Безпека та сероконверсія імунотерапії проти інфекції SARS-CoV-2: систематичний огляд і мета-аналіз клінічних випробувань, частина 4
Feb 26, 2024
Активний імунітет також можна передавати після того, як імунні клітини навчені індукувати імунітет проти специфічних патогенів ex vivo, тому його можна розглядати як імунотерапію. Імунотерапія, яку можна простежити до кінця 19 століття [69], стала багатообіцяючим методом лікування ракових клітин а також інфекційні захворювання [52,70].
Імунні клітини є однією з головних сил організму проти хвороб. Вони можуть ідентифікувати та атакувати патогени, які проникають в організм, і захищати організм від хвороб. Однак цим роль імунних клітин не обмежується. Вони також тісно пов’язані з людською пам’яттю.
Дослідження показують, що імунні клітини відіграють важливу роль у когнітивних функціях і функціях пам’яті організму. Імунні клітини можуть сприяти розвитку та підтримці нейронів через вплив на нейрони або їх стимулятори, тим самим впливаючи на пам’ять і поведінку людини. Нещодавні дослідження також виявили, що імунні клітини можуть регулювати мозкові ланцюги та покращувати когнітивні здібності людей і швидкість мисленнєвої реакції шляхом вивільнення різних сигнальних молекул і нейромедіаторів.
Крім того, імунні клітини також можуть впливати на синаптичні зв’язки та активність нейронів у мозку через взаємодію з нейронами. Імунні клітини не тільки розпізнають і знищують чужорідні патогени, але й очищають нейронні відходи та продукти метаболізму з мозку. Виконання цих функцій має надзвичайно важливий вплив на пам'ять і когнітивні здібності людей.
Тому ми повинні звернути увагу на важливість імунних клітин, підтримання доброго здоров’я та підвищення імунітету для покращення наших когнітивних здібностей і пам’яті. У той же час ми також повинні підтримувати нормальну функцію імунних клітин за допомогою хороших життєвих звичок, таких як дотримання здорового харчування, помірних фізичних вправ і достатнього сну, щоб закласти хорошу основу для здоров’я нашого тіла та мозку. Видно, що нам потрібно вдосконалювати пам'ять. Cistanche deserticola може значно покращити пам'ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам'яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.
Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять
Наприклад, клітинна терапія шляхом інфузії донорських лімфоцитів використовується для лікування рецидиву раку після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, щоб викликати реакцію «трансплантат проти лейкемії» [71–73], коли Т-клітини з антигеном розпізнають такі збудники, як цитомегаловірус або вірус Епштейна–Барра. вірус.
Подібним чином, антиген-специфічні Т-клітини, отримані шляхом клітинної експансії, або генно-інженерні патоген-специфічні Тс-клони застосовувалися для інфекційних захворювань [74,75]. В обох сценаріях штучні APC, що експресують ліганди для Т-клітинних рецепторів, а також костимулюючі молекули CD28, були розроблені для праймування та розширення патоген-специфічних ефекторних Тс-клітин [76].
Крім того, химерні антигенні рецептори (CAR) також були генетично модифіковані в ефекторних клітинах, таких як Т-клітини та NK-клітини, з позаклітинним рецептором, що розпізнає специфічні антигени, пов’язаними плюс внутрішньоклітинна сигнальна молекула, яка активувала б сигнальні каскади [52].
Відповідно до наведених вище принципів, клінічні випробування на пацієнтах із COVID-19 із застосуванням APC і ефекторних лімфоцитів, включаючи клітини TC і NK, були оцінені на безпеку та ефективність.
4. Виклики та перспективи
Незважаючи на те, що активний імунітет, отриманий після вакцинації, забезпечує тривалий профілактичний імунітет проти патогенів, час, який потрібно, може перевищувати часове вікно для лікування.
Навпаки, пасивний імунітет дозволяє отримати негайний захисний імунітет шляхом адоптивної передачі гіперімуноглобуліну, отриманого від реконвалесцентних донорів.
З огляду на це, ці ненейтралізуючі або субнейтралізуючі антитіла можуть спричинити або вірусну інфекцію в клітинах-мішенях, що експресують Fc-рецептори, також відоме як антитілозалежне посилення (ADE), або імунопатологію, що включає опосередковану імунними клітинами цитотоксичність в інфікованих клітинах, яка може додатково індукувати надмірну імунну реакції, також відомі як антитілозалежна клітинна цитотоксичність (ADCC), обидві запропоновані в попередніх дослідженнях SARS-CoV-2 [77].
