Безпека та ефективність поширених вакцин проти COVID-19

Анотація:

Всесвітня пандемія коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) кинула виклик здоров’ю людей у ​​всьому світі, і вакцинація є життєво важливою стратегією контролю над пандемією. На сьогодні дозволено на екстрене використання кількох вакцин проти COVID-19, включно з інактивованими вакцинами, аденовірусними вакцинами та вакцинами нуклеїнових кислот. Ці вакцини мають різні технічні принципи, що обов’язково призведе до відмінностей у безпеці та ефективності. Тому ми прагнемо провести систематичний огляд шляхом синтезу клінічних експериментальних даних у поєднанні з даними про масову вакцинацію та проведення синтезу для оцінки безпеки та ефективності вакцин проти COVID-19. Порівняно з іншими вакцинами побічні реакції після вакцинації інактивованими вакцинами відносно низькі. Ефективність інактивованих вакцин становить приблизно 60%, аденовірусних вакцин – 65%, а мРНК-вакцин – 90%, які завжди ефективні проти безсимптомної інфекції важкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу 2 (SARS-CoV-2), симптоматичної COVID-19, COVID-19 госпіталізація, важка або критична госпіталізація та смерть. Вакцини на основі РНК мають ряд переваг і є одними з найбільш перспективних вакцин, визначених на сьогоднішній день, і особливо важливі під час пандемії. Однак потрібні подальші вдосконалення. Згодом усі рівні антитіл поступово слабшають, тому для підтримки імунітету потрібна бустерна доза. У порівнянні з гомологічною прайм-буст імунізацією гетерологічна прайм-буст імунізація викликає більш стійкі гуморальні та клітинні імунні відповіді.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Ключові слова:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; безпека; ефективність; стратегії первинного підвищення

1. Введення

Після початкового спалаху в Ухані, Китай, зараз коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) поширилася на понад 200 країн і територій [1]. Всесвітня пандемія кинула виклик здоров’ю людей, серйозне випробування для людей, які стикаються з надзвичайними ситуаціями в галузі охорони здоров’я. Через неефективність лікування важкого гострого респіраторного синдрому, коронавірусу 2 (SARS-CoV-2), вакцинація стала основною стратегією боротьби з пандемією COVID-19. У довгостроковій перспективі встановлення колективного імунітету шляхом підвищення популяційного імунітету вище порогового значення є надзвичайно важливим для ліквідації вірусу, що не тільки зменшує поширення вірусу від людини до людини, але й опосередковано захищає невакцинованих осіб із групою високого ризику, включаючи немовлят. , вагітні або жінки, які годують грудьми, хворі на рак, люди з ослабленим імунітетом тощо [2,3]. Це можна зробити, лише розширивши вакциновану популяцію, щоб якомога швидше досягти порогу колективного імунітету проти SARS-CoV-2 для конкретних вакцин. Дослідження показали, що поріг колективного імунітету до SARS-CoV-2 становить приблизно 60–70% [4,5]. Тому війну проти SARS-CoV-2 неможливо повністю виграти без вакцин.

Відмінності в технічних принципах і шляхах виробництва вакцин проти COVID-19 обов’язково призведуть до відмінностей у безпеці та ефективності [6,7]. Тому ми прагнемо провести систематичний огляд шляхом синтезу клінічних експериментальних даних у поєднанні з даними про масову вакцинацію та проведення синтезу для оцінки безпеки та ефективності вакцин проти COVID-19.

2. Концепція дизайну вакцини та механізм дії

SARS-CoV-2, збудник, що спричиняє COVID-19, — це РНК-вірус із позитивною ланцюгом оболонки, що містить чотири основні структурні білки, включаючи спайковий білок (S), білок оболонки (E), мембранний білок (M), і нуклеокапсидний білок (N) [8,9]. Серед них білок S, головним чином рецептор-зв’язуючий домен (RBD) на субодиниці S1, опосередковує злиття клітинної мембрани, сприяє ендоцитозу та ініціює внутрішньоклітинну передачу сигналів, пов’язану з реплікацією вірусу, зв’язуючись із ангіотензинперетворюючим ферментом 2 рецептора клітинної поверхні ( ACE2) [10,11]. Таким чином, білок S є основною мішенню для розробки вакцини [12]. Роль вакцин полягає в тому, щоб штучно активувати корисну імунну відповідь шляхом індукції антитіл і Т-подібних клітин пам’яті. Імунна відповідь виникає швидко після вірусної інвазії, що призводить до швидкої анамнестичної реакції антитіл і Т-клітин. Циркулюючі антитіла та реакції відкликання клітин пам’яті можуть негайно знищити віруси та обмежити розповсюдження вірусу [13].

3. Види та відмінності вакцин

Вакцина від дослідження до маркетингу зазвичай потребує від 5 до 10 років. Однак триваючі спалахи та сильна підтримка з боку органів, що регулюють лікарські засоби, значно прискорюють процес розробки вакцини. Наразі численні вакцини проти COVID-19 включені до списку екстреного використання Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) або отримали дозвіл на екстрене використання в різних країнах, включаючи інактивовані вакцини, аденовірусні векторні вакцини та вакцини нуклеїнових кислот [14]. –19]. Усі вакцини вводили внутрішньом’язово в дельтовидний м’яз. Детальніше наведено в таблиці 1.

Таблиця 1.Кілька наданих вакцин проти COVID-19 і деталі.

Хоча вищезазначені вакцини відповідають критеріям ВООЗ, фундаментальні принципи та шляхи виробництва відрізняються. Ілюстрація принципів розробки для різних вакцин проти COVID-19 представлена ​​на малюнку 1. Водночас кожна з них має сильні та слабкі сторони. Інактивовані вірусні вакцини є зрілою технологією, яка успішно використовується в програмах імунізації протягом десятиліть, містять інактивовані, але раніше вірулентні мікроорганізми, які були знищені хімікатами, теплом або радіацією [20]. За відсутності детальної інформації про збудників, інактивовані вакцини є єдиною доступною вакциною проти пандемій [21]. Однак інактивовані вакцини часто потрібно вводити кількома дозами, і часто для підтримки імунітету необхідна бустерна доза. Приклади включають BBIBP-CorV (Sinopharm) і CoronaVac (Sinovac). Аденовірус-векторні вакцини — це рекомбінантні вакцини, розроблені шляхом поєднання реплікаційно-дефіцитного аденовірусного вектора та цільової ДНК, наприклад Convidecia, що містить реплікаційно-дефектні аденовірусні вектори типу-5 (Ad5) і повнорозмірний спайк-ген [22,23]. ]. Таким чином, імунізовані учасники можуть виробляти білок S і таким чином викликати захисну імунологічну відповідь. Проте нейтралізуючі антитіла проти аденовірусу поширені серед населення в цілому і, ймовірно, послаблять захисну ефективність вакцин [24, 25]. Вакцини на основі нуклеїнових кислот (ДНК і РНК) — це нові типи вакцин, які працюють шляхом введення генно-інженерних векторів, що містять послідовності ДНК/РНК, що кодують специфічні антигени [26]. Вакцини з нуклеїновими кислотами мають теоретичні переваги перед звичайними вакцинами, які можуть індукувати різні типи імунної відповіді одночасно за допомогою штучного дизайну послідовності [27,28]. Порівняно з ДНК-вакцинами мРНК-вакцини безпечніші та ефективніші, оскільки вони уникають ризику інтеграції з геномом клітини-господаря та можуть продукувати чистий вірусний білок [29–31]. Однак мРНК дестабілізована і схильна до деградації, що вимагає суворих умов зберігання, таких як наднизькі температури. Крім того, жодна з мРНК-вакцин раніше не була ліцензована, і досвід масового виробництва також невеликий. Деякі мРНК-вакцини серед вакцин проти COVID-19 отримали дозвіл на екстрене використання, як-от BNT162b2 і мРНК-1273, розроблені Pfizer/BioNTech і Moderna відповідно.

Рисунок 1. Ілюстрація конструкції та принципів роботи для різних вакцин проти COVID-19. Інактивовані вакцини є інактивованими, але раніше містили вірулентні мікроорганізми, які були знищені хімікатами, теплом або радіацією. Аденовірусні векторні вакцини — це рекомбінантні вакцини, розроблені шляхом поєднання реплікаційно-дефіцитного аденовірусного вектора та цільової ДНК. МРНК-вакцини — це новий тип вакцини, яка працює шляхом введення генно-інженерних векторів, що містять послідовності РНК, що кодують специфічні антигени. Вони функціонують, різною мірою активуючи клітинний і гуморальний імунітет.

