SARS-CoV-2 Імунітет, який блокує інфекцію після природної інфекції: роль вітаміну D

Анотація: 

Мета та мета: Ступінь захисту від SARS-CoV-2, яку забезпечує природне зараження, невідома. Вітамін D може відігравати важливу роль у взаємодії між інфекцією SARS-CoV-2 і набутим імунітетом проти неї. Ми протестували кореляцію між базовим вмістом 25(OH) D і рівнем повторного зараження та титром антитіл до спайкового білка після інфікування COVID-19. Методи. Ретроспективне обсерваційне опитування, яке охоплювало велику популяцію суб’єктів, які одужували від COVID-19, застрахованих Leumit HMO, було зареєстровано між 1 лютого 2020 року та 30 січня 2022 року. Критерії включення вимагали принаймні одного доступного рівня 25(OH)D перед зарахуванням .

Було оцінено зв’язок між рівнями 25(OH)D, швидкістю прориву інфекції та титром антитіл до спайкового білка. Результати. Загалом було включено 10 132 хворих на реконвалесценцію COVID-19, з яких 322 (3,3 відсотка) перенесли повторне зараження протягом одного року спостереження. У перші 8 місяців після одужання повторно інфіковані пацієнти характеризувались вищою частотою низьких рівнів 25(OH)D (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Згідно з багатофакторним аналізом, вік > 44 років (OR-0.39, 95% ДІ: 0.173–0.87, p=0.0 2) і титр антитіл до спайкового білка > 50 AU/мл (0.49, 95% ДІ: 0.25–0.96, p=0.04) були обернено пов’язані з повторним зараженням . Серед 3351 доступних титрів антитіл проти спайку протеїну у реконвалесцентних пацієнтів не спостерігалося стійкої кореляції з рівнями вітаміну D. Однак середні титри антитіл проти спайку протеїну мали тенденцію до збільшення з часом у групі з дефіцитом вітаміну D. Висновок. Вищий рівень 25(OH)D до інфікування корелював із захисним імунітетом проти COVID-19 протягом перших 8 місяців після інфікування COVID-19, що не можна пояснити титрами антитіл до спайкового білка. Цей ефект розсіювався після закінчення цього періоду, демонструючи двофазну асоціацію 25(OH)D, що вимагає майбутніх досліджень.

Ключові слова: вітамін D; гуморальна відповідь; реінфекція; відновлення.

Антитіло проти спайкового білка — це імунна молекула в імунній системі людини, яка може розпізнавати спайковий білок на поверхні бактерій, вірусів або інших патогенних мікроорганізмів і зв’язуватися з ним, запобігаючи таким чином вторгненню та поширенню патогенів. Імунітет — це здатність організму людини протистояти патогенним мікроорганізмам. Вироблення антиспайкових антитіл тісно пов’язане з імунітетом. Коли патогенні мікроорганізми проникають в організм людини, імунна система розпізнає спайковий білок на його поверхні та виробляє відповідні антитіла. Ці антитіла можуть нейтралізувати патогенні мікроорганізми та активувати інші імунні клітини, тим самим посилюючи імунну відповідь і захист. Дослідження показали, що міцність імунітету людини тісно пов’язана з рівнем антитіл проти спайку. Люди з сильнішим імунітетом зазвичай мають вищий рівень антитіл проти спайку білків і можуть швидко генерувати антитіла, щоб вчасно захиститися від патогенних мікроорганізмів.

Навпаки, люди зі слабким імунітетом мають нижчий рівень антитіл до спайкового білка, і вони більш схильні до зараження патогенними мікроорганізмами та викликають інфекцію. Таким чином, методи підвищення рівня антитіл до спайкового білка та імунітету дуже важливі для профілактики та контролю інфекційних захворювань. Загальні методи включають щеплення, регулярні фізичні вправи та належне харчування. З цієї точки зору нам необхідно підвищувати свій імунітет. Цистанхея має ефект значного підвищення імунітету. М'ясна зола містить різноманітні біологічно активні інгредієнти, такі як полісахариди, два гриби Хуан Лі та ін. Ці інгредієнти можуть стимулювати імунну систему різних типів клітин, підвищуючи їхню імунну активність.

натисніть добавку Cistanche deserticola

1. Введення

З початку пандемії COVID-19 на початку 2020 року в усьому світі докладалися зусилля, щоб впоратися з її негативним багатогранним впливом і захистити населення планети від неї. Незважаючи на безпрецедентно швидку розробку та застосування нових вакцин, а також зростання природного імунітету, все ще є частини світу, де панує епідемія, а також інші, де люди зазвичай повторно заражаються COVID-19. Це відбувається в результаті неспроможності отримати стійкий імунітет проти інфекції. Імунітет, природний після інфікування чи внаслідок вакцинації, здається, з часом слабшає, таким чином обмежуючи довгостроковий захист [1–5].

У цьому складному ландшафті зростає дискусія щодо ефективності та довговічності імунної пам’яті у реконвалесцентних пацієнтів порівняно з такою у повністю вакцинованих осіб. У той час як більшість досліджень повідомляють про негіршу ефективність природного імунітету порівняно з імунітетом, викликаним вакциною, останні звіти стверджують перевагу першого [6–11]. Однак тривалий захисний ефект обох типів імунної індукції обмежений мінливістю COVID-19, що дозволяє ухилитися від імунної системи людини [12].