Отже, це вимагає очищення та виробництва нейтралізуючих антитіл для покращення прогнозу пацієнтів із важкою формою COVID-19. Окрім реконвалесцентного донорства, пряма передача клітинного імунітету також може бути досягнута шляхом передачі навченого ex vivo активного імунітету, також відомого як імунотерапія.
Наприклад, в одному дослідженні використовували сконструйовані ACE2-CAR-NK для націлювання на інфіковані SARSCoV-2-клітини, що представляють S-білки, і для активації передачі сигналу вниз за течією, імітуючи використання CAR-NK в імунотерапії раку [78] .
На відміну від терапії CAR-T, під час якої клінічно спостерігалися нерегульовані значні токсичні ефекти, активовані АПФ2-CAR-NK можуть пригнічуватися під час приєднання до неінфікованих/здорових клітин. Зокрема, молекули MHC I, що експресуються неінфікованими клітинами, можуть бути розпізнані інгібіторними рецепторами NK-клітин, з подальшою передачею інгібіторного сигналу та послабленням цитотоксичності в здорових клітинах, чому сприяють кілерні імуноглобуліноподібні рецептори, такі як KIR2DL і KIR3DL, або рецептори лектину С-типу, включаючи CD94 /NKG2A та CD94/NKG2B [79].
Таким чином, алогенна трансплантація ACE2-CAR-NK може бути готовим продуктом для пацієнтів із важкою формою COVID-19, хоча знову ж таки потребує багато часу та коштів. Цей метааналіз має кілька обмежень.
По-перше, оскільки відповідь на антитіла або рівень сероконверсії для кожного учасника були доступні у фазі 2, але не у фазі 3 клінічних випробувань, неможливо отримати довгострокову ефективність щодо ризику COVID-19 і 28-денну ефективність рівня сироватки водночас через звіти про клінічні дослідження тієї ж фази.
Таким чином, наше дослідження обговорювало лише рівень сероконверсії, але не популяційну ефективність. Крім того, хоча через 27 звітів про клінічні випробування ми спостерігали сероконверсію та ризик виникнення побічних ефектів серед білкових, ДНК, РНК та вірусних векторних вакцин, тоді як системи доставки, такі як інкапсульовані в ліпосоми РНК-вакцини, можуть покращити як відповідь антитіл, так і безпеку окремих вакцин [80]. ].
Таким чином, майбутні вакцини з оптимізованою доставкою можуть мати кращу безпеку, ніж оцінюється в нашому мета-аналізі.
Нарешті, через обмежену кількість клінічних випробувань, в яких повідомлялося про учасників із наявними хронічними захворюваннями, включаючи цукровий діабет, хронічну хворобу нирок, ревматичні захворювання, або учасників, які були дітьми, ми не змогли визначити безпеку та сероконверсійну ефективність кожної вакцини в цих підгрупах.
5. Висновки
Таким чином, без ефективних нових ліків маніпуляції з імунітетом вважалися багатообіцяючим варіантом захисту від інфекції.
Оскільки профілактичний і терапевтичний імунітет має вирішальне значення для боротьби з SARS-CoV-2 на різних стадіях прогресування хвороби, було розпочато клінічні випробування, щоб оцінити безпеку та сероконверсію стратегій маніпулювання імунітетом.
Ці випробування включають готові вакцини БЦЖ для гетерологічного імунітету проти SARS-CoV-2 у постачальників медичних послуг і пряму передачу імуноглобуліну від реконвалесцентних донорів або натренованих імунних клітин ex vivo для запобігання розповсюдженню вірусу або знищення інфікованих клітин при COVID{{ 4}} пацієнтів, а також звичайні вакцини, що містять інактивований вірус або субодиницю патогенів, що викликають Th-залежний шлях пам’яті B для специфічної профілактики у здорових дорослих (рис. 4).
Тенденції до активного імунітету, індукованого вакциною, були помітними в клінічних дослідженнях, включених до цього системного огляду та мета-аналізу.
Ефективність гуморальної імунної відповіді проти SARS-CoV-2для цих вакцин була багатообіцяючою, хоча системні побічні ефекти все ще були очевидними для вакцин на основі РНК і вакцин на основі вірусного вектора.