4. Безпека

Безпека є першочерговим критерієм широкомасштабної вакцинації, яка в основному оцінюється за побічними реакціями (включаючи місцеві та системні побічні реакції) і моніторингом побічних подій [32]. За реципієнтами вакцини спостерігали протягом 30 хвилин після вакцинації для виявлення будь-яких негайних побічних реакцій. Найбільш поширеними місцевими побічними реакціями є біль, почервоніння та набряк у місці ін’єкції, тоді як поширеними системними побічними реакціями є втома, головний біль, гарячка, міалгія, діарея, нудота, кашель, гіперчутливість, зниження апетиту тощо. Серйозні побічні явища зустрічаються рідко і зазвичай включають алергічні реакції, які можуть спричинити утруднення дихання [33]. Вимоги щодо безпеки є дуже вимогливими щодо дослідження та розробки інактивованих вакцин. Інактивовані цілі віруси можуть отримати прямий доступ до організму та легко індукувати антитілозалежне посилення (ADE) [34], явище, при якому зв’язування вірусу з неоптимальними антитілами посилює його проникнення в клітини господаря та реплікацію, що призводить до підвищення інфекційності вірусу та вірулентності [35]. ]. Оскільки імунні механізми організму та гени, що кодують S-структурні білки, не містять вірусних компонентів, безпека рекомбінантних аденовірусних вакцин має бути достатньою, оскільки нездатність аденовірусу до самовідтворення може бути усунена. Однак клінічні експерименти AstraZeneca та Johnson & Johnson щодо рекомбінантної аденовірусної вакцини були призупинені через виникнення тромботичної тромбоцитопенії [36,37], що викликало сумніви щодо безпеки аденовірусної вакцини. Теоретично вакцини на основі нуклеїнових кислот, особливо мРНК-вакцини, вважаються найбезпечнішими вакцинами без ризику інфікування, оскільки вони не містять вірусних компонентів і не інтегруються в геном клітини-господаря. Однак після введення BNT162b2 частіше повідомлялося про анафілактичні реакції [38]. Характеристики безпеки кожної репрезентативної вакцини будуть детально розглянуті нижче.

Cistanche корисний для зміцнення імунної системи

4.1. Безпека інактивованої вакцини CoronaVac

Кілька виробників розробляють інактивовані вакцини SARS-CoV-2 проти COVID-19. Наприклад, CoronaVac було створено з клітин нирок африканської зеленої мавпи (клітин Vero) після інокуляції SARS-CoV-2 (штам CZ02) і розроблено Sinovac [39]. І/ІІ фаза; випробування показали, що досліджувані дози вакцини (3 мкг або 6 мкг) мали подібні профілі безпеки та імуногенності [40,41]. Після ретельного розгляду виробничої потужності 3 мкг інактивованого вірусу SARS-CoV-2 у 0,5 мл розріджувача гідроксиду алюмінію на дозу з дводозовою схемою імунізації було підтримано для клінічних досліджень. CoronaVac отримав екстрений дозвіл у більш ніж 32 країнах або юрисдикціях. У I/II фазі; клінічне випробування населення Китаю (включаючи дітей і підлітків віком 3–17 років [42], дорослих віком 18–59 років [41] і дорослих віком 60 років і старше [40]) загальна частота побічних реакцій становила 19–33% у групі вакцинації та 18–22% у групі плацебо в усіх вікових групах, без істотної різниці між ними. Не було суттєвих відмінностей у частоті місцевих побічних реакцій у всіх вікових групах, за винятком болю в місці ін’єкції серед населення віком 3–59 років, який також був найпоширенішою місцевою побічною реакцією, про яку повідомляли 10– 21% одержувачів вакцини та 2–10% одержувачів плацебо в усіх вікових групах. Не було суттєвих відмінностей у частоті системних побічних реакцій серед усіх вікових груп. Найпоширенішою системною реакцією була гарячка, про яку повідомляли 3–5% реципієнтів вакцини та 1–4% реципієнтів плацебо. Жодних серйозних побічних ефектів, пов’язаних з вакциною, після вакцинації не було зареєстровано. Клінічні дослідження III фази в турецькій популяції віком 18–59 років продемонстрували, що частота загальних побічних ефектів становила 18,9% у групі вакцинації та 16,9% у групі плацебо (p=0.{01 08) без летальних випадків або побічних ефектів 4 ступеня [43]. Біль у місці ін’єкції був найпоширенішою та єдиною місцевою побічною реакцією зі статистично значущими відмінностями (2,4% у групі вакцини та 1,1% у групі плацебо, р <0,0001). Частота системних побічних реакцій була значно вищою в групі вакцини (17,7%), ніж у групі плацебо (16,0%, p=0.0263), а специфічні симптоми зі значними відмінностями включали втому, міалгію та нудоту ( 8,2%, 4,0%, 0,7% у групі вакцинації та 7,0%, 3,0%, 0,2% у групі плацебо відповідно, p < 0,05). Повідомлялося, що одна серйозна побічна подія (системна алергічна реакція 3 ступеня) мала причинно-наслідковий зв’язок з вакциною, яка виникла більше ніж через 24 години після введення першої дози вакцини та безперешкодно зникла протягом наступних 24 годин.

Клінічні дослідження III фази в індонезійському населенні віком 18–59 років показали, що більшість побічних явищ були легкими як у групах вакцини (47,9%), так і в групі плацебо (42,9%) [44]. Найчастішими місцевими побічними реакціями та найчастішою системною реакцією були біль і міалгія відповідно (30,5% і 19,9% у групі вакцини проти 30,1% і 9,0% у групі плацебо). Було дев’ять серйозних побічних ефектів (SAE) у всіх суб’єктів, у тому числі п’ять не пов’язаних із вакцинами, одне малоймовірне та три з меншою ймовірністю пов’язані з продуктами вакцини. Кампанії масової вакцинації в Чилі, включно з приблизно 10,2 мільйонами осіб, продемонстрували менше побічних явищ [45]. Жодна закономірність серед цих смертей не може свідчити про проблему безпеки для CoronaVac. Підсумовуючи, CoronaVac добре переносився населенням усіх вікових груп у різних країнах. Найпоширенішою місцевою побічною реакцією був біль, тоді як поширеними системними явищами були втома, головний біль, гарячка та міалгія. Більшість побічних реакцій були незначними і зникали протягом короткого часу. Після вакцинації серйозних побічних реакцій, пов’язаних із вакциною, майже не спостерігалося. ADE є теоретичною можливістю з інактивованими вакцинами. Клінічні випробування на людях наразі не показали, що учасники, які отримали вакцину, мають вищий рівень важких захворювань, ніж учасники, які не отримали вакцину.

4.2. Безпека аденовірусної векторної вакцини Convidecia

В останні роки рекомбінантний аденовірус широко розроблявся як вектор вакцини, що також є ключовим технічним шляхом для вакцин проти COVID{{0}}. Серед них Convidecia є першою вакциною проти COVID-19 у випробуванні на людях і єдиною вакциною з двома способами введення, включаючи внутрішньом’язову ін’єкцію та інгаляцію. Convidecia була сконструйована шляхом клонування оптимізованого повнорозмірного спайк-гена в E1, а E3 видалений вектор Ad5 [22]. Обрана доза масової вакцинації та схема імунізації (5 × 1010 вірусних частинок на {{20}},5 мл, одна ін’єкція) в основному базуються на даних з I/II фази; клінічні випробування. У I/II фазі; клінічні випробування здорових китайців з Уханя (фаза І; для дорослих віком 18–60 років; фаза ІІ; для учасників віком понад 18 років, 13.{{30} }% (більше або дорівнює 55 рокам), 76.0% реципієнтів у групі вакцинації та 48.0% у групі плацебо мали принаймні одну або більше побічних реакцій протягом 28 днів після щеплення. Загалом 74.0% учасників у групі вакцинації повідомили про принаймні одну запропоновану побічну реакцію протягом 14 днів після вакцинації, що було значно вище, ніж 37.{{40}}% у група плацебо [46–48]. Найпоширенішою місцевою побічною реакцією був біль, про який повідомили 56.0% реципієнтів вакцини та 9,0% реципієнтів плацебо. Найпоширенішими системними реакціями в групах вакцинації та плацебо були втома (34,0% проти 17,0%), лихоманка (16,0% проти 10,0%) та головний біль (28,0% проти 13,0%) відповідно. Усі вищезазначені показники в групі вакцини були значно вищими, ніж у групі плацебо. Незапитані побічні реакції протягом 14 днів після вакцинації не показали різниці між групами. Протягом 28 днів не було задокументовано серйозних побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням вакцини.

Завершено III фазу клінічних випробувань у Пакистані, Мексиці, Росії, Чилі та Аргентині (загалом 78 клінічних дослідницьких центрів). Побічні реакції спостерігали протягом 52 тижнів. Загалом 61,3% реципієнтів вакцини та 20.0% реципієнтів плацебо повідомили про побічну подію в місці ін’єкції (p < 0.00 01), з яких біль був найчастішим, про що повідомляли 59.0% реципієнтів вакцини та 19,0% реципієнтів плацебо. Загалом 63,5% отримувачів вакцини та 46,4% реципієнтів плацебо повідомили про очікувану системну побічну подію (p <0,0001), з яких головний біль був найпоширенішим (44,0% реципієнтів вакцини та 30,6% реципієнтів плацебо; p <0,0001) [49]. Клінічні випробування першої фази аерозольної векторної вакцини проти COVID-19 (Ad5-nCoV) аденовірусного типу-5 щойно завершуються. Оцінка безпеки виявила, що не було виявлено суттєвої різниці в частоті будь-яких очікуваних побічних ефектів між двома шляхами вакцинації протягом 7 днів після першої вакцинації або ревакцинації. Однак болю в місці ін’єкції вдалося уникнути. Протягом 56 днів після першої вакцинації серйозних побічних ефектів, пов’язаних з вакциною, не спостерігалося. Хоча значно більша частка учасників у групі вакцинації повідомила про такі побічні реакції, як лихоманка, втома та біль у місці ін’єкції, ніж учасники групи плацебо, побічні реакції, як правило, були легкими та зникали не більше ніж через 48 годин. Експериментальна аерозольна вакцина проти COVID-19 із багатообіцяючим потенціалом має хороший профіль безпеки.

