитіл (mAb) [139]. 13.5. Сучасні інструменти та технології для розробки вакцини нового покоління проти варіантів SARS-CoV-2

Подібним чином дослідники застосовують сучасні інструменти та технології, такі як штучний інтелект (ШІ) і технологія кластерних регулярних інтервалів коротких паліндромних повторів (CRISPR), для проектування та розробки вакцин наступного покоління. Malone та ін. (2020) застосували штучний інтелект, щоб підготувати схему антигенних епітопів для розробки універсальних вакцин проти COVID-19. Використовуючи аналіз Монте-Карло, вони оцінили гарячі точки епітопів для глобальної ідентифікації епітопів [140]. Технології штучного інтелекту та машинного навчання сприяли отриманню надійних знань про геномні послідовності вірусу SARS-CoV-2 та його варіантів (ЛОС) і могли б допомогти в розробці потенційних вакцин і ліків для боротьби з COVID{{6} } пандемія [118,119]. Чжу та ін. (2021) розробили універсальну платформу для проектування та розробки вакцин-кандидатів проти SARS-CoV-2 з використанням мультиплексних наночастинок бактеріофага Т4, які індукували широку імуногенність і забезпечували повний захист від досліджень зараження вірусом на моделі миші. У цьому дослідженні технологія CRISPR була застосована для розробки надійної платформи наночастинок [141]. Нова конструкція нановакцини з використанням технології CRISPR може дозволити швидко використовувати ефективні фагові вакцини без ад’ювантів, пов’язані з наночастинками, проти будь-яких варіантів SARS-CoV-2 або будь-якого майбутнього патогену. Вивчення розробки CRISPR бактеріофагів Т4 для розробки ефективних вакцин проти SARS-CoV-2 та інших нових патогенів було детально описано Чжу та ін. [141]. Усі ці стратегії використовуються дослідниками для створення захисного імунітету проти SARS-CoV-2 та майбутніх ЛОС для розробки вакцин наступного покоління. Вакцини наступного покоління або модифіковані вакцини будуть безпечнішими та ефективнішими, ніж нинішні вакцини.

14. Обмеження щодо вакцин проти COVID-19

Деякі вакциновані особи розвинули важкі форми COVID-19. Це сталося через «втечу вакцини» від SARS-CoV-2 варіантів. Завдяки мутаціям у природі розвинулося кілька варіантів. Втеча вакцини є дивовижним явищем у цих варіантах. Останній варіант SARS-CoV-2 Omicron та його підваріанти є найбільш значущими кандидатами для виходу з вакцини та містять кілька мутацій виходу [89,142–148]. Вчені постійно намагаються вирішити цю проблему, створюючи вакцини нового покоління з широким спектром імунітету. Ці вакцини можуть виробляти значну кількість антитіл і запускати кілька В-клітин пам’яті для боротьби з майбутніми інфекціями. Одним із прикладів є «мозаїчна» вакцина з наночастинками від Каліфорнійського технологічного інституту [136]. Вчені підходять до цього питання з різних боків. Ми сподіваємося, що проблема втечі вакцин буде вирішена найближчим часом.

15. Повідомлення та заключні міркування

Тут ми представляємо кілька прикладів розробки вакцини, які можуть бути основними повідомленнями та останніми міркуваннями в цій статті. Ці приклади служать прикладами вказівок для боротьби з майбутніми пандеміями. По-перше, після появи SARS-CoV-2 протягом року була розроблена швидка й успішна вакцина проти COVID-19. Ніколи не повідомлялося про такий швидкий розвиток вакцини. Вакцини від інших захворювань розроблялися протягом кількох років. Тому ця успішна стратегія розробки вакцини може бути прийнята для боротьби з майбутніми пандеміями. По-друге, спільні зусилля державно-приватного партнерства мають вирішальне значення для успіху швидкої розробки вакцини. Тому для боротьби з майбутніми пандеміями необхідні спільні зусилля. По-третє, дослідження вакцини заклали основу для довгострокових ефектів. Ці дослідження були започатковані в різних напрямках, як фундаментальних, так і прикладних. Також були проведені дослідження нових технологій вакцин. У той же час було розпочато дослідження на основі імуноінформатики для картографування антигенних епітопів і розробки вакцин-кандидатів наступного покоління, які не тільки сприятимуть відповіді на майбутні пандемії, але й збагатять дослідження вакцин у всьому світі. Нарешті, вчені відзначили, що втеча вакцини є поширеним явищем, викликаним як варіантами, так і підваріантами. Щоб захистити від варіантів і підваріантів, вчені намагалися розробити вакцини наступного покоління з ширшими та довговічнішими механізмами захисту. Кілька дослідників ініціювали дослідження «бібліотеки вакцин» для різних родин вірусів, щоб боротися з будь-якою майбутньою пандемією та забезпечити широку підготовку до майбутніх загроз. Однак необхідно забезпечити справедливий глобальний доступ до вакцин, особливо в країнах із середнім і низьким рівнем доходу.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