Потрібні подальші дослідження, щоб дослідити основні механізми ефективного маніпулювання імунною відповіддю проти COVID-19 із мінімізованими побічними ефектами.
6. Матеріали та методи
Це дослідження було проведено згідно з рекомендаціями «Переважні елементи звітності для систематичного огляду та мета-аналізу досліджень точності діагностичних тестів» [81] і «Метааналіз спостережень в епідеміології» [82]. Пацієнти чи громадськість не були залучені до розробки, проведення, звітування чи планів розповсюдження цього дослідження. Критерії включення та виключення показані на малюнку 5.
Для систематичного огляду ми включили клінічні випробування, зареєстровані в базі даних клінічних випробувань Національного інституту здоров’я (NIH) (https://clinicaltrials.gov/, доступ 25 травня 2021 р.), які містили ключові слова вакцинація та імунітет до 25 травня 2021 р. Стратегія пошуку був або «COVID-19» І «Імунний», або «COVID-19» І «Вакцина» (Малюнок 5).
Щоб переконатися, що ці випробування включають механізми посилення імунітету для розробки терапії COVID-19 (Малюнок 5), чотири автори (KSM, CCL, KJL і LTW) перевірили випробування та визначили 389 відповідних випробувань, які безпосередньо маніпулювали імунітетом, у тому числі 32 випробування, які індукували тренувальний імунітет за допомогою вакцинації, 249 випробувань, які індукували активний імунітет за допомогою вакцинації, 59 випробувань, які передавали пасивний імунітет, і 59 випробувань щодо імуномодуляції або посилення противірусного імунітету на основі імунотерапії (додаткова таблиця S2).
Що стосується епідеміологічних даних про зареєстровані випадки COVID-19 у країнах із або без політики вакцинації Bacillus Calmette–Guérin (BCG), ми оцінили відповідний рівень смертності від COVID-19, зареєстрований 12 вересня в Центрі громадського впливу Джона Хопкінса [4] і, відповідно, оцінив програми BCG серед країн з високим рівнем доходу, перерахованих в BCGWorld Atlas [9].
Щоб визначити, чи є у груп ризику щодо COVID-19 або пацієнтів із COVID-19 будь-яка різниця у відповіді антитіл і безпечності чотирьох різних типів вакцин, включаючи білкові вакцини, РНК-вакцини, вірусний вектор вакцини та інактивовані вакцини, ми виконали цей систематичний огляд і мета-аналіз. Зокрема, реакцію антитіл визначали як рівні поствакцинальної сероконверсії, а безпеку визначали як поствакцинальні побічні явища (ПЯ), включаючи системні системні реакції, місцеві реакції та небажані НЯ.
Для мета-аналізу оприлюднених результатів клінічних випробувань посилення активного імунітету (рис. 5) ми шукали в PubMed, Embase, Scopus і Кокранівському центральному реєстрі контрольованих випробувань статті, опубліковані до 25 травня 2021 року, які містили номери випробувань включених клінічних випробувань, зареєстрованих у базі даних клінічних випробувань NIH, і виявлено 27 оригінальних статей, що демонструють безпеку та сероконверсію перевірених випробувань.
27 опублікованих статей включали п’ять про білкові вакцини [18–22], шість про вакцини на основі РНК [23–28], одну про вакцини на основі ДНК [29], вісім про вірусні вектори [30–37], шість про інактивованих вірусів [38–43] та один для вірусоподібних частинок (VLP) [44]. Чотири автори (KSM, CCL, KJL і LTW) отримали дані про демографічні показники дослідження та як первинні, так і вторинні результати.
Основним результатом була загальна безпека, підтверджена поствакцинальними побічними ефектами з точки зору (1) системних побічних ефектів, таких як лихоманка та втома, (2) місцевої реактогенності або місцевих побічних ефектів, таких як біль і чутливість, і (3) неочікуваних або небажаних побічних ефектів, класифікованих відповідно до Світових Керівництво з організації охорони здоров'я [11,83,84]. Вторинним результатом була імуногенність, про що свідчать дані про сероконверсію.