Потенційним додатковим підходом до досягнення стійкої імунної відповіді, незалежно від прийнятої стратегії чи зустрічного варіанту, є використання потенційних імунних ад’ювантів, насамперед вітаміну D [13]. Імуномодуляція вітаміном D може впливати на передінфекційну та інфекційну стадії, а також на постінфекційні та вакцинальні стадії. На передінфекційній та інфекційній стадіях дефіцит 25(OH)D корелює з підвищеним рівнем інфікування та ускладненнями, пов’язаними з COVID-19-, включаючи смерть [14,15]. Тим не менш, дослідження, що оцінюють оптимізацію результатів COVID-19 за допомогою добавок вітаміну D, дали сумнівні результати; заміна вітаміну D зменшила тривалість кашлю [16], скоротила перебування в стаціонарі та знизила смертність серед пацієнтів з інфекцією COVID-19 [17].

Навпаки, одноразова висока доза вітаміну D3, призначена госпіталізованим пацієнтам із захворюванням COVID-19 середнього та важкого ступеня, не показала ефекту [18]. Нещодавно були надані звіти про стадію набутого імунітету [19], які демонструють нульовий вплив добавок вітаміну D на захисну ефективність або імуногенність вакцинації проти SARS-CoV-2.

Тут ми описуємо результати великого популяційного дослідження даних, що оцінює зв’язок між базовим вмістом 25(OH)D у плазмі та рівнем антитіл проти спайку та рівнем повторного зараження серед пацієнтів, які одужали від SARS-CoV-2.

2. Методи та пацієнти

Ми провели популяційне дослідження серед дорослих членів Leumit Health Services (LHS), великої ізраїльської загальнонаціональної організації підтримки здоров’я (HMO), яка надає медичні послуги майже 730 членам000. LHS має повну комп’ютеризовану базу даних, яка постійно оновлюється щодо демографічних даних, медичних діагнозів та відвідувань клінік, госпіталізацій та лабораторних тестів застрахованих учасників.

Соціально-економічний статус (СЕС) визначався за домашньою адресою. Ізраїльське центральне бюро статистики класифікує всі міста та поселення за 20 рівнями SES. Класифікація на рівнях 1–9 вважається низькою–середньою SES, а рівні 10–20 – середньо–високою SES. Етнічна приналежність також була визначена відповідно до домашньої адреси членів HMO та розділена на три групи: загальне населення, ультраортодоксальні євреї та араби.

Усі члени LHS мають однакове медичне страхування та доступ до медичних послуг. Відповідні діагнози вносяться або оновлюються відповідно до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКБ-10). Достовірність хронічних діагнозів у реєстрі була встановлена ​​раніше (Hamood et al., 2016; Rennert and Peterburg, 2001). Популяція дослідження включала всіх членів LHS віком від 18 років, які відповідали таким критеріям:

Одужання від задокументованої інфекції COVID-19 у період з 1 лютого 2020 року до 30 січня 2022 року за відсутності попередньої вакцинації;

Принаймні один рівень 25(OH)D у плазмі до інфікування та залучення;

RT-PCR-тест на SARS-CoV-2 виконано більше ніж через 3 місяці після одужання та перед бустерною ін’єкцією, якщо така була.

Ми вилучили доступні серологічні дані SARS-CoV-2 і пов’язані демографічні та клінічні дані для всіх суб’єктів дослідження. SARS-CoV-2 RT-PCR-тестування після одужання відповідало інструкціям Міністерства охорони здоров’я Ізраїлю щодо проведення тестування на COVID-19, показане під час контакту з пацієнтами з підтвердженою COVID-19 або за наявності симптомів, що вказують на Інфекція COVID-19. Аналіз Allplex 2019-nCoV (Seegene, Сеул, Республіка Корея) використовувався до 10 березня 2020 року, після чого було використано аналіз COBAS SARS-CoV-2 6800/8800 (Roche Pharmaceuticals, Базель, Швейцарія). ). Щодо серологічного тестування, направлення на тестування на SARS-CoV-2 IgG було залишено на розсуд лікуючого лікаря. Результати тестів не були призначені для визначення необхідності вакцинації. Для визначення антитіл використовували систему Abbot Alinity™ I (Іллінойс, Іллінойс, США). Система Abbott Alinity™ показала надійні результати внутрішнього тестування з 99,6-відсотковою специфічністю та 100-відсотковою чутливістю для пацієнтів із COVID-19, перевіреними через 14 днів після перших симптомів [20]. Аналіз Abbott був перевірений зовнішнім шляхом з чудовою чутливістю та специфічністю [21]. В аналізах використовувалися якісні результати та значення індексів, які повідомляє система.