4.3. Безпека мРНК вакцини BNT162b2

Вакцини на основі нуклеїнових кислот стали ідеальними методами для швидкого створення вакцин, включаючи вакцини на основі ДНК та мРНК. Серед них BNT162b2, перша вакцина проти COVID-19, схвалена ВООЗ для екстреного використання, являє собою вакцину РНК, модифіковану нуклеозидами, на основі ліпідних наночастинок, яка кодує стабілізовану на основі попереднього злиття, закріплену на мембрані SARS-CoV{ {7}} білок S повної довжини [10,5{{20}}]. Після ін’єкції мРНК-вакцина, виготовлена ​​на основі ліпідних наночастинок, поглинається клітинами, а РНК вивільняється в цитозоль, де транслюється в білок S. Багатонаціональне клінічне випробування BNT162b2 у популяції віком від 16 років показало, що реципієнти BNT162b2 повідомляли про більше місцевих реакцій, ніж реципієнти плацебо. Найпоширенішою місцевою побічною реакцією в учасників був біль, про який повідомлялося частіше в молодших учасників (83.0% проти 78,0% після першої та другої дози), ніж у учасників старше 55 років (71,0 % проти 66,0 % після першої та другої дози) [51]. Про почервоніння та набряк у місці ін’єкції повідомляв помітно менший відсоток учасників. Більшість місцевих реакцій були легкого або помірного ступеня тяжкості і зазвичай зникали протягом 48 годин.

Про системні явища частіше повідомляли молодші реципієнти вакцини, ніж старші реципієнти вакцини в підгрупі реактогенності, і частіше після дози 2, ніж дози 1. Втома та головний біль були найбільш поширеними системними явищами, які були вищими у реципієнтів вакцини (59.{{ 3}}% і 52.0%, серед 16–55 років; 51.0% і 39.0%, серед старше або дорівнює 55 рокам), ніж у плацебо отримувачів (23.0% і 24.0%, серед 16–55 років; 17.{{20}% і 14.0%, серед більше або дорівнює 55 рокам). Частота будь-яких серйозних системних подій після першої дози становила 0.9% або менше. Лихоманка (вища або дорівнює 38 ◦C) була зареєстрована після другої дози у 16.{{30}}% молодших реципієнтів і 11.0% літніх реципієнтів. Лише 0.2% реципієнтів вакцини та {{40}}.1% реципієнтів плацебо повідомили про підвищення температури (38,9–40 ◦C) після першої дози, порівняно з 0.8% і 0.1% після другої дози відповідно. Двоє учасників у групах вакцинації та плацебо повідомили про температуру вище 40.0 ◦C. Про побічні явища або пов’язані з ними побічні явища частіше повідомлялося у отримувачів BNT162b2 (27,0% і 21,0%), ніж у отримувачів плацебо (12,0% і 5,0%) [51]. Шістдесят чотири реципієнти вакцини (0,3%) і шість реципієнтів плацебо (<0.1%) reported lymphadenopathy. The CDC identified and submitted the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), which estimated that the rate of anaphylaxis was 11.1 cases per million doses administered [38]. Four serious adverse events related to vaccination were reported among BNT162b2 recipients, including shoulder injury, paroxysmal ventricular arrhythmia, right axillary lymphadenopathy, and right leg paresthesia [51]. Six recipients died (four from the placebo group and two from the vaccine group). However, the findings showed that deaths were unrelated to vaccines or placebo. Multiple articles recently reported that many healthy young individuals were definitively diagnosed with myocarditis after receiving the second dose of the mRNA vaccine [52,53]. Cardiac MRI demonstrated that individuals with vaccine-associated myocarditis have a similar pattern of myocardial injury [54]. Further investigations are necessary to better understand the causal association. Meanwhile, some sporadic articles also reported that vaccinated individuals developed chronic obstructive pulmonary disease and acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis [55,56].

Про побічні реакції повідомляли частіше реципієнти вакцини, ніж реципієнти плацебо, частіше реципієнти молодшого віку (16–55 років), ніж реципієнти старшого віку (більше або дорівнює 55 рокам), і частіше після дози 2, ніж дози 1. Дотепер було зареєстровано декілька серйозних побічних реакцій у людей після отримання мРНК-вакцини, включаючи анафілактичні реакції, лімфаденопатію, міокардит і легеневий фіброз, але конкретний причинно-наслідковий зв’язок необхідно довести в подальших дослідженнях.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

4.4. Комплексна оцінка безпеки

Перед схваленням кожна вакцина має пройти ретельні клінічні випробування, щоб гарантувати безпеку. Однак жодна вакцина не може бути на 100% безпечною для всіх, оскільки організм кожної людини може реагувати по-різному [57]. Незначні побічні ефекти є відносно поширеними, тоді як серйозні побічні ефекти мають бути нечастими та виникати приблизно в 1 із кожних 100 щеплень000. Біль у місці ін’єкції був найчастіше повідомляльною місцевою побічною реакцією у вищезгаданих вакцинах шляхом внутрішньом’язової ін’єкції, тоді як втома та головний біль були системними побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося. Кілька недавніх клінічних випробувань зараз знаходяться в стадії розробки для доставки вакцин через поверхні слизової оболонки, які поглинаються загальною імунною системою слизової оболонки, щоб уникнути місцевих побічних реакцій [58]. Більшість побічних реакцій були легкого ступеня тяжкості, і учасники одужали протягом короткого періоду часу. Порівнянність побічних реакцій між вакцинами може бути обмежена через відмінності у визначенні порогу для однакової поведінки. Проте, порівняно з відповідними засобами контролю, доступні результати можуть певною мірою пояснити деякі проблеми. На малюнку 2 узагальнено грубі результати цього порівняння. Було дуже мало відмінностей у частоті побічних реакцій у всіх вікових групах між одержувачами вакцини та одержувачами плацебо для інактивованої вакцини CoronaVac. Для аденовірусної вакцини Convidecia та мРНК-вакцини BNT162b2 реципієнти вакцини повідомили про більше побічних реакцій, ніж реципієнти плацебо. Після введення BNT162b2 більше повідомлялося про анафілактичні реакції та лімфаденопатію [38]. Вакцинація аденовірусною вакциною (ChAdOx1 nCov-19) може призвести до рідкого розвитку імунної тромботичної тромбоцитопенії [36]. Порівняно з іншими кандидатами на вакцину проти COVID-19, побічні реакції після вакцинації інактивованими вакцинами були відносно низькими. Аденовірусні векторні вакцини та мРНК-вакцини мають ряд переваг; однак потрібні подальші вдосконалення.

Частота виникнення важких побічних реакцій, таких як алергічні реакції, пов’язана не лише з самою вакциною, але також пов’язана з інгредієнтами вакцини та фізичними характеристиками реципієнтів. Наприклад, поліетиленгліколь (ПЕГ), який використовується у мРНК-вакцинах як носій ліпідів, був пов’язаний зі збільшенням кількості випадків анафілаксії, пов’язаної з ПЕГ [59]. Загалом 81.0% пацієнтів з анафілаксією мають задокументовану історію алергії або алергічних реакцій, а 33% пережили епізод анафілаксії в минулому [38]. У разі будь-яких серйозних побічних реакцій перед щепленням необхідно ретельно вивчити історію хвороби та алергічні захворювання, щоб уникнути побічних реакцій. Сфери планування персоналу, розподілу матеріалів, планування на випадок надзвичайних ситуацій і робочого процесу слід ретельно спланувати до вакцинації. Періоди поствакцинального спостереження протягом 30 хв дуже необхідні і забезпечують достатню кількість адреналіну [58].

Рисунок 2. Ілюстрація поширених побічних реакцій, спричинених вакцинами проти COVID-19. Найпоширенішими місцевими побічними реакціями є біль, почервоніння та набряк у місці ін’єкції, тоді як поширеними системними побічними реакціями є втома, головний біль і лихоманка. Серйозні побічні явища виникають дуже рідко і зазвичай включають тромботичну тромбоцитопенію та анафілактичні реакції. Частота кожної побічної реакції позначається різними кольорами та символами, при цьому червоний колір позначає CoronaVac, зелений — Convidecia, синій — BNT162b2, а «−» означає, що частота становить менше 10%, «±» означає, що частота становить 10–20%, «+» вказує на частоту 20–50%, а «++» вказує на частоту більше 50%.