16. Висновки

Нарешті, дослідники пишаються успіхом розробки вакцини проти COVID-19. Це перший випадок, коли вакцина проти пандемії перейшла з «лавки в клініку» протягом року. Вплив процесу розробки вакцини поширюватиметься за межі пандемії COVID-19. Успіх мРНК-вакцин спонукав фармацевтичне співтовариство інвестувати в більш широке застосування для різних інших інфекційних захворювань. Цю технологію можна застосувати до різних метаболічних захворювань і раку. Настав час докладати зусиль для співпраці на різних рівнях. Дослідження мають розробити вакцини проти COVID-19 «широкого спектру дії», які можуть захистити від VUM, VOI та VOC. У той же час дослідники повинні розробити вакцини проти всіх інфекційних вірусів, здатних спровокувати пандемію. Уроки, отримані під час розробки вакцини проти COVID-19, допоможуть боротися з майбутніми пандеміями.

Список літератури

1. Лу, Р.; Чжао, X.; Лі, Дж.; Ніу, П.; Ян, Б.; Ву, Х.; Ван, В.; Пісня, Х.; Хуанг, Б.; Чжу, Н.; та ін. Геномна характеристика та епідеміологія нового коронавірусу 2019: наслідки для походження вірусу та зв’язування з рецепторами. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed]

2. да Сілва, SJR; do Nascimento, JCF; Германо Мендес, RP; Гуарінес, КМ; да Сілва, CTA; да Сілва, П.Г.; de Magalhaes, JJF; Вігар, JRJ; Сільва-Джуніор, А.; Коль, А.; та ін. Два роки після пандемії COVID-19: отримані уроки. ACS Infect. дис. 2022, 8, 1758–1814. [CrossRef] [PubMed]

3. Бхаттачарджі, А.; Саха, М.; Гальдер, А.; Дебнат, А.; Мукерджі, О. Терапія та вакцини: посилення нашої боротьби з глобальною пандемією COVID-19. Curr. мікробіол. 2021, 78, 435–448. [CrossRef] [PubMed]

4. Кумар Р.; Рай, А. К.; Пхукан, М.М.; Хусейн, А.; Бора, Д.; Гогой, Б.; Чакраборті, П.; Бурагохайн, А. К. Накопичувальний вплив куріння та супутніх захворювань на тяжкість і смертність від COVID-19 інфекції: систематичний огляд і мета-аналіз. Curr. Геном. 2021, 22, 339–352. [CrossRef] [PubMed]

5. Саха, Р.П.; Шарма, АР; Сінгх, М.К.; Саманта, С.; Бхакта, С.; Мандал, С.; Бхаттачарія, М.; Лі, СС; Чакраборті, К. Перепрофілювання ліків, поточна вакцина та нові ініціативи щодо терапевтичних розробок проти COVID-19. Фронт. Pharmacol. 2020, 11, 1258. [CrossRef]

6. Баден, LR; Rubin, EJ COVID-19—Пошук ефективної терапії. Н. англ. J. Med. 2020, 382, ​​1851–1852. [CrossRef]

7. Чакраборті К.; Шарма, АР; Бхаттачарія, М.; Агорамурті, Г.; Лі, С. С. Клінічні випробування препарату для лікування COVID-19 забезпечують дуже ефективні терапевтичні комбінації: уроки, отримані з великих клінічних досліджень. Фронт. Pharmacol. 2021, 12, 704205. [CrossRef]