Початкові медичні стани, які, як відомо, пов’язані з тяжкістю інфекції COVID-19 або рівнем антитіл у дорослого населення, включаючи ожиріння, цукровий діабет, гіпертонію, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, ішемічну хворобу серця, наявність злоякісних новоутворень , хронічна хвороба нирок. Ожиріння визначалося як ІМТ > 30 кг/м2. Згідно з рекомендаціями LHS, тести на вітамін D збирали після нічного голодування та транспортували на льоду до центральної лабораторії для обробки протягом 4 годин після збору за допомогою хемілюмінесцентного аналізу DiaSorin [22–25]. Для класифікації рівнів вітаміну D було прийнято загальну конвенцію більшості наукових товариств, де значення нижче 20 нг/мл вказують на дефіцит вітаміну D, концентрації 21–29 нг/мл вважаються недостатніми, а значення > 30 нг/мл відображають адекватний рівень. рівнях. Протокол дослідження було схвалено LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Статистичний аналіз

Описова статистика в термінах середнього значення, стандартного відхилення, медіани та процентилів була представлена ​​для всіх параметрів дослідження. Відмінності між групами (позитивна ПЛР проти негативної ПЛР, титр антитіл < 50 проти титру антитіл більше або дорівнює 50) були представлені t-тестом або точним тестом Фішера для безперервних і категоріальних параметрів відповідно. Відмінності в групах (позитивна ПЛР або негативна ПЛР) за рівнями вітаміну D і часовим інтервалом від другої вакцинації розраховували за допомогою хі-квадрат Пірсона. Оскільки розподіли рівнів антитіл не були нормально розподілені (за тестом Колмогорова–Смирнова), ми використовували функцію, перетворену в журнал. Багаторівневі оцінки вітаміну D, статусу ПЛР, рівнів антитіл і інтервалу часу, що минув від одужання, розраховували за допомогою тестів Крускала-Уолліса з кількома порівняннями. Параметри були обрані як кандидати для багатовимірного аналізу на основі їх значущості з одновимірного аналізу. Багатофакторну логістичну регресійну модель оцінювали для визначення впливу незалежних параметрів, пов’язаних з позитивною ПЛР. P-значення < 0,05 вважалося значущим. Для всіх статистичних аналізів використовувався IBM®SPSS версії 28.

3. Результати

Протягом періоду дослідження було виявлено 28 605 реконвалесцентів із наявними базовими рівнями 25(OH)D у плазмі крові та без попередньої вакцинації. З цієї групи 10 132 суб’єктів, які відповідали критеріям включення, склали когорту дослідження. Блок-схема, використана для відбору когорти, показана на малюнку 1, а їхні характеристики на момент включення показані в таблиці 1. Слід зазначити, що середній інтервал, який минув від часу вимірювання 25(OH)D до часу першої задокументованої інфекції становив 4 місяці (IQR: 1–7). Як згадувалося раніше, усім учасникам випробування було проведено RT-PCR-тест на SARS-CoV-2 більше ніж через 3 місяці після одужання. Загалом рівень повторного зараження становив 3,3 відсотка при середньому періоді спостереження 8,6 місяців (6,2–11,3). Іншими словами, 96,7 відсотка досліджуваної популяції мали негативний результат RT-PCR у середньому через 6,7 місяця (3,8–9,3).

Первинний однофакторний аналіз показав, що молодший вік (p < {{0}}.0001), арабська національність (p < 0,0001), астма (p=0. 018), низький соціально-економічний статус (p < 0,001), ІМТ < 25 (p=0.004) і титри антитіл проти білка < 50 AU/мл (p=0.051) були позитивними пов’язані з повторним зараженням COVID-19. Цікаво, що в анамнезі CVA (p=0.045) і гіперліпідемія (p <0,001) були негативно пов’язані з повторним зараженням. Рисунок 2 ілюструє зв’язок між рівнями вітаміну D і ПЛР-статусом (позитивним або негативним) через різні проміжки часу після одужання.

Протягом перших 8 місяців після одужання ПЛР-позитивна група, тобто реінфіковані особи, характеризувалася вищою частотою низького 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Рівень інфікування в кожен конкретний період, пов’язаний з категорією рівня вітаміну D, наведено в таблиці 2. До 7–8 місяців нижчі рівні вітаміну D (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 нг/мл) і обидва низькі (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 нг/мл) рівні вітаміну D: рівень зараження корелював чисельно; однак це не корелювало суттєво з рівнями вітаміну D (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 роки (0.387, 95% ДІ: 0.17–0.87, p=0.021), антиспайковий білок титр антитіл > 50 AU/мл (0.49, 95% ДІ: 0.25–0.97, p=0.039) і ймовірність повторного зараження.

З 3351 пацієнта, який одужав, у якого були доступні тести на антитіла проти спайків, 3248 пацієнтів (96,9 відсотка) мали негативний тест RT-PCR, тоді як 103 (3,1 відсотка) були повторно інфіковані. Відстеження рівня антитіл після різкого підвищення як функції часу, що минув після відновлення, показало, що загалом значення залишаються постійними або вирівнюються з часом (рис. 3). Модель лінійної регресії, підібрана для кількісного визначення зв’язку між часом, що минув від одужання, та рівнями антитіл проти спайку, дала рівняння 676 плюс 66,7x час (у місяцях). Рівняння ілюструє загальну стабільність титрів із несуттєвим виміряним підвищенням рівнів антитіл у повному спайку з часом. Далі ми оцінили зв’язок між середніми титрами анти-спайкових антитіл і часом, що минув від відновлення, стратифікованим за базовими рівнями 25OH)D у плазмі (рис. 4). Дефіцит вітаміну D (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Загалом ми виявили значно вищу частку пацієнтів із анти-спайковими антитілами < 50 AU/мл серед позитивних суб’єктів RT-PCR (44 відсотки) порівняно з нижчою частотою позитивних RT-PCR, що спостерігається серед суб’єктів з анти -скачки титрів антитіл > 50 AU/мл (30 відсотків, p < 0,05). Відповідно, частота повторного зараження становила 4,5 відсотка серед суб’єктів із рівнем анти-спайкових антитіл < 50 AU/мл порівняно з частотою 2,5 відсотка за наявності титру анти-спайкових антитіл > 50 AU/мл (p=0 .02).