5. Ефективність та імуногенність

Ефективність є кращим показником, ніж усі змінні якості вакцини, за винятком безпеки. Ефективність вакцини є найважливішим та інтуїтивно зрозумілим показником оцінки, оцінюваним шляхом порівняння відсотка зниження захворюваності серед вакцинованої та невакцинованої популяції або виробництва вакциноспецифічних антитіл. Висока імуногенність є ключовою для високої ефективності вакцини та є фундаментальною проблемою для розробки вакцини, тісно пов’язаної з сильними гуморальними та клітинними імунними відповідями у реципієнтів вакцини [60–62]. Середньогеометричні титри (GMT) специфічних відповідей антитіл на RBD і кількості нейтралізуючих антитіл проти живого SARS-CoV-2 і сероконверсію (позитивна відповідь антитіл є принаймні чотириразовим збільшенням титру після вакцинації від вихідного рівня) вимірювали як кінцеві точки гуморальної імуногенності. Антитіло RBD закрило рецептор-зв’язуючий домен субодиниці S1 SARS-CoV-2 і тим самим запобігло злиттю мембрани та ендоцитозу, що могло призвести до реплікації вірусу. Нейтралізуючі антитіла запобігають взаємодії вірусу з клітинами-хазяїнами, нейтралізуючи біологічні ефекти антигену без потреби в імунних клітинах. Чим вище GMT ​​антитіла, тим краще гуморальний імунний ефект. Кількісне визначення специфічної Т-клітинної відповіді за допомогою аналізу на основі імуноферментних плям інтерферону (ІФН) і позитивних Т-клітинних відповідей відповідно до секреції цитокінів, таких як ІФН, інтерлейкін-2 (IL-2) і фактор некрозу пухлин (TNF-), виявляються як кінцеві точки клітинної імунної відповіді. Відомо, що багато факторів впливають на імуногенність, включаючи технічні принципи вакцин і особисті базові характеристики реципієнтів. Наприклад, порівняно з реципієнтами з високим попереднім імунітетом проти Ad5, реципієнти з низьким попереднім імунітетом проти Ad5 мали більший рівень RBD-специфічних антитіл і нейтралізуючих антитіл [46].

5.1. Ефективність та імуногенність інактивованої вакцини CoronaVac

Дослідження III фази CoronaVac було проведено в багатьох країнах, включаючи Бразилію, Туреччину, Індонезію та Чилі. На основі проміжних результатів медичних працівників із графіком вакцинації (день {{0}}/14) у Бразилії (5,1% для більше ніж 60 років; 36.{{24) }}% ​​для чоловіків), загальна ефективність вакцини проти будь-якої COVID-19 становила 50,7% (50,7% для 18–59 років; 51,1% для більше або дорівнює 60 років), тоді як ефективність вакцини проти госпіталізації та тяжкого перебігу COVID-19 становила 100,0% [14]. Ефективність вакцини була подібною серед учасників з будь-якою супутньою патологією (48,9%), включаючи гіпертонію 100,0%, ожиріння 74,9% і цукровий діабет 2 типу 48,6%. Виходячи з проміжного результату в популяції віком 18–59 років із календарем вакцинації (день 0/14), ефективність вакцини в Туреччині та Індонезії становила 83,5% та 65,3% відповідно [43,44]. Кампанії масової вакцинації серед населення у віці 16 років і старше в Чилі (26,2% для старше або дорівнює 60 років) показали, що ефективність вакцини становить 65,9% (66,6% для старше або дорівнює 60 років) для профілактики. COVID-19, 87,5% для запобігання госпіталізації, 90,3% для запобігання госпіталізації у відділення інтенсивної терапії та 86.3% для запобігання смерті,{-19-пов’язаній з COVID [45]. Загалом отримані дані свідчать про те, що CoronaVac був дуже ефективним у захисті від симптоматичної інфекції SARS-CoV-2, важкої форми COVID-19 і смерті. Результати ефективності для осіб віком 18–59 років також узгоджувалися з результатами для осіб віком 60 років і старше. Ефективність вакцини була подібною серед учасників з будь-якою супутньою патологією. Варіабельність ефективності вакцин між країнами може мати велике значення для відмінностей у характеристиках дослідження, таких як популяція, розмір вибірки, реагенти для виявлення та сила зараження. Бразилія має найнижчу ефективність вакцини, що може бути пов’язано з групою населення високого ризику, особливо з медичними працівниками.

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Результати гуморального імунітету в Індонезії показали, що GMT і рівень сероконверсії нейтралізуючих антитіл значно відрізнялися між групою вакцини та групою плацебо на 14 день після вакцинації (15,8, 87,2% проти 2.0, {{8). }}.0%). GMT і показники сероконверсії RBD-специфічного IgG також значно відрізнялися між групами вакцини та плацебо на 14 день після вакцинації (5181,2, 97,5% проти 223,6, 0.8%) [44]. Подібно до досліджень фази I/II [41], GMT і рівень сероконверсії нейтралізуючих антитіл у когорті 0/14 дня показали значні відмінності між групою вакцини та групою плацебо на 14 день після вакцинації (27,6, 92 .{{30}}% проти 0.0, 3.{{40}}%) і на 28 день після вакцинації (23,8, 94.0% проти 0.0, {{50}}.0%), які також значно відрізнялися на 28 день після вакцинація (44,1, 97.0% проти 0.0, 0.0%) у день 0/28 когорти . GMT і рівень сероконверсії RBD-специфічного IgG у когорті дня 0/14 показали значні відмінності між групою 3 мкг і групою плацебо на 14 день після вакцинації (1{{70} }94,3, 97.0% проти 81.0, {{8{{90}}}.0%) і на 28 день після вакцинація (1{{100}}53,7, 97.0% проти 80.0, 0.{ {122}}%). Були помітні відмінності між групою, яка отримувала 3 мкг, і групою плацебо на 28 день після вакцинації (1783,6, 99% проти 87,9, 7%) у когорті дня 0/28. Результати випробувань фази I/II, наведені тут, також продемонстрували, що гуморальна імунна відповідь у графіку вакцинації (день 0/28) була більшою, ніж у графіку вакцинації (день 0/14). Результати дослідження гуморального імунітету в Туреччині показали, що 89,7% вакцин виробляли серопозитивні RBD-специфічні антитіла, а 92.0% серопозитивних вакцин також виробляли захисні нейтралізуючі антитіла принаймні через 14 днів після другої вакцини. Серопозитивність значно зменшувалася зі збільшенням віку у жінок і чоловіків у віці 18–59 років [43], що відповідає фазі I/II досліджень у Китаї. У наведених вище дослідженнях I/II фази GMT і швидкості сероконверсії нейтралізуючих антитіл на 28 день після вакцинації показали значні відмінності між групою 3 мкг і групою плацебо у фазі 1 (54,9, 10{{134} }.0% порівняно з 0.0, 0.0%) і на фазі 2 (42,2, 98.0% порівняно з 0.0, 0,0%) серед населення віком старше 60 років [40], який також суттєво різниться між ними у фазі 1 (117,4, 100,0% проти 0,0, 0,0%) та у фазі 2 (142,2, 100,0% проти 0,0, 0,0%) серед населення 3–17 років [42].

Аналіз імуногенності продемонстрував, що CoronaVac мав хорошу консистенцію між кожною партією та, здається, індукував сильну гуморальну імунну відповідь у всіх дослідженнях I/II/III фази. Порівняно з {{0}}/14--денним графіком невідкладної допомоги, 0/28--денна процедура викликала більш стійкі гуморальні імунні відповіді. Порівняно з популяцією старше 17 років CoronaVac індукував більш стійкі гуморальні імунні відповіді серед популяції віком 3–17 років.

5.2. Ефективність та імуногенність аденовірусної вакцини Convidecia 

Дані проміжного та остаточного аналізу показали, що Convidecia мала загальну ефективність 65,3% або 57,5% щодо запобігання всім симптомам COVID-19 захворювання через 28 днів після однодозової вакцинації та 68,8% або 63,7% через 14 днів після однодозової вакцинації . Ефективність Convidecia становить 90,1% або 91,7% у запобіганні важким захворюванням через 28 днів після вакцинації та 95,5% або 96.0% через 14 днів після вакцинації [49]. Результати гуморального імунітету у фазі II клінічного випробування показали, що RBD-специфічні антитіла GMT і рівень сероконверсії становили 571.0 і 97.0% відповідно на 28 день після вакцинації. Навпаки, у групі плацебо зростання рівня антитіл порівняно з початковим рівнем не становило 20,7. GMT і рівень сероконверсії нейтралізуючих антитіл становили 18,3 і 47,0% відповідно на 28-й день після вакцинації, і не спостерігалося підвищення антитіл порівняно з початковим рівнем на рівні 4,1 у групі плацебо. Вакциновані з низьким попереднім імунітетом проти Ad5 мали приблизно вдвічі більшу експресію RBD-специфічних антитіл і нейтралізуючих антитіл, ніж ті з високим попереднім імунітетом проти Ad5. Зростання віку було обернено пропорційно виробленню RBD-специфічних антитіл і відповідей нейтралізуючих антитіл. Учасники чоловічої та жіночої статі показали однакові рівні RBD-специфічних антитіл і нейтралізуючих антитіл після вакцинації.