8. Саха, А.; Шарма, АР; Бхаттачарія, М.; Шарма, Г.; Лі, СС; Чакраборті, К. Ймовірний молекулярний механізм ремдесивіру для лікування COVID-19: потрібно знати більше. Арк. Мед. рез. 2020, 51, 585–586. [CrossRef]

9. Есмаїлзаде, А.; Елахі, Р. Імунобіологія та імунотерапія COVID-19: клінічно оновлений огляд. Ж. Клітина. фізіол. 2021, 236, 2519–2543. [CrossRef]

10. Саха, А.; Шарма, АР; Бхаттачарія, М.; Шарма, Г.; Лі, СС; Чакраборті, К. Тоцилізумаб: терапевтичний варіант лікування синдрому цитокінового шторму при COVID-19. Арк. Мед. рез. 2020, 51, 595–597. [CrossRef]

11. Дхама, К.; Сінгх Малік, Ю.; Рабаан, А.А.; Родрігес-Моралес, А. Дж. Спеціальна тема «SARS-CoV-2/COVID-19: досягнення в розробці вакцин та імунотерапевтичних засобів». гудіння Вакцина. Імуноінший. 2020, 16, 2888–2890. [CrossRef]

12. Грінвуд, Б. Внесок вакцинації в глобальне здоров'я: минуле, теперішнє та майбутнє. Філос. пер. R. Soc. Лонд. Сер. B біол. Sci. 2014, 369, 20130433. [CrossRef]

13. Андре, Ф.Е.; Буй, Р.; Бок, HL; Клеменс, Дж.; Датта, SK; Джон, TJ; Лі, BW; Лолеха, С.; Пелтола, Х.; Рафф, Т.А.; та ін. Вакцинація значно зменшує захворювання, інвалідність, смертність і несправедливість у всьому світі. Бик. Всесвітній орган охорони здоров'я. 2008, 86, 140–146. [CrossRef]

14. Okwo-Bele, JM; Черіан, Т. Розширена програма імунізації: міцна спадщина ліквідації віспи. Вакцина 2011, 29 (Додаток S4), D74–D79. [CrossRef]

15. Джавед, Х.; Різві М.А.; Фахім, З.; Ехсан, М.; Джавед, М.; Raza, MA Глобальна ліквідація поліомієліту; чи можемо ми відтворити історію успіху з віспи? Rev. Med. Вірол. 2022, e2409. [CrossRef]

16. Бенн, CS; Фіскер, А. Б.; Рікман, А.; Соруп, С.; Аабі, П. Вакцинологія: час змінити парадигму? Lancet Infect. дис. 2020, 20, e274–e283. [CrossRef]

17. Шабо, І.; Goetghebeur, MM; Грегуар, Дж. П. Суспільна цінність універсальної дитячої вакцинації. Вакцина 2004, 22, 1992–2005. [CrossRef]

18. Кім, Ю.Г.; Гонг, К.Дж.; Кім, Х.; Nam, JH Вакцини проти грипу: минуле, теперішнє та майбутнє. Rev. Med. Вірол. 2022, 32, e2243. [CrossRef]

19. Чен, молодший; Лю Ю.М.; Tseng, YC; Ma, C. Кращі вакцини проти грипу: перспектива галузі. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 33. [CrossRef]

20. Цевік, М.; Тейт, М.; Ллойд, О.; Мараоло, А.Е.; Шеферс, Дж.; Ho, A. Динаміка вірусного навантаження SARS-CoV-2, SARS-CoV і MERS-CoV, тривалість виділення вірусу та інфекційність: систематичний огляд і мета-аналіз. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [CrossRef]

21. Юань, Ю.; Цао, Д.; Чжан, Ю.; Ма, Дж.; Ци, Дж.; Ван, К.; Лу, Г.; Ву, Ю.; Ян, Дж.; Ши, Ю.; та ін. Кріо-ЕМ-структури спайкових глікопротеїнів MERS-CoV і SARS-CoV виявляють динамічні домени зв’язування рецепторів. Нац. Комун. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Саха, А.; Шарма, АР; Бхаттачарія, М.; Шарма, Г.; Лі, СС; Чакраборті, К. Відповідь на: Статус ремдесивіру: ще не поза сумнівом! Арк. Мед. рез. 2021, 52, 104–106. [CrossRef] [PubMed]