4. Обговорення

Основою профілактики зараження COVID-19 є імунологічна пам’ять, отримана після вакцинації або попередньої інфекції COVID-19. На жаль, пандемія, яка минула понад 30 місяців, доводить, що імунітет нетривалий, головним чином через мінливу природу COVID-19 і швидке ослаблення набутого імунітету [1–5]. У цьому контексті неодноразово припускали допоміжну роль 25(OH)D як імуномодулятора. Ми використали набір даних, що охоплює 10 132 одужували COVID-19 особи з інтегрованої організації охорони здоров’я, щоб оцінити потенційний зв’язок між рівнями 25(OH)D у сироватці крові перед інфекцією та титром анти-спайкових антитіл, що відображає гуморальний імунітет, і повторним зараженням швидкість.

Раніше повідомлялося про захисний зв’язок між високим рівнем вітаміну D і первинною профілактикою інфекції COVID-19 [26]. Цінним висновком цього дослідження є актуальність 25(OH)D у профілактиці повторного зараження протягом перших 8 місяців після одужання. Одужала когорта практично являє собою однорідну групу минулих пацієнтів з RT-PCR-позитивним результатом, населення, яке вже пов’язане з низьким рівнем вітаміну D [26]. Цікаво, що незважаючи на вразливу когорту зі встановленим нижчим вмістом 25(OH)D, повторно інфіковані суб’єкти в поточному дослідженні все ще демонстрували нижчі рівні 25(OH)D порівняно з групою без повторного інфікування, принаймні протягом перших 8 місяців після одужання.

У попередньому дослідженні, проведеному LHS [27] до початку вакцинації проти COVID-19, ми виявили, що старший вік обернено корелює з повторним зараженням у реконвалесцентів. Старший вік асоціювався з більшою прихильністю до заходів профілактики COVID-19, включаючи соціальне дистанціювання [28]. Така поведінка може пояснити низький рівень інфікування у людей похилого віку. Подібним чином титр антитіл до спайкового білка > 50 AU/мл асоціювався з меншим ризиком інфекції. Більшість із групи одужали мали незначні симптоми під час повторного зараження, що пояснює стриману гуморальну відповідь із нижчими початковими титрами анти-спайкових антитіл (3–4 місяці), пов’язаними з нижчими рівнями вітаміну D (p=NS).

З часом середні титри антитіл зросли в групі з дефіцитом вітаміну D, у той час як стримане зростання спостерігалося у суб’єктів з вищим рівнем 25(OH)D. У цьому контексті кілька досліджень повідомляли про зворотний зв’язок між сироватковим 25(OH)D і титрами антитіл до вірусу [29–31]. Було показано, що вітамін D перешкоджає виробленню імуноглобулінів [32–35], послаблюючи гуморальну імунну реакцію, спричинену вірусами. Постійна позитивна еволюція антитіл у довгостроковій перспективі може відображати часту появу (30–60 відсотків) випадків тривалого COVID-19 [36], ймовірно, через невелику кількість антигену SARS-CoV-2 або відсутність повного виведення вірусу [37].

Незважаючи на мінімальну гетерогенність у величині титрів антитіл протягом перших 8 місяців після одужання в різних категоріях вітаміну D (рис. 4), ми виявили гірший захист від повторного зараження з дефіцитом вітаміну D протягом цього періоду. Це спостереження вказує на те, що потенційний захисний ефект вітаміну D на цій стадії не може бути опосередкований імуноглобулінами; незважаючи на це, зв’язок між низьким вмістом вітаміну D і повторним зараженням, здається, є протилежним або відсутнім протягом 9–12-місячного періоду. Як згадувалося вище, пізня реконвалесценція була пов’язана з вищим титром антитіл проти спайкового білка в суб’єктів з низьким вмістом вітаміну D (0–20 нг/мл). Підвищена гуморальна відповідь на цьому етапі може пояснити, принаймні частково, знижений ризик повторного зараження.

Незважаючи на те, що переважна більшість тестів із титром анти-спайкових білкових антитіл < 50 AU/мл (73,9 відсотка) проводилися у пацієнтів із низьким рівнем 25(OH)D у сироватці крові, ми не виявили істотного зв’язку між базовими рівнями 25(OH)D і частка титрів анти-спайкових білкових антитіл < 50 AU/мл, і в кожен момент часу ми спостерігали майже 30 відсотків анти-спайкових білкових титрів антитіл < 50 AU/мл, так званих «невідповідаючих» (рис. 5). Слід зазначити, що група з достатнім вмістом 25(OH)D показала найвищий відсоток тестів із титрами антитіл проти спайку білка < 50 AU/мл у довгостроковій перспективі, що ще раз демонструє потенційний перешкоджаючий вплив вітаміну D на вироблення антитіл.