Результати Т-клітинної відповіді показали, що 88.0% учасників у групах, які отримували вакцину, мали позитивний результат щодо SARS-CoV-2 спайкових глікопротеїн-специфічних відповідей IFN, тоді як у групі плацебо позитивних відповідей не було. І CD4+ T-клітини, і CD8+ T-клітини були активовані у реципієнтів вакцини. Відповіді Т-клітин спостерігалися в учасників з високим і низьким рівнем попередньо існуючих нейтралізуючих антитіл на 28-й день. Однак існуюче раніше нейтралізуюче антитіло Ad5 пошкодило структуру відповідей Т-клітин. Стать і вік учасників не відрізнялися у відповідях Т-клітин IFN після вакцинації. Результати імуногенності аерозольного Ad5-nCoV показали [58], що на 28 день після останньої вакцинації середні геометричні концентрації IgG, IgA та GMT нейтралізуючих антитіл становили 261 EU/мл, 312 EU/мл, і 107 в учасників, які отримали дві високі аерозольні дози (2 × 1010 вірусних частинок); 289 EU/мл, 297 EU/мл і 105 в учасників, які отримали дві низькі аерозольні дози (1 × 1010 вірусних частинок); 2013 ЄС/мл, 777 ЄС/мл і 396 в учасників, які отримали початкову внутрішньом’язову (5 × 1010 вірусних частинок) вакцину з подальшим аерозолізованим бустером (2 × 1010 вірусних частинок); 915 EU/мл, 425 EU/мл і 95 в учасників, які отримали одну внутрішньом’язову дозу (5 × 1010 вірусних частинок); і 1190 EU/мл, 521 EU/мл, 425 EU/мл і 95 в учасників, які отримали одну внутрішньом’язову дозу (1011 вірусних частинок). Результати відповіді Т-клітин показали, що одна доза аерозольного Ad5-nCoV індукувала широку відповідь Т-клітин, подібну до фенотипу, який спостерігається при внутрішньом’язовому введенні Ad5-nCoV. CD4+ Т-клітини переважно секретують Т-хелпери-1 цитокіни (IFN- та IL-2), а не Т-хелпери-2 цитокіни (IL-4 та IL{{ 53}}). Попереднє нейтралізуюче антитіло Ad5 значно знижувало специфічну відповідь на IFN. Змішана група отримала первинну внутрішньом’язову вакцину та аерозольний бустер, який продемонстрував найкращі імунні ефекти.

Таким чином, аденовірусні векторні вакцини можуть індукувати стійкі гуморальні реакції, включаючи RBD-зв’язувальні IgG, IgA та антитіла, що нейтралізують SARS-CoV-2, і клітинну імунну відповідь лише після однієї імунізації. Подібно до деяких клінічних випробувань [63,64], існуючий імунітет проти аденовірусних векторів впливав на ефективність вакцини на основі аденовірусу як гуморальним імунітетом, так і клітинним імунітетом. Змішані стратегії вакцинації внутрішньом’язових та аерозольних бустерів можуть призвести до кращої ефективності та результативності, але необхідні подальші дослідження для з’ясування деталей.

5.3. Ефективність та імуногенність мРНК-вакцини BNT162b2

Це загальнонаціональне обсерваційне дослідження в Ізраїлі показало, що оцінки ефективності вакцини проти всіх випадків SARS-CoV-2 були дещо вищими через 14 днів або довше, ніж через 7 днів або довше після другої дози. Ефективність вакцини становила 95,3% і 96,5% проти інфекції SARS-CoV-2, 91,5% і 93,8% проти безсимптомної інфекції SARS-CoV-2, 97.0% і 97,7% проти симптомів COVID {{20}}, 97,2% і 98.{{40}}% проти COVID-19 госпіталізації, 97,5% і 98,4% проти важкої чи критичної госпіталізації та 96,7% і 98,1% проти смерті через 7 днів або довше та через 14 днів і довго після другої дози відповідно [65]. Ці висновки узгоджуються з дослідженнями I/II фази, які показали, що BNT162b2 був ефективним на 95,0% у профілактиці COVID-19 [51]. Подібна ефективність вакцини (зазвичай від 90 до 100%) спостерігалася в підгрупах, визначених за віком, статтю, расою, етнічною приналежністю, вихідним індексом маси тіла та наявністю супутніх захворювань. Між першою та другою дозами ефективність вакцини становила 52,0% протягом цього інтервалу, що вказує на ранній захист вакцини, починаючи з 12 днів після першої дози. Порівняно з особами з неушкодженою імунною системою, вакциновані пацієнти з гематологічними новоутвореннями були більш сприйнятливими до COVID-19, що свідчить про зниження ефективності вакцини у пацієнтів з гематологічними новоутвореннями [66].

Результати гуморального імунітету в клінічних дослідженнях фази I показали, що GMT нейтралізуючих антитіл, викликаних BNT162b2, досяг піку через тиждень після другої вакцинації та почав знижуватися через тиждень. RBD-специфічні антитіла становили 9136.0 та 8147.0 Од/мл серед учасників віком від 18 до 55 років, або 7985.{{10}} та 6{{18 }}14.0 Од/мл серед осіб віком від 65 до 85 років на 7 або на 14-й день після вакцинації, тоді як зростання антитіл порівняно з початковим рівнем не було 0.9 Од/мл у групі плацебо . Титри нейтралізації 50% становили 361.{{30}} і 163,0 серед учасників віком від 18 до 55 років і 149,0 і 206,0 серед учасників віком від 65 до 85 років на 7-й день або в на 14-й день після вакцинації, відповідно, тоді як у групі плацебо підвищення титру порівняно з початковим рівнем не становило 10,0. 50% нейтралізуючі GMT на 7-й день після вакцинації або на 14-й день після вакцинації становили від 1,7 до 4,6 GMT панелі реконвалесцентної сироватки серед учасників віком від 18 до 55 років і від 1,1 до 2,2 GMT реконвалесцентної сироватки. панель серед осіб віком від 65 до 85 років [67]. BNT162b2 викликав загалом нижчі антиген-зв’язуючі IgG та віруснейтралізуючі відповіді в учасників віком від 65 до 85 років, ніж у тих, кому від 18 до 55 років. Результати клітинної відповіді показали, що разова доза BNT162b2 викликала слабку нейтралізуючу активність у людей, які раніше не хворіли на SARS-CoV-2-, але сильні анти-RBD і анти-S антитіла з Fc-опосередкованими ефекторними функціями та клітинним CD4+/ Т-клітинна відповідь CD8+ [68]. Сильні кореляції між Т-хелперними клітинами та гуморальними відповідями показали, що CD4+ Т-клітинні відповіді сприяли виникненню специфічних гуморальних відповідей проти SARS-CoV-2 після однієї дози BNT162b2. У порівнянні з наївними людьми, учасники з історією інфекції викликали більш стійкі та функціонально спотворені відповіді. Особи, які раніше не отримували SARS-CoV-2-, з BNT162b2 стимулювали специфічні гуморальні та Т-клітинні відповіді до рівнів, подібних до тих, що були в інфікованих осіб приблизно дев’ять місяців тому. Дослідницький аналіз показав, що мРНК-вакцина була імуногенною для вагітних жінок, включаючи сильні реакції антитіл і Т-клітин, а індуковані антитіла могли транспортуватися до немовлят пуповинною кров’ю та грудним молоком. GMT нейтралізуючих антитіл у невагітних, вагітних і годуючих жінок був нижчим у 35-рази для варіанту B.1.1.7 і 6-рази нижчим для варіанту B.1.351, ніж для дикого -типовий варіант [69]. Разом вакцина BNT162b2 може індукувати стійкі гуморальні реакції, включаючи RBD-зв’язувальні IgM IgG, IgA та SARS-CoV-2 нейтралізуючі антитіла та клітинну імунну відповідь лише після однієї імунізації. Крім того, була сильна кореляція між Т-хелперними клітинами та гуморальними відповідями.

5.4. Комплексна оцінка ефективності

Відповідно до профілів цільових продуктів ВООЗ для вакцин проти COVID-19 [70], характеристики, необхідні для екстреного використання під час спалаху, включали ефективність принаймні 50%, режим максимум двох доз, придатність для використання у літніх людей та захист не менше 6 місяців. Усі вакцини з дозволом на екстрене використання відповідають критеріям ВООЗ. Ефективність інактивованих вакцин становила приблизно 60%, аденовірусних вакцин – 65%, а мРНК-вакцин – 90%, які завжди були ефективними проти безсимптомної інфекції SARS-CoV-2, симптоматичної COVID-19, COVID -19 госпіталізація, важка або критична госпіталізація та смерть. З наведених вище вакцин проти COVID-19 можна підсумувати, що подібна загальна ефективність вакцини спостерігалася в підгрупах, визначених за віком, але було виявлено, що збільшення віку негативно корелює з виробленням RBD-специфічних антитіл і реакцією нейтралізуючих антитіл. На малюнку 3 узагальнено результати імуногенності вакцин проти COVID-19. Нейтралізуючі антитіла та реакції Т-клітин є важливими для викорінення вірусу та контролю за прогресуванням COVID-19. Нейтралізуючі антитіла діють шляхом нейтралізації вільних вірусів. Відповіді Т-клітин мають вирішальне значення для знищення інфікованих вірусом клітин. Клітини CD4+ відіграють важливу роль у дозріванні В-клітин і розвитку високоафінних антитіл у зародковому центрі вторинних лімфоїдних органів. І Convidecia, і BNT162b2 індукували стійку гуморальну та Т-клітинну імунні відповіді після вакцинації. Однак наразі немає повідомлень про Т-клітинні реакції, спричинені CoronaVac. Порівняно зі звичайним імунітетом, аерозольний імунітет має деякі унікальні переваги у запуску імунітету слизової оболонки та запобіганні вторгненню патогенів.