23. Сальваторі, Г.; Люберто, Л.; Маффей, М.; Aurisicchio, L.; Роскіллі, Г.; Паломбо, Ф.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: оптимальна імунологічна мішень для вакцин. J. Перекл. Мед. 2020, 18, 222. [CrossRef]

24. Бхаттачарія, М.; Шарма, АР; Патра, П.; Гош, П.; Шарма, Г.; Патри, до нашої ери; Лі, СС; Чакраборті, К. Розробка пептидної вакцини на основі епітопів проти нового коронавірусу 2019 (SARS-CoV-2): імуноінформаційний підхід. J. Med. Вірол. 2020, 92, 618–631. [CrossRef] [PubMed]

25. Ву, Ф.; Чжао, С.; Ю, Б.; Чень, Ю.М.; Ван, В.; Пісня, З.Г.; Ху, Ю.; Тао, ZW; Tian, ​​JH; Пей, YY; та ін. Новий коронавірус, пов'язаний із респіраторним захворюванням людини в Китаї. Nature 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

26. Тригл, CR; Бансал, Д.; Фараг, Е.; Дін, Х.; Султан, А.А. COVID-19: навчання на уроках для спрямування лікування та профілактики. mSphere 2020, 5, e00317-20. [CrossRef]

27. Чакраборті К.; Шарма, АР; Бхаттачарія, М.; Лі, С. С. Уроки, отримані з передових досліджень імуноінформатики щодо вакцини нового покоління проти COVID-19. Міжн. Дж. Пепт. рез. Тер. 2021, 27, 2303–2311. [CrossRef]

28. Краммер, Ф. Розробляються вакцини проти SARS-CoV-2. Nature 2020, 586, 516–527. [CrossRef]

29. Фортнер, А.; Шумахер, Д. Перші вакцини проти COVID{1}}, які отримали дозвіл FDA та EMA на екстрене використання. Відкриття 2021, 9, e122. [CrossRef]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Доступно онлайн: https://covid19.trackvaccines.org/ (дата доступу: 30 грудня 2021 р.). 31. Чакраборті К.; Шарма, АР; Бхаттачарія, М.; Шарма, Г.; Саха, Р.П.; Лі, СС. Тривають клінічні випробування вакцин для боротьби з пандемією COVID-19. Імунна мережа. 2021, 21, e5. [CrossRef]

32. Хоган, MJ; Парді, Н. МРНК-вакцини під час пандемії COVID-19 і за її межами. Annu. Rev. Med. 2022, 73, 17–39. [CrossRef]

33. Управління з питань харчових продуктів і медикаментів США. Вакцина проти COVID-19 Pfizer-BioNTech. 2020. Доступно в Інтернеті: https://www.fda.gov/ Emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaccine ( доступ 30 грудня 2022 р.).

34. Європейське агентство з лікарських засобів. Комірнати. 2020. Доступно в Інтернеті: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty (дата доступу: 30 грудня 2021 р.).

35. Управління з питань харчових продуктів і медикаментів США. Вакцина Moderna COVID-19. 2021. Доступно в Інтернеті: https://www.fda.gov/emergency readyness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-vaccine (доступ 30 грудень 2021 р.).

36. Європейське агентство з лікарських засобів. COVID-19 Vaccine Moderna. 2021. Доступно в Інтернеті: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (переглянуто 30 грудня 2021 р.).

37. Паркер, ЕПК; Шротрі, М.; Кампманн, Б. Відстеження конвеєра вакцин проти SARS-CoV-2. Нац. Rev. Immunol. 2020, 20, 650. [CrossRef]

38. Поляк Ф.П.; Томас, SJ; Кітчін, Н.; Абсалон, Дж.; Гуртман, А.; Локхарт, С.; Перес, JL; Перес Марк, Г.; Морейра, ED; Zerbini, C. Безпека та ефективність BNT162b2 мРНК COVID-19 вакцини. Н. англ. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

39. Баден, LR; Ель Сахлі, ХМ; Есінк, Б.; Котлов, К.; Фрей, С.; Новак, Р.; Дімерт, Д.; Спектор, SA; Руфаель, Н.; Creech, CB Ефективність і безпека мРНК-1273 SARS-CoV-2 вакцини. Н. англ. J. Med. 2021, 384, 403–416. [CrossRef]