Загальний рівень повторного зараження через 12 місяців після зараження становив лише 3,2 відсотка в поточній групі реконвалесцентів із задокументованим сплеском через 10 місяців після одужання. Цікаво, що частота проривних інфекцій протягом того самого періоду серед поствакцинованих (раніше неінфікованих) осіб становила 6,9 відсотка [34], незважаючи на більш високі базові рівні вітаміну D і значно вищі рівні виміряних анти-спайкових антитіл, а також сплеск прориву. інфікування було задокументовано вже через 5–6 місяців після вакцинації. Наведені вище спостереження доводять складність головоломки імунітету. Вітамін D і анти-спайкові антитіла — це лише дві частини головоломки, які можна виміряти. Тим не менш, ми спостерігали значне розпад анти-спайкових антитіл у вакцинованій когорті з часом, на відміну від постійних рівнів у природно інфікованій когорті. Визнаючи, що анти-спайкові антитіла не є прямим показником імунної нейтралізуючої здатності, ми припускаємо, що захисна асоціація підтримуваних рівнів титру анти-спайкових антитіл у реконвалесцентній когорті є корелятом стійкої, багатогранної імунологічної відповіді. Відсутні частини головоломки в складній структурі природного імунітету — це клітинний імунітет та інші типи антитіл, націлених на кілька епітопів.

У цьому відношенні Т-клітини, здається, відіграють ключову роль у захисному імунітеті проти SARS-CoV-2 [38,39]. Раніше повідомлялося про переваги націлювання на різні імуногенні епітопи, крім спайкового білка, під час природної інфекції [40,41]; отже, націлювання на інші незмінні компоненти вірусної структури або численні частини вірусу є захоплюючими шляхами для оптимізації вакцини.

5. Обмеження дослідження

Слід зазначити деякі обмеження дослідження. По-перше, історія прийому добавок вітаміну D не була доступна в цьому дослідженні. У зв’язку з цим у квітні 2020 року Міністерство охорони здоров’я опублікувало оновлені рекомендації щодо харчування для всього населення, у яких рекомендовано щоденне споживання вітаміну D у кількості 800–1000 МО. Оскільки добавка з вітаміном D є звичайною купівлею без рецепта, дизайн ретроспективного дослідження не міг оцінити дотримання цієї рекомендації. По-друге, поточне дослідження є перехресним дизайном, що забезпечує бальні значення від різних осіб, зібрані в різні моменти часу після зараження COVID-19. Оптимальне прогнозування імунітету вимагає довгострокового плану дослідження з використанням кількох послідовних зразків від осіб у фазі одужання, щоб краще зрозуміти кінетику, величину та довговічність антитіл.

Крім того, величина серологічної імунної відповіді на інфекцію SARS-CoV-2 дуже варіабельна, причому відмінності пов’язані з різницею в експозиції антигену, змінними траєкторіями вірусного навантаження, тяжкістю захворювання, віком пацієнта та супутніми захворюваннями. Слід зазначити, що більшість цих факторів можна пом’якшити в контексті єдиної вакцинації. Нарешті, важливо мати на увазі, що багато анти-спайкових антитіл не є нейтралізуючими, і їхній загальний титр є корелятом, а не прямим показником нейтралізуючих антитіл [42]. Попередні дослідження показали прогресуюче зниження рівня нейтралізуючих антитіл з часом, навіть при підтримуваних рівнях серологічно виміряних анти-спайкових антитіл [43]. Тим не менш, суттєвий зв’язок у поточному дослідженні між попереднім дефіцитом вітаміну D і позитивною RT-PCR на COVID-19 свідчить про те, що більшість одужалих осіб, у яких був позитивний результат тесту на інфекцію SARS-CoV-2, мали низький рівень 25( Значення OH)D при зараженні COVID-19. Однак це обмеження є типовим для дуже великих досліджень пацієнтів, де дрібні окремі деталі, іноді важливі, недоступні. Обґрунтуванням цих масштабних досліджень є те, що індивідуальні варіації мають тенденцію взаємно скасовувати одна одну через велику кількість пацієнтів.

6. Висновки

Імунна відповідь на COVID-19 є складною, і надійні кореляти захисту не встановлені. Поточне дослідження підкреслює потенційний вплив рівнів вітаміну D до інфікування на повторне зараження під час одужання та обмеження титру імуноглобулінів, щоб служити окремим критерієм для прогнозування захисного імунітету проти COVID-19. Нарешті, результати підкреслюють важливість додаткових невиміряних імунних компонентів, які діють у цьому складному процесі захисту від інфекції.

Авторські внески: RAF, EM, MM, AR, AK і S.-RM розробили проект і внесли дослідницькі питання; RAF, GL, EM, FM і MM виконали інтелектуальний аналіз даних і проаналізували результати; RAF, MM, AR і S.-RM написали та відредагували рукопис; RAF, GL, FM, AR і S.-RM представили результати у візуальній формі; RAF, AR, AK і S.-RM контролювали проект і брали участь у його розробці. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: без гонорару: жодному з авторів не було надано гранту чи іншої форми оплати для створення рукопису.

Заява інституційної ревізійної ради: протокол дослідження схвалено інституційною ревізійною комісією медичного центру Шаміра (013-21-LEU). Це дослідження було проведено Гельсінкською декларацією.

Заява про інформовану згоду: потреба в інформованій згоді була скасована в рамках етичного схвалення нашого дослідження через ретроспективний дизайн і низький ризик для суб’єктів.

Заява про доступність даних: це дослідження базується на реальних даних пацієнтів, включаючи демографічні дані та фактори супутньої патології, які не можуть бути передані через занепокоєння конфіденційністю пацієнтів.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність потенційного конфлікту інтересів щодо фінансових чи нефінансових конкуруючих інтересів або авторства та/або публікації цієї статті.