Рисунок 3. Ілюстрація імуногенності, спричиненої вакцинами проти COVID-19. Як нейтралізуючі антитіла, так і реакції Т-клітин важливі для ліквідації вірусу та контролю розвитку COVID-19. Нейтралізуючі антитіла діють шляхом нейтралізації вільних вірусів. Відповіді Т-клітин необхідні для безпосереднього знищення інфікованих вірусом клітин. Крім того, відповіді CD4+ клітин мають вирішальне значення для цитотоксичної відповіді Т-клітин і для виробництва антитіл у В-клітинах. Інтенсивність імуногенності позначається різними кольорами та символами: червоний колір позначає CoronaVac, зелений — Convidecia, синій — BNT162b2, «−» — незареєстровану інтенсивність, «+» — помірну інтенсивність, а «++» вказуючи на сильну інтенсивність.

Примітно, що з часом ефективність вакцини поступово знижувалася. Вагомі докази продемонстрували, що захисна ефективність проти інфекції SARS-CoV-2 зменшилася на 21.0% протягом шести місяців після повної вакцинації в усіх вікових групах і для різних типів вакцин, включаючи мРНК-вакцини та аденовірусні вакцини. [71]. Однак ефективність вакцини проти важких захворювань з часом залишалася більшою ніж 70%. Подальше дослідження також підтвердило подібний висновок про те, що ефективність захисту знизилася до незначного рівня протягом семи місяців для BNT162b2 і 4 місяців для ChAdOx1 nCoV-19 [72]. Зниження ефективності було пов'язане не тільки з ослабленням імунітету, але і з появою нових варіантів. Виявилося, що поява нових варіантів прискорює ослаблення захисту від вакцини. Порівняно з попереднім дельта-варіантом, зниження ефективності захисту було більш характерним для омікрон навіть у перший місяць після бустерної дози [73]. Навряд чи SARS-CoV-2 буде ліквідовано протягом короткого часу. Отже, терміново потрібні вакцини з широким і тривалим захистом.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

6. Стратегії Prime-Boost

Слід зазначити, що рівень антитіл з часом поступово знижувався [74]. Третя або четверта доза вакцини може знадобитися для підтримки та продовження тривалості захисту в популяціях, які завершили схеми вакцинації. В даний час досліджуються численні стратегії первинного посилення, включаючи гомологічні та гетерологічні стратегії. Гетерологічна прайм-буст імунізація покращила як гуморальну, так і клітинну імунні відповіді, що вперше було підтверджено на мишачій моделі [75]. GMT нейтралізуючих антитіл у реципієнтів становив 197,4 із 78-кратним підвищенням після стимуляції Convidecia з аденовірусним вектором після двох доз інактивованої вакцини CoronaVac на 14-й день після вакцинації, у той час як вони становили 33,6 із 15-им.2- кратне підвищення після стимуляції третьою дозою інактивованої вакцини. GMT нейтралізуючих антитіл у реципієнтів становили 54,4 і 25.{17}}рази підвищені після однієї дози інактивованої вакцини та однієї дози аденовірусної вакцини відповідно, тоді як вони були 12,8 і 6.2-разів підвищені після двох доз інактивованої вакцини відповідно. Для тієї самої вакцини, порівняно з двома дозами аерозолю або однією дозою внутрішньом’язової Convidecia, змішана група отримала початкову внутрішньом’язову вакцину на 0 день, а потім аерозольну бустерну вакцину на 28 день, і продемонструвала найкращі імунні ефекти [58] . Дослідження показали, що первинна імунізація забезпечує обмежений захист від симптоматичної хвороби, спричиненої омікроном, після двох доз вакцини ChAdOx1 nCoV-19 або BNT162b2. Гетерологічна первинна імунізація (бустер BNT162b2 або мРНК-1273 після первинного курсу ChAdOx1 nCoV-19 або BNT162b2) суттєво збільшила захист від омікрону, і цей захист з часом також послабшав [73].

7. Висновки

Порівняно з іншими вакцинами побічні реакції та імуногенність після вакцинації інактивованою вакциною є відносно низькими. МРНК-вакцини з найвищою ефективністю є одними з найбільш перспективних вакцин, ідентифікованих на сьогоднішній день. Поки відома інформація про генетичну послідовність вірусу, вакцини на основі РНК можна швидко виробляти, що особливо важливо під час пандемії. Загалом спостерігалося стійке зниження захворюваності на SARS-CoV-2, що свідчить про те, що вакцинація дає надію на остаточний контроль над спалахом COVID-19. Однак з новими варіантами, особливо менш сприйнятливими до вакцин, прогрес у формуванні колективного імунітету може бути порушений.

Список літератури

1. Чжу Н.; Чжан, Д.; Ван, В.; Лі, X.; Ян, Б.; Пісня, Дж.; Чжао, X.; Хуанг, Б.; Ши, В.; Лу, Р.; та ін. Новий коронавірус від пацієнтів із пневмонією в Китаї, 2019 р. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​727–733. [CrossRef] [PubMed]

2. Окелл, LC; Веріті, Р.; Уотсон, О.Я.; Мішра, С.; Уокер, П.; Віттакер, К.; Кацуракіс, А.; Доннеллі, Каліфорнія; Райлі, С.; Гані, AC; та ін. Чи зменшилася смертність від COVID-19 у Європі завдяки колективному імунітету? Lancet 2020, 395, e110–e111. [CrossRef]

3. Андерсон, Р.М.; Вегварі, К.; Траскотт, Дж.; Коллієр, Б. С. Проблеми створення колективного імунітету до інфекції SARS-CoV-2 шляхом масової вакцинації. Lancet 2020, 396, 1614–1616. [CrossRef]

4. Ангуло, Ф. Дж.; Фінеллі, Л.; Swerdlow, DL Reopening Society and the Need for Real-Time Assessment of COVID-19 at the Community Level. JAMA 2020, 323, 2247–2248. [CrossRef] [PubMed]

5. Гомес, MGM; Кордер, Р.М.; Кінг, JG; Лангвіг, К.Е.; Суто-Майор, К.; Карнейро, Дж.; Gonçalves, G.; Penha-Gonçalves, C.; Феррейра, штат Муніципалітет; Агуас, Р. Індивідуальні відмінності сприйнятливості або впливу на SARS-CoV-2 знижують поріг колективного імунітету. medRxiv 2020, 540, 111063. [CrossRef] [PubMed]

6. Холваст А.; Huckride, A.; Вільшут, Дж.; Горст, Г.; Де Фріз, Дж. Дж.; Бенн, Каліфорнія; Калленберг, CG; Bijl, M. Безпека та ефективність вакцинації проти грипу у пацієнтів із системним червоним вовчаком із затишною хворобою. Енн Rheum. дис. 2006, 65, 913–918. [CrossRef] [PubMed]

7. Золла-Пазнер, С.; Майкл, Н.Л.; Кім, Дж. Х. Розповідь про чотири дослідження: імуногенність та ефективність вакцини проти ВІЛ у клінічних випробуваннях. Lancet HIV 2021, 8, e449–e452. [CrossRef]

8. Каніможі, Г.; Прадхапсінг, Б.; Сінгх Павар, К.; Хан, HA; Алрокаян, Ш.; Прасад, NR SARS-CoV-2: Патогенез, молекулярні мішені та експериментальні моделі. Фронт. Pharmacol. 2021, 12, 638334. [CrossRef]

9. Prates, ET; Гарвін, MR; Павичич, М.; Джонс, П.; Шах, М.; Демердаш, О.; Амос, Б.К.; Гейгер, А.; Джейкобсон, Д. Потенційні детермінанти патогенності, визначені на основі структурної протеоміки SARS-CoV і SARS-CoV-2. мол. Biol. еволюція 2021, 38, 702–715. [CrossRef]

10. Врапп, Д.; Ван, Н.; Корбетт, К.С.; Голдсміт, JA; Се, CL; Абіона, О.; Грем, Б.С.; Маклеллан, Дж. С. Кріо-ЕМ структура спайку 2019-nCoV у попередній конформації. Наука 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef]

11. Чжан, З.; Чжан, Ю.; Лю, К.; Лі, Ю.; Лу, К.; Ван, К.; Чжан, Ю.; Ван, Л.; Ляо, Х.; Чжен, А.; та ін. Молекулярна основа для зв’язування SARS-CoV-2 з ACE2 собаки. Нац. Комун. 2021, 12, 4195. [CrossRef] [PubMed]

12. Дай, Л.; Гао, GF Цілі ВООЗ щодо вакцин проти COVID-19. Нац. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef] [PubMed]

13. Плоткін С. Історія вакцинації. Proc. Natl. акад. Sci. США 2014, 111, 12283–12287. [CrossRef] [PubMed]

14. Всесвітня організація охорони здоров'я. Довідковий документ про інактивовану вакцину Sinovac-CoronaVac проти COVID-19. Доступно в Інтернеті: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-Sinovac-CoronaVac background-2021.1 (доступно 10 січня 2022 р.).

15. Всесвітня організація охорони здоров'я. Довідковий документ про інактивовану вакцину проти COVID-19 BIBP, розроблену China National Biotec Group (CNBG), Sinopharm. Доступно в Інтернеті: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines SAGE_recommendation-BIBP-background-2021.1 (переглянуто 10 січень 2022 р.).

16. Всесвітня організація охорони здоров'я. Довідковий документ про вакцину AZD1222 проти COVID-19, розроблену Оксфордським університетом і AstraZeneca. Доступно в Інтернеті: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-azd1222-vaccineagainst-covid-19-developed-by-oxford-university-and -astrazeneca (переглянуто 10 січня 2022 р.).