Статистичний аналіз
Т-критерій Стьюдента використовувався для порівняння відмінностей (середнє ± SD) між групою втручання та контрольною групою за допомогою програмного забезпечення GraphPad Prism (Каліфорнія, США). Значення p < 0.05 вважалося статистично значущим. Мета-аналіз вакцин на основі білка, РНК, вірусного вектора та інактивованого вірусу проводився для об’єднаних відношень шансів (OR) з 95% довірчими інтервалами (CI) з моделлю випадкового ефекту за допомогою програмного забезпечення RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85]. ].
Додаткові матеріали: наведені нижче матеріали доступні в Інтернеті за адресою https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Таблиця S1: Епідеміологічні дані про випадки COVID-19 і програми CG серед країн з високим рівнем доходу, Таблиця S2 : Клінічні випробування посилення імунітету проти вірусної інфекції SARSCoV-2; Малюнок S1: Епідеміологічний аналіз виявив порівняно низьку смертність від COVID-19 у країнах з високим рівнем доходу з політикою вакцинації БЦЖ; Рисунок S2: Лісові ділянки та зведені оцінки безпеки вакцин, визначені як зворотні місцеві несприятливі події (ПД); Рисунок S3: Лісові ділянки та зведені оцінки безпеки вакцин, визначені як зворотні небажані ПД.
Авторські внески: Концептуалізація, KS-KM та L.-TW; методологія, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW і L.-TW; письмово-оригінал підготовки чернетки, KS-KM, і L.-TW; написання-рецензування та редагування, KS-KM, Y.-TL і L.-TW; фінансування, KS-KM, Y.-TL і L.-TWAвсі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.
Фінансування: цю роботу частково підтримало Міністерство науки та технологій Тайваню (MOST: 108-2813-C-040-040-B для KSM і 109-2326-B-002-016-MY3 для LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Тайвань (CSH-2020-C-011 для YTL), а також грант на дослідження від International Team for Implantology (фонд № 1577_2021 для KSM).
Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.
Заява про інформовану згоду: не застосовується.
Заява про доступність даних: не застосовується.
Подяка: автори дякують Рафі Ахмеду (Університет Еморі) і Майклу Каріну (Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Каліфорнія, США) за конструктивне обговорення та коментарі до представлених даних.
Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конкуруючих інтересів.
Список літератури
1. Ма, К.С.; Цай, С. І. Концепція накопичення засобів індивідуального захисту на основі великих даних у рамках програми Universal Healthcare для контролю та профілактики захворювань в епоху COVID-19. Міжн. Дж. Сург. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]
2. Ма, К. С. Інтеграція історії подорожей за допомогою аналітики великих даних у рамках універсальної системи охорони здоров’я для контролю та профілактики захворювань під час пандемії COVID-19. Дж. Клін. Епідеміол. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]
3. Таїланд, РА; Сафдар, М.; Озаслан, М. Геномна характеристика нового SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]
4. Донг, Е.; Ду, Х.; Гарднер, Л. Інтерактивна веб-панель для відстеження COVID-19 у режимі реального часу. Lancet Infect. дис. 2020, 20,533–534. [CrossRef]
5. Бонам, С.Р.; Кавері С.В.; Сакунтабхай, А.; Гіларден, Л.; Bayry, J. Adjunct Immunotherapys for Management of Heavy Ill IllCOVID-19 Patients. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]
6. Нетея, М.Г.; Джустен, Луїзіана; Латц, Е.; Міллс, KH; Натолі, Г.; Stunnenberg, HG; О'Ніл, Луїзіана; Ксав’єр, Р. Дж. Навчений імунітет: програма вродженої імунної пам’яті при здоров’ї та хворобах. Наука 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]
7. Gerth, HJ [Основні принципи активної та пасивної імунізації]. Інтерніст 1979, 20, 264–272.
8. Ян, Ю. Імунотерапія раку: використання імунної системи для боротьби з раком. Дж. Клін. Інвестувати. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]
9. Цверлінг, А.; Бер, Массачусетс; Верма, А.; Брюер, Т.Ф.; Мензіс, Д.; Пай, М. Всесвітній атлас БЦЖ: база даних глобальної політики та практики вакцинації БЦЖ. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]
10. Циммерман, П.; Перретт, КП; ван дер Кліс, Франція; Кертіс, Н. Імуномодулюючі ефекти вакцинації проти кору, паротиту та краснухи на стійкість гетерологічної відповіді на вакцину. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