Список літератури

1. Ден, Дж.М.; Матеус, Дж.; Като, Ю.; Хасті К.М.; Ю, ЕД; Фаліті, CE; Грифоні, А.; Рамірес, С.І.; Хаупт, С.; Фрейзер, А.; та ін. Імунологічна пам’ять на SARS-CoV-2 оцінюється протягом 8 місяців після інфікування. Наука 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Куксдорф-Алкірата, Н.; Маус, Г.; Brückmann, D. Ефективне калібрування для надійної локалізації в приміщенні на основі недорогих датчиків BLE. У матеріалах 2019 IEEE 62-го Міжнародного симпозіуму Середнього Заходу зі схем і систем (MWSCAS), Даллас, Техас, США, 4–7 серпня 2019 р.; IEEE: Піскатавей, Нью-Джерсі, США, 2019; С. 702–705.

3. Ву, Ф.; Лю, М.; Ван, А.; Лу, Л.; Ван, К.; Gu, C.; Чен, Дж.; Ву, Ю.; Ся, С.; Лінг, Ю.; та ін. Оцінка зв’язку клінічних характеристик із рівнями нейтралізуючих антитіл у пацієнтів, які одужали від легкої форми COVID-19 у Шанхаї, Китай. JAMA Intern. Мед. 2020, 180, 1356–1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Грем К.; Меррік, Б.; Акорс, С.; Пікерінг, С.; Сталь, КДж; Хеммінгс, О.; О'Бірн, А.; Коуфу, Н.; Галао, Р.П.; та ін. Продовжнє спостереження та зниження реакції нейтралізуючих антитіл протягом трьох місяців після інфікування SARS-CoV-2 у людей. Нац. мікробіол. 2020, 5, 1598–1607. [CrossRef]

5. Довгий, Q.-X.; Цзя, Ю.-Ж.; Ван, X.; Ден, Х.-Ж.; Цао, X.-X.; Юань, Дж.; Фанг, Л.; Ченг, X.-R.; Ло, Ч.; Він, А.-Р.; та ін. Імунна пам’ять у реконвалесцентів із безсимптомним або легким перебігом COVID-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Шенай М.Б.; Раме, Р.; Noorchashm, H. Еквівалентність захисту від природного імунітету у тих, хто одужав від COVID-19, порівняно з повністю вакцинованими особами: систематичний огляд і об’єднаний аналіз. Курей 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Лейді, А.; Кеглер, Ф.; Дюмон, Р.; Дубос, Р.; Забалла М.Є.; Піуматті, Г.; Коен, М.; Бернер, А.; Farhoumand, PD; Веттер, П.; та ін. Ризик повторного зараження після сероконверсії на SARS-CoV-2: когортне дослідження на основі популяційної відповідності за показником схильності. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Шихан, М.М.; Редді, AJ; Ротберг, М. Б. Рівень повторного зараження серед пацієнтів, у яких раніше був позитивний тест на коронавірусну хворобу 2019: ретроспективне когортне дослідження. Clin. Інфікувати. дис. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Голдберг Ю.; Мандель, М.; Вудбрідж, Ю.; Флусс, Р.; Новіков, І.; Яарі, Р.; Зів, А.; Фрідман, Л.; Huppert, A. Захист від попередньої інфекції SARS-CoV-2 подібний до захисту вакциною BNT162b2: тримісячний загальнонаціональний досвід із Ізраїлю. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Ламлі, С.Ф.; Роджер, Г.; Константинідес, Б.; Сандерсон, Н.; Чау, К.К.; Вулиця, ТЛ; О'Доннелл, Д.; Ховарт, А.; Люк, С.Б.; Марсден, BD; та ін. Обсерваційне когортне дослідження захворюваності на інфекцію, викликану коронавірусом 2 важкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV-2) та B. 1.1. 7 варіант інфекції у медичних працівників за антитілами та статусом вакцинації. Clin. Інфікувати. дис. 2022, 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Газіт, С.; Шлезінгер, Р.; Перес, Г.; Лотан, Р.; Перетц, А.; Бен-Тов, А.; Коен, Д.; Мухсен, К.; Чодік, Г.; Паталон, Т. Порівняння природного імунітету проти SARS-CoV-2 з імунітетом, індукованим вакциною: повторні інфекції проти проривних інфекцій. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Сабаратинам, К.; Мохан Вішванатан, П.; Сенапаті, В.; Каруппаннан, С.; Самаямантула, ДР; Гопалакрішнан, Г.; Алагаппан, Р.; Бхаттачарія, П. Передача SARS-CoV-2 фази I та мінливість, пов’язана із взаємодією кліматичних змінних: глобальне спостереження за поширенням пандемії. Навколишнє середовище. Sci. забруднення. рез. 2022, 29, 72366–72383. [CrossRef]