17. Всесвітня організація охорони здоров'я. Довідковий документ про вакцину мРНК-1273 (Moderna) проти COVID-19. Доступно в Інтернеті: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-mrna-1273-vaccine-(moderna)-against-covid-19 (доступ на 10 січня 2022 р.).

18. Всесвітня організація охорони здоров'я. Довідковий документ щодо мРНК-вакцини BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) проти COVID-19. Доступно в Інтернеті: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-mrna-vaccine-bnt162b2-(pfizer-biontech) -against-covid-19 ( доступ 10 січня 2022 р.).

19. Всесвітня організація охорони здоров'я. Довідковий документ про Janssen Ad26.COV2. Вакцина S (COVID-19). Доступно в Інтернеті: https:// www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-Ad26.COV2.S-background-2021.1 (дата доступу: 10 січня 2022 р.).

20. Лі, JX; Zhu, FC Інактивована вакцина проти SARS-CoV-2 (BBV152) індукований захист від симптоматичної COVID-19. Lancet 2021, 398, 2134–2135. [CrossRef]

21. Чуа, Б.Й.; Вонг, CY; Міфсуд, EJ; Іденборо, КМ; Секія, Т.; Тан, AC; Меркурі, Ф.; Рокман, С.; Чен, В.; Тернер, SJ; та ін. Інактивована вакцина проти грипу, яка забезпечує швидкий захист, опосередкований вродженою імунною системою, і наступний довгостроковий адаптивний імунітет. mBio 2015, 6, e01024-15. [CrossRef]

22. Ву, С.; Чжун, Г.; Чжан, Дж.; Шуай, Л.; Чжан, З.; Вен, З.; Ван, Б.; Чжао, З.; Пісня, X.; Чен, Ю.; та ін. Одна доза аденовірусної вакцини забезпечує захист від зараження SARS-CoV-2. Нац. Комун. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

23. Рой, CJ; Олт, А.; Сівасубрамані, С.К.; Gorres, JP; Вей, CJ; Андерсен, Х.; Галл, Дж.; Редерер, М.; Rao, SS Аерозольна аденовірусна векторна вакцина як альтернативний метод доставки вакцини. Дихання. рез. 2011, 12, 153. [CrossRef]

24. Бухбіндер С.П.; МакЕлрат, М.Дж.; Dieffenbach, C.; Корі, Л. Використання векторизованих вакцин аденовірусного типу-5: застереження. Lancet 2020, 396, e68–e69. [CrossRef]

25. Хамфріс, І.Р.; Себастьян, С. Нові вірусні вектори при інфекційних захворюваннях. Імунологія 2018, 153, 1–9. [CrossRef]

26. Фогель, Франція; Сарвер, Н. Вакцини нуклеїнових кислот. Clin. мікробіол. 1995, 8, 406–410. [CrossRef]

27. Парк, JW; Лагнітон, ПНП; Лю, Ю.; Сюй, RH мРНК-вакцини для COVID-19: що, чому і як. Міжн. J. Biol. Sci. 2021, 17, 1446–1460. [CrossRef] [PubMed]

28. Сміт, TRF; Патель, А.; Рамос, С.; Елвуд, Д.; Чжу, X.; Ян, Дж.; Гері, EN; Уокер, SN; Шультхайс, К.; Пурвар, М.; та ін. Імуногенність ДНК-вакцини-кандидата проти COVID-19. Нац. Комун. 2020, 11, 2601. [CrossRef]

29. Кнежевич, І.; Лю, М.А.; Педен, К.; Чжоу, Т.; Kang, HN Розробка мРНК-вакцин: наукові та нормативні питання. Вакцини 2021, 9, 81. [CrossRef] [PubMed]

30. Беттіні, Е.; Лоччі, М. МРНК-вакцини проти SARS-CoV-2: імунологічний механізм і не тільки. Вакцини 2021, 9, 147. [CrossRef] [PubMed]

31. Джексон, NAC; Кестер, К.Е.; Казимиро, Д.; Гурунатан, С.; ДеРоза, Ф. Перспективи мРНК-вакцин: біотехнологічна та промислова перспектива. Вакцини NPJ 2020, 5, 11. [CrossRef]

32. Стоун, Каліфорнія, молодший; Рукасін, ЦРФ; Бичкофський, Т.М.; Phillips, EJ Імуноопосередковані побічні реакції на вакцини. бр. Дж. Клін. Pharmacol. 2019, 85, 2694–2706. [CrossRef]

33. Блюменталь, К.Г.; Робінсон, Л.Б.; Камарго, Каліфорнія, молодший; Шеной Є.С.; Банерджі, А.; Ландман, А. Б.; Вікнер, П. Гострі алергічні реакції на мРНК COVID-19 вакцини. JAMA 2021, 325, 1562–1565. [CrossRef]

34. Тірадо С.М.; Yoon, KJ Антитілозалежне посилення вірусної інфекції та захворювання. Вірусний імунол. 2003, 16, 69–86. [CrossRef]

35. Гарбер К. Розробники вакцини проти коронавірусу обережно ставляться до помилкових антитіл. Нац. Біотехнологія. 2020. [CrossRef]

36. Грейнахер, А.; Тіле, Т.; Warkentin, TE; Вайссер, К.; Kyrle, PA; Eichinger, S. Тромботична тромбоцитопенія після вакцинації ChAdOx1 nCov-19. Н. англ. J. Med. 2021, 384, 2092–2101. [CrossRef]

37. Садофф, Дж.; Девіс, К.; Douoguih, M. Тромботична тромбоцитопенія після вакцинації Ad26.COV2.S — відповідь від виробника. Н. англ. J. Med. 2021, 384, 1965–1966. [CrossRef] [PubMed]

38. Шімабукуро, Т.; Наір, Н. Алергічні реакції, включаючи анафілаксію, після отримання першої дози вакцини Pfizer-BioNTech COVID-19. JAMA 2021, 325, 780–781. [CrossRef] [PubMed]

39. Гао, Q.; Бао, Л.; Мао, Х.; Ван, Л.; Сюй, К.; Ян, М.; Лі, Ю.; Чжу, Л.; Ван, Н.; Льв, З.; та ін. Розробка інактивованої вакцини-кандидата проти SARS-CoV-2. Наука 2020, 369, 77–81. [CrossRef] [PubMed]

40. Ву, З.; Ху, Ю.; Сюй, М.; Чень, З.; Ян, В.; Цзян, З.; Лі, М.; Джин, Х.; Кюї, Г.; Чен, П.; та ін. Безпека, переносимість та імуногенність інактивованої вакцини проти SARS-CoV-2 (CoronaVac) у здорових дорослих віком від 60 років: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження фази 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef]

41. Чжан Ю.; Zeng, G.; Пан, Х.; Лі, К.; Ху, Ю.; Чу, К.; Хан, В.; Чень, З.; Тан, Р.; Інь, В.; та ін. Безпека, переносимість та імуногенність інактивованої вакцини проти SARS-CoV-2 у здорових дорослих віком 18–59 років: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження фази 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 181–192. [CrossRef]

42. Хан, Б.; Пісня, Ю.; Лі, К.; Ян, В.; Ма, К.; Цзян, З.; Лі, М.; Ліан, X.; Цзяо, В.; Ван, Л.; та ін. Безпека, переносимість та імуногенність інактивованої вакцини SARS-CoV-2 (CoronaVac) у здорових дітей і підлітків: подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване клінічне дослідження фази 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1645–1653. [CrossRef]

43. Танріовер, доктор медичних наук; Do ˘ganay, HL; Акова, М.; Гюнер, HR; Азап, А.; Ахан, С.; Köse, ¸S.; Ердінч, Ф.; Акалин, Є.Х.; Табак, О.Ф.; та ін. Ефективність і безпека інактивованої цільновіріонної вакцини проти SARS-CoV-2 (CoronaVac): проміжні результати подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження фази 3 у Туреччині. Lancet 2021, 398, 213–222. [CrossRef]

44. Фадляна Е.; Русміл, К.; Таріган, Р.; Рахмаді, АР; Prodjosoewojo, S.; Софіатін, Ю.; Хрісна, CV; Сарі, Р.М.; Сетянінсіх, Л.; Сурахман, Ф.; та ін. Фаза III, сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження ефективності, безпеки та імуногенності інактивованої вакцини SARS-CoV-2 у здорових дорослих віком 18–59 років: проміжний аналіз в Індонезії. Вакцина 2021, 39, 6520–6528. [CrossRef]

45. Джара, А.; Undurraga, EA; González, C.; Паредес, Ф.; Фонтечілла, Т.; Джара, Г.; Пісарро, А.; Асеведо, Дж.; Лео, К.; Леон, Ф.; та ін. Ефективність інактивованої вакцини проти SARS-CoV-2 у Чилі. Н. англ. J. Med. 2021, 385, 875–884. [CrossRef]

46. ​​Чжу, ФК; Гуань, XH; Li, YH; Хуан, JY; Цзян, Т.; Хоу, Л.Г.; Лі, JX; Ян, Б.Ф.; Ван, Л.; Wang, WJ; та ін. Імуногенність і безпека рекомбінантної вакцини проти-5-COVID-19 рекомбінантного аденовірусного типу у здорових дорослих віком від 18 років: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження 2 фази. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]