40. Войсей, М.; Клеменс, SAC; Мадхі, SA; Weckx, LY; Фолегатті, П.М.; Алей, ПК; Ангус, Б.; Бейлі В.Л.; Барнабас, С.Л.; Bhorat, QE. Введення одноразової дози та вплив часу введення бустерної дози на імуногенність та ефективність вакцини ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): об’єднаний аналіз чотирьох рандомізованих досліджень. Lancet 2021, 397, 881–891. [CrossRef]

41. Логунов Д.Ю.; Должикова, І.В.; Щебляков Д.В.; Тухватулін А.І.; Зубкова, О.В.; Джаруллаєва А.С.; Ковиршина, А.В.; Лубенець Н.Л.; Гроусова Д.М.; Єрохова А.С.; та ін. Безпека та ефективність векторної гетерологічної первинної вакцини проти COVID-19 rAd26 і rAd5: проміжний аналіз рандомізованого контрольованого дослідження фази 3 у Росії. Lancet 2021, 397, 671–681. [CrossRef]

42. Одноразова вакцина проти COVID-19 компанії Ledford, H. J&J дає надію на швидший захист. Природа 2021, перед друком. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Гуань, X.-H.; Лі, Ю.-Х.; Хуан, Дж.-Й.; Цзян, Т.; Хоу, Л.-Х.; Лі, Ж.-Х.; Ян, Б.-Ф.; Ван, Л.; Wang, W.-J. Імуногенність і безпека вакцини проти COVID-19 рекомбінантного аденовірусного типу-5-вектору у здорових дорослих віком від 18 років: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження 2 фази. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]

44. Ся, С.; Чжан, Ю.; Ван, Ю.; Ван, Х.; Ян, Ю.; Гао, Г.Ф.; Тан, В.; Ву, Г.; Сюй, М.; Лу, З. Безпека та імуногенність інактивованої вакцини проти SARS-CoV-2, BBIBP-CorV: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази 1/2. Lancet Infect. дис. 2021, 21, 39–51. [CrossRef]

45. Чжао, X.; Чжен, А.; Лі, Д.; Чжан, Р.; Сонце, Х.; Ван, К.; Гао, Г.Ф.; Хан, П.; Дай, Л. Нейтралізація ZF2001-інфікованої антисироватки до варіантів SARS-CoV-2. Lancet Microbe 2021, 2, e494. [CrossRef]

46. ​​Ву, З.; Ху, Ю.; Сюй, М.; Чень, З.; Ян, В.; Цзян, З.; Лі, М.; Джин, Х.; Кюї, Г.; Chen, P. Безпека, переносимість та імуногенність інактивованої вакцини SARS-CoV-2 (CoronaVac) у здорових дорослих віком 60 років і старше: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження фази 1/2 суд. Lancet Infect. дис. 2021, 21, 803–812. [CrossRef] [PubMed]

47. Елла, Р.; Вадреву, К.М.; Джогданд, Х.; Прасад, С.; Редді, С.; Сарангі, В.; Ганнеру, Б.; Сапкал, Г.; Ядав, П.; Абрахам, П.; та ін. Безпека та імуногенність інактивованої вакцини проти SARS-CoV-2, BBV152: подвійне сліпе, рандомізоване, фаза 1 дослідження. Lancet Infect. дис. 2021, 21, 637–646. [CrossRef] [PubMed]

48. Рогоза, Дж.; Wi´sniewska, I. Росія в глобальній «гонці вакцин»; Коментар OSW 2020-10-28; Центр східних студій: Варшава, Польща, 2020.