13. Пулендран, Б.; Аруначалам, PS; О'Хаган, Д.Т. Нові концепції в науці про ад'юванти вакцин. Нац. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Джуд, EB; Лінг, С.Ф.; Оллкок, Р.; Так, BX; Паппачан, Дж. М. Дефіцит вітаміну D пов’язаний із вищим ризиком госпіталізації через COVID-19: ретроспективне дослідження типу «випадок-контроль». Дж. Клін. ендокринол. Метаб. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Кампі, І.; Дженнарі, Л.; Мерлотті, Д.; Мінгіано, К.; Фросалі, А.; Джованеллі, Л.; Торласко, К.; Пенго, М.Ф.; Хейлброн, Ф.; Соранна, Д.; та ін. Вітамін D і COVID-19 важкість і пов’язана смертність: проспективне дослідження в Італії. BMC Infect. дис. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Яун, Ф.; Бозінг, М.; Lüthi-Corridori, G.; Ебіг, К.; Махдумі, А.; Блох, Н.; Лінс, К.; Ресс, А.; Грільмайр, В.; Хаас, П.; та ін. Заміщення високих доз вітаміну D у пацієнтів із COVID-19: протокол дослідження для рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, багатоцентрового дослідження — Випробування VitCov. Випробування 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Алайліо ˘glu, М.; Дуркан, Е.; Оздемір, Ю.; ¸Сахін, С.; Конуко ˘glu, D.; Ногут, добре; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Балканський, ˙I.˙I.; та ін. Швидке та ефективне введення вітаміну D може дати кращі клінічні результати у пацієнтів з COVID-19 (SARS-CoV-2), змінюючи сироваткові INOS1, IL1B, IFNg, кателіцидин-LL37 та ICAM1. Поживні речовини 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Мурай, І.Х.; Фернандес, А.Л.; Продажі, LP; Пінто, AJ; Гесслер К.Ф.; Дюран, CS; Сільва, CBR; Франко А.С.; Маседо, MB; Далмолін, HHH; та ін. Вплив одноразової високої дози вітаміну D3 на тривалість перебування в стаціонарі пацієнтів із помірною та тяжкою формою COVID-19: рандомізоване клінічне дослідження. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [CrossRef]

19. Джоліфф, Д.А.; Вівальді, Г.; Чемберс, Е.С.; Кай, В.; Лі, В.; Фаустіні, SE; Гіббонс, Дж.М.; Паде, К.; Coussens, AK; Ріхтер, А.Г.; та ін. Добавки вітаміну D не впливають на ефективність або імуногенність вакцини проти SARS-CoV-2: піддослідження, включені в рандомізоване контрольоване дослідження CORONAVIT. Поживні речовини 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Вільямсон, Е. Дж.; Вокер, AJ; Бхаскаран, К.; Бекон, С.; Бейтс, К.; Мортон, CE; Кертіс, Х.Дж.; Мехркар, А.; Еванс, Д.; Інглсбі, П.; та ін. Фактори, пов’язані зі смертю,-19-пов’язаною з COVID, за допомогою Open SAFELY. Nature 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

21. Групель, Д.; Газіт, С.; Шрайбер, Л.; Надлер, В.; Вовк, Т.; Лазар, Р.; Супіно-Росін Л.; Перес, Г.; Перетц, А.; Бен Тов, А.; та ін. Кінетика SARS-CoV-2 анти-S IgG після вакцинації BNT162b2. Вакцина 2021, 39, 5337–5340. [CrossRef]

22. Френч, Д.; Горгі, AW; Іхенету, КУ; Вікс, М.А.; Лінч, КЛ; Wu, AH Статус вітаміну D у пацієнтів окружної лікарні, оцінений за допомогою аналізу DiaSorin LIAISON® 25-гідроксивітаміну D. Clin. Чим. Acta 2011, 412, 258–262. [CrossRef]

23. Роузкранс, Р.; Dohnal, JC Сезонні зміни вітаміну D і вплив на оцінку ризику для здоров'я. Clin. біохім. 2014, 47, 670–672. [CrossRef]

24. Мур, З.; Рандо-Сегура, А.; Гімферер, Л.; Ройг, Г.; Пумарола, Т.; Родрігес-Гаррідо В. Оцінка роману ДіаСорін ЗВ'ЯЗОК. Енферм. Infecc. мікробіол. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Тузар, М.; Янг, К.; Ахмед, AH; Уорд, Г.; Воллі, М.; Го, З.; Гордон, Р.Д.; МакВінні, BC; Унгерер, Дж. П.; Stowasser, M. Діагностика первинного альдостеронізму за допомогою сидячого тесту на пригнічення фізіологічного розчину – варіабельність між імуноаналізом та ВЕРХ-МС/МС. Дж. Клін. ендокринол. Метаб. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Хоссейні, Б.; Трамбле, CL; Лонго, С.; Голчі, С.; Білий, Дж.; Quach, C.; Сте-Марі, Л.-Г.; Плат, Р.; Дюшарм, Ф. Профілактика COVID-19 за допомогою пероральної додаткової терапії вітаміном D у групах основного медичного обслуговування (PROTECT): допоміжне дослідження рандомізованого контрольованого дослідження. Випробування 2022, 16, 1019.