47. Чжу, ФК; Li, YH; Гуань, XH; Хоу, Л.Г.; Wang, WJ; Лі, JX; Ву, С.П.; Ван, Б.С.; Ван, З.; Ван, Л.; та ін. Безпека, переносимість та імуногенність вакцини проти рекомбінантного аденовірусу-5 типу-5 COVID-19: відкрите нерандомізоване випробування на людях із підвищенням дози. Lancet 2020, 395, 1845–1854. [CrossRef]

48. Чжу, Ф.; Джин, П.; Чжу, Т.; Ван, В.; Є, Х.; Пан, Х.; Хоу, Л.; Лі, Дж.; Ван, X.; Ву, С.; та ін. Безпека та імуногенність рекомбінантної вакцини проти COVID-19 рекомбінантного аденовірусного типу-5-вектору-19 з гомологічною схемою прайм-буст у здорових учасників віком від 6 років. Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази 2b . Clin. Інфікувати Dis. 2021, ciab845. [CrossRef] [PubMed]

49. Гальперін С.А.; Є, Л.; Маккіннон-Камерон, Д.; Сміт, Б.; Кан, П.Е.; Руїс-Паласіос, GM; Ікрам, А.; Ланас, Ф.; Лурдес Герреро, М.; Муньос Наварро, SR; та ін. Остаточний аналіз ефективності, проміжний аналіз безпеки та імуногенності одноразової нової рекомбінантної вакцини проти коронавірусу (вектор аденовірусу типу 5) у дорослих віком від 18 років: міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази 3. Lancet 2021, 399, 237–248. [PubMed]

50. Волш, Е.Е.; Френк, Р.; Фолсі, А.Р.; Кітчін, Н.; Абсалон, Дж.; Гуртман, А.; Локхарт, С.; Нейзіл, К.; Малліган, MJ; Бейлі, Р.; та ін. Вакцина проти COVID-19 на основі РНК BNT162b2 обрана для основного дослідження ефективності. medRxiv 2020. [CrossRef]

51. Поляк Ф.П.; Томас, SJ; Кітчін, Н.; Абсалон, Дж.; Гуртман, А.; Локхарт, С.; Перес, JL; Перес Марк, Г.; Морейра, ED; Зербіні, К.; та ін. Безпека та ефективність мРНК BNT162b2 вакцини COVID-19. Н. англ. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

52. Кім, HW; Дженіста, ER; Венделл, округ Колумбія; Азеведо, CF; Кемпбелл, MJ; Дарті, SN; Паркер, Массачусетс; Кім, Р. Дж. Пацієнти з гострим міокардитом після вакцинації мРНК COVID-19. ЯМА Кардіол. 2021, 6, 1196–1201. [CrossRef]

53. Мансур Дж.; Короткий Р.Г.; Бхалла, С.; Вудард, ПК; Верма, А.; Робінсон, X.; Raptis, DA Гострий міокардит після другої дози вакцини мРНК COVID-19: повідомлення про два випадки. Clin. Зображення 2021, 78, 247–249. [CrossRef]

54. Фронза, М.; Тавендіранатан, П.; Чан, В.; Карур, Г.Р.; Udell, JA; Wald, RM; Гонг, Р.; Ханнеман, К. Схема пошкодження міокарда при МРТ при COVID-19 міокардиті, асоційованому з вакциною. Радіологія 2022, 212559. [CrossRef]

55. Ghinea, A.; Ryu, C.; Герцог, Е. Л. Гостре загострення ідіопатичного легеневого фіброзу після вакцинації BNT162b2 мРНК COVID-19: звіт про випадок. Скриня 2022, 161, e71–e73. [CrossRef]

56. Мумм, Т.; Ельбашир, М. Загострення ХОЗЛ, яке виникло після вакцинації Mrna COVID-19. Скриня 2021, 160, А1764. [CrossRef]

57. Chen, RT; Хіббс, Б. Безпека вакцин: поточні та майбутні виклики. педіатр. Енн 1998, 27, 445–455. [CrossRef] [PubMed]

58. Ву, С.; Хуан, Дж.; Чжан, З.; Ву, Дж.; Чжан, Дж.; Ху, Х.; Чжу, Т.; Чжан, Дж.; Ло, Л.; Фан, П.; та ін. Безпека, переносимість та імуногенність аерозольної векторної вакцини проти COVID-19 аденовірусного типу-5 (Ad5-nCoV) у дорослих: попередній звіт про відкриту та рандомізовану клінічну фазу 1 суд. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]

59. Чжоу, ZH; Стоун, Каліфорнія, молодший; Якубович, Б.; Філліпс, Е. Дж.; Сассман, Г.; Парк, Дж.; Хоанг, У.; Кіршнер, С.Л.; Левін, Р.; Kozlowski, S. Anti-PEG IgE при анафілаксії, пов'язаній з поліетиленгліколем. J. Allergy Clin. Immunol. Практ. 2021, 9, 1731–1733.e3. [CrossRef] [PubMed]

60. Чжао, Дж.; Чжао, Дж.; Перлман, Т-клітинні реакції необхідні для захисту від клінічних захворювань і для очищення від вірусу у мишей, інфікованих коронавірусом важкого гострого респіраторного синдрому. Ж. Вірол. 2010, 84, 9318–9325. [CrossRef]

61. Чаннаппанавар, Р.; Фетт, К.; Чжао, Дж.; Мейєргольц, Д.К.; Перлман, С. Вірусно-специфічні Т-клітини пам’яті CD8 забезпечують суттєвий захист від смертельної коронавірусної інфекції важкого гострого респіраторного синдрому. Ж. Вірол. 2014, 88, 11034–11044. [CrossRef]

62. Тей, М.З.; Poh, CM; Ренія, Л.; MacAry, PA; Ng, LFP. Трійця COVID-19: імунітет, запалення та втручання. Нац. Rev. Immunol. 2020, 20, 363–374. [CrossRef]

63. Чжу, ФК; Хоу, Л.Г.; Лі, JX; Ву, С.П.; Лю, П.; Чжан, GR; Ху, Ю.М.; Мен, FY; Сюй, JJ; Тан, Р.; та ін. Безпека та імуногенність нової векторної вакцини проти лихоманки Ебола на основі рекомбінантного аденовірусу типу -5 у здорових дорослих у Китаї: попередній звіт про рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване випробування фази 1. Ланцет 2015, 385, 2272–2279. [CrossRef]

64. Бухбіндер С.П.; Мехротра, Д.В.; Дюрр, А.; Фіцджеральд, DW; Могг, Р.; Лі, Д.; Гілберт, П. Б.; Лама, JR; Мармор, М.; Дель Ріо, К.; та ін. Оцінка ефективності клітинно-опосередкованої імунної вакцини проти ВІЛ-1 (етапне дослідження): подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване випробування концепції. Lancet 2008, 372, 1881–1893. [CrossRef]

65. Хаас, Е. Дж.; Ангуло, Ф. Дж.; Маклафлін, Дж.М.; Аніс, Е.; Співак, SR; Хан, Ф.; Брукс, Н.; Смайя, М.; Міркус, Г.; Пан, К.; та ін. Вплив і ефективність мРНК-вакцини BNT162b2 проти інфекцій SARS-CoV-2 і випадків COVID-19, госпіталізацій і смертей після загальнонаціональної кампанії вакцинації в Ізраїлі: обсерваційне дослідження з використанням даних національного спостереження. Lancet 2021, 397, 1819–1829. [CrossRef]

66. Міттельман, М.; Маген, О.; Барда, Н.; Даган, Н.; Остер, HS; Лідер А.; Балісер, Р. Ефективність вакцини BNT162b2mRNA COVID-19 у пацієнтів з гематологічними новоутвореннями в загальнонаціональних умовах масової вакцинації. Кров 2022, 139, 1439–1451. [CrossRef]

67. Волш, Е.Е.; Frenck, RW, Jr.; Фолсі, А.Р.; Кітчін, Н.; Абсалон, Дж.; Гуртман, А.; Локхарт, С.; Нейзіл, К.; Малліган, MJ; Бейлі, Р.; та ін. Безпека та імуногенність двох вакцин-кандидатів проти COVID-19 на основі РНК. Н. англ. J. Med. 2020, 383, 2439–2450. [CrossRef] [PubMed]

68. Таузін А.; Найрак, М.; Бенларбі, М.; Gong, SY; Гассер, Р.; Beaudoin-Bussières, G.; Брасард, Н.; Laumaea, A.; Везіна, Д.; Прево, Ж.; та ін. Одноразова доза вакцини проти SARS-CoV-2 BNT162b2 викликає Fc-опосередковані ефекторні функції антитіл і Т-клітинну відповідь. Клітина-господар мікроб. 2021, 29, 1137–1150.e6. [CrossRef] [PubMed]

69. Кольєр, А.Ю.; Макмехан, К.; Ю, Дж.; Тостаноскі, Л.Г.; Агуайо, Р.; Ансель, Дж.; Чандрашекар, А.; Патель, С.; Апраку Бондзі, Е.; Селлерс, Д.; та ін. Імуногенність мРНК-вакцин COVID-19 у вагітних і годуючих жінок. JAMA 2021, 325, 2370–2380. [CrossRef] [PubMed]