49. Хан, С. Ф. Огляд того, як саме працює вакцинація від covid-19. GSC Biol. Pharm. Sci. 2021, 14, 075–081. [CrossRef]

50. Болл, П. Блискавичний пошук вакцин проти COVID — і що це означає для інших хвороб. Nature 2021, 589, 16–18. [CrossRef] [PubMed]

51. Лур'є Н.; Савіль, М.; Хатчетт, Р.; Хелтон, Дж. Розробка вакцин проти COVID-19 зі швидкістю пандемії. Н. англ. J. Med. 2020, 382, ​​1969–1973. [CrossRef]

52. Грем, Б.С. Швидка розробка вакцини проти COVID-19. Наука 2020, 368, 945–946. [CrossRef]

53. Надь, А.; Алхатлані, Б. Огляд поточних платформ вакцини проти COVID-19. обчис. Структура. Біотехнологія. J. 2021, 19, 2508–2517. [CrossRef]

54. Кудлай Д.; Свистунов А.; Сатишев, О. Вакцини проти COVID-19: оновлений огляд різних платформ. Біоінженерія 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Схвалені вакцини. 2022. Доступно онлайн: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (дата доступу: 30 грудня 2022 р.).

56. Дай, Л.; Гао, Г. Ф. Вірусні мішені для вакцин проти COVID-19. Нац. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef]

57. Фолегатті, П.М.; Евер, К.Дж.; Алей, ПК; Ангус, Б.; Беккер, С.; Belij-Rammerstorfer, S.; Белламі, Д.; Бібі, С.; Біттай, М.; Клаттербак, Е. А.; та ін. Безпека та імуногенність вакцини ChAdOx1 nCoV-19 проти SARS-CoV-2: попередній звіт фази 1/2, одинарного сліпого, рандомізованого контрольованого дослідження. Lancet 2020, 396, 467–478. [CrossRef]

58 Ван, Х.; Чжан, Ю.; Хуанг, Б.; Денг, В.; Quan, Y.; Ван, В.; Сюй, В.; Чжао, Ю.; Лі, Н.; Чжан, Дж.; та ін. Розробка інактивованої вакцини-кандидата, BBIBP-CorV, із потужним захистом від SARS-CoV-2. Cell 2020, 182, 713–721.e719. [CrossRef]

59. Поллет, Дж.; Chen, WH; Strich, U. Рекомбінантні білкові вакцини, перевірений підхід проти пандемії коронавірусу. Adv. Препарат Делів. 2021, 170, 71–82. [CrossRef]

60. Джонс, І.; Рой, П. Вакцина-кандидат проти Sputnik V COVID-19 виглядає безпечною та ефективною. Lancet 2021, 397, 642–643. [CrossRef]

61. Балакрішнан, В. С. Прибуття супутника В. Ланцет. Інфікувати. дис. 2020, 20, 1128. [CrossRef]

62. Кіріакідіс, NC; Лопес-Кортес, А.; Гонсалес, Є.В.; Грімальдос, А. Б.; Prado, EO SARS-CoV-2 стратегії вакцин: Всебічний огляд кандидатів фази 3. Npj Vaccines 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Мендонка, SA; Лорінц, Р.; Буше, П.; Curiel, DT Платформи аденовірусної векторної вакцини в пандемії SARS-CoV-2. Npj Vaccines 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Куруп Д.; Schnell, MJ Вакцини проти SARS-CoV-2 — найбільший медичний дослідницький проект 21 століття. Curr. Опін. Вірол. 2021, 49, 52–57. [CrossRef]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Розробка поточних нуклеозид-модифікованих вакцин мРНК-LNP проти SARS-CoV-2. Біомед. Фармакотер. Біомед. Фармакотер. 2021, 142, 111953. [CrossRef]

66. Мартінес-Флорес, Д.; Зепеда-Сервантес, Ж.; Крус-Ресендіз, А.; Агірре-Сампієрі, С.; Сампієрі, А.; Вака, Л. Вакцини проти SARS-CoV-2 на основі спайкового глікопротеїну та наслідки нових варіантів вірусу. Фронт. Immunol. 2021, 12, 701501. [CrossRef]

67. Бургос, РМ; Бадовський, М.Є.; Drwiega, E.; Гассемі, С.; Гріффіт, Н.; Геральд, Ф.; Джонсон, М.; Сміт, Р.О.; Мічіензі, С. М. Гонка за вакциною проти COVID-19: можливості та виклики в розробці та розповсюдженні. Контекст наркотиків 2021, 10, 1–10. [CrossRef]

68. Чакраборті К.; Ранджан Шарма, А.; Бхаттачарія, М.; Лі, СС; Агорамурті, Г. Вакцина проти COVID-19: виклики в країнах, що розвиваються, та ініціативи Індії. Infez. Мед. 2021, 29, 165–166. [PubMed]