27. Ізраїль, А.; Мерзон, Е.; Шеффер, А.А.; Шенгар, Ю.; Грін, І.; Голан-Коен, А.; Руппін, Е.; Маген, Е.; Вінкер, С. Час, що минув після вакцини BNT162b2, і ризик зараження SARS-CoV-2: дослідження негативного дизайну тесту. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Апанга, Пенсильванія; Кумбені, Монтана Дотримання профілактичних заходів щодо COVID-19 та пов’язаних факторів серед вагітних жінок у Гані. Троп. Мед. Міжн. Здоров'я 2021, 26, 656–663. [CrossRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Чіанг, CP; Ханг, Коннектикут; Chen, WL Зворотний зв’язок між рівнем вітаміну D у сироватці крові та титром антитіл проти кору: поперечний аналіз NHANES, 2001–2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Ліндер, Н.; Абуді, Ю.; Абдалла, В.; Бадір, М.; Амітай, Ю.; Семюелс, Дж.; Мендельсон, Е.; Леві, І. Вплив сезону щеплень на імунну відповідь на вакцину проти краснухи у дітей. Дж. Троп. педіатр. 2011, 57, 299–302. [CrossRef]

31. Циммерман, Р.К.; Лін, CJ; Равіотта, Дж.М.; Норуолк, депутат Чи впливають рівні вітаміну D на титри антитіл, що виробляються у відповідь на вакцину проти ВПЛ? гудіння Вакцини Імунотер. 2015, 11, 2345–2349. [CrossRef]

32. Хьюісон, М.; Фріман, Л.; Хьюз, С.В.; Еванс, К.Н.; Бленд, Р.; Еліопулос, А.Г.; Кілбі, доктор медичних наук; Мосс, ПАУ; Chakraverty, R. Диференційна регуляція рецептора вітаміну D та його ліганду в дендритних клітинах, отриманих з моноцитів людини. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Алрой, І.; Вежі, TL; Фрідман, Л. П. Придушення транскрипції гена інтерлейкіну -2 вітаміном D3: пряме інгібування утворення комплексу NFATp/AP-1 рецептором ядерного гормону. мол. Стільниковий. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Махон, BD; Віттке, А.; Ткач, В.; Cantorna, MT Цілі вітаміну D залежать від диференціювання та статусу активації CD4-позитивних Т-клітин. Ж. Клітина. біохім. 2003, 89, 922–932. [CrossRef]

35. Чень, С.; Сімс, Г. П.; Чень, XX; Гу, YY; Чен, С.; Ліпскі, П. Е. Модулюючі ефекти 1, 25-дигідроксивітаміну D3 на диференціацію В-клітин людини. J. Immunol. 2007, 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Лог, Дж. К.; Франко Н.М.; Маккалок, діджей; Макдональд, Д.; Магедсон, А.; Вовк, CR; Chu, HY Наслідки у дорослих через 6 місяців після інфікування COVID-19. JAMA Netw. Відкрито 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Геблер К.; Ван, З.; Лоренці, JC; Мюкш, Ф.; Фінкін С.; Токуяма, М.; Чо, А.; Янкович, М.; Шефер-Бабаєв, Д.; Олівейра, TY; та ін. Еволюція імунітету антитіл до SARS-CoV-2. Nature 2021, 591, 639–644. [CrossRef]

38. Абу Фанне, Р.; Лідаві, Г.; Марага, Е.; Моед, М.; Рогін, А.; Мейзел, С.Р. Кореляція між базовим рівнем 25 (OH) вітаміну D і гуморальним імунітетом, і проривною інфекцією після вакцинації від COVID-19. Вакцини 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Тан, Л.; Ван, К.; Чжан, Д.; Дінг, Дж.; Хуан, К.; Тан, Ю.-К.; Ван, К.; Мяо, Х. Лімфопенія прогнозує тяжкість захворювання COVID-19: описове та прогнозне дослідження. Передача сигналу. Цільова. Тер. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Тарке, А.; Сідні, Дж.; Кідд, CK; Ден, Дж.М.; Рамірес, С.І.; Ю, ЕД; Матеус, Дж.; да Сілва Антунес, Р.; Мур, Е.; Рубіро, П.; та ін. Комплексний аналіз імунодомінування Т-клітин та імунопоширеності епітопів SARS-CoV-2 у випадках COVID-19. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

41. Сайні, С.К.; Герсбі, Д.С.; Тамхане, Т.; Повлсен, HR; Ернандес, SPA; Нільсен, М.; Ганг, А.О.; Хадруп, SR SARS-CoV-2. Картування Т-клітинного епітопу на всьому геномі виявляє імунодомінування та значну активацію CD8 плюс Т-клітин у пацієнтів з COVID-19. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

42. Роббіані, Д.Ф.; Геблер, К.; Мюкш, Ф.; Лоренці, JCC; Ван, З.; Чо, А.; Агудело, М.; Барнс, Колорадо; Газумян А.; Фінкін С.; та ін. Конвергентна відповідь антитіл на SARS-CoV-2 у реконвалесцентів. Nature 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Мюкш, Ф.; Мудрий, Х.; Бетчелор, Б.; Сквайрс, М.; Семпл, Е.; Річардсон, К.; Макгуайр, Дж.; Ясно, С.; Фуррі, Е.; Грейг, Н.; та ін. Поздовжній серологічний аналіз і рівні нейтралізуючих антитіл у реконвалесцентних пацієнтів із коронавірусною хворобою 2019 року. Ж. Інфікувати. дис. 2021, 223, 389–398. [CrossRef] [PubMed]

Відмова від відповідальності/Примітка видавця: Твердження, думки та дані, що містяться в усіх публікаціях, належать виключно окремим авторам (авторам) і співавторам (учасникам), а не MDPI та/або редакторам (редакторам). MDPI та/або редактор(и) відмовляються від відповідальності за будь-яку шкоду людям або майну, спричинену будь-якими ідеями, методами, інструкціями чи продуктами, згаданими у вмісті.

For more information:1950477648nn@gmail.com