Роль біомаркерів ниркового стресу в сечі для раннього розпізнавання субклінічного гострого ураження нирок у важкохворих пацієнтів із COVID-19

Анотація:Висока частка важкохворих пацієнтів із COVID-19 розвиваєтьсягостре ураження нирок(AKI) і померти. Раннє розпізнавання субклінічного ГПН може сприятиПрофілактика ГПН. Тому це дослідження було спрямоване на вивчення ролібіомаркери сечі NGALі [TIMP{{0}}] × [IGFBP7] для раннього виявлення ГПН у цій популяції. Це проспективне подовжнє когортне дослідження включало тяжкохворих пацієнтів із COVID-19 без ГПН на початку дослідження. Зразки сечі відбирали під час надходження до відділень інтенсивної терапії для визначення концентрації NGAL та [TIMP-2] × [IGFBP7]. Записували демографічну інформацію, супутні захворювання, клініко-лабораторні дані. Результатами дослідження були розвиток ГПН та смертність під час госпіталізації. З 51 досліджуваної особи у 25 розвинувся ГУН під час госпіталізації (49%). З них 12 мали стійкий ГПН (23,5%). Факторами ризику ГПН були чоловіча стать (HR=7.57, 95% ДІ: 1,28–44,8; p=0.026) і [TIMP-2] × [IGFBP7] Більше або дорівнює 0,2 (нг/мл)2/1000 (HR=7.23, 95% ДІ: 0.99–52.4; p=0.050). Смертність під час госпіталізації була значно вищою в групі з ГПН, ніж у групі без ГПН (p=0,004). Стійкий ГПН був фактором ризику смертності (HR=7.42, 95% ДІ: 1.04–53.04; p=0.046). ГПН був частим у важкохворих пацієнтів із COVID-19. Комбінація [TIMP-2] × [IGFBP7] разом із клінічною інформацією була корисною для ідентифікації субклінічного ГПН у важкохворих пацієнтів із COVID-19. Роль додаткових біомаркерів та їх можливих комбінацій для виявлення ГПН у важкохворих пацієнтів із COVID-19 ще належить дослідити у великих клінічних дослідженнях.

Ключові слова: гостре ураження нирок; COVID-19;ліпокалін, асоційований з нейтрофільною желатиназою; тканинний інгібітор металопротеїназ-2; білок 7, що зв'язує інсуліноподібний фактор росту; біомаркери ниркового стресу в сечі

СКІЛЬКИ ЧАСУ ДІЄ CISTANCHE?

1. Введення

Клінічний спектр в результаті інфекції з важкимгострий респіраторний синдром коронавірус 2(SARS-CoV-2), коливається від безсимптомної реакції або розвитку легкої інфекції верхніх дихальних шляхів докритична коронавірусна хвороба 2019(COVID-19) [1]. The rates of acute kidney injury (AKI) in patients with severe COVID-19 are extremely variable, but the evidence suggests that it likely affects >20% of hospitalized patients and >50% пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) [2]. Традиційно діагностика ГПН базується на змінах у функції нирок, таких як підвищення креатиніну сироватки крові (sCr), що є методом з низькою чутливістю, оскільки майже 50% швидкості клубочкової фільтрації (GFR) має бути втрачено, перш ніж можна буде виявити зміну sCr; і зменшення виділення сечі, якому бракує специфічності, оскільки це може бути викликано гіповолемією без прямого пошкодження нирок [3]. У 43% госпіталізованих пацієнтів розпізнавання ГПН неприпустимо запізнюється [4], що призводить до втрати терапевтичних вікон. Підвищення рівня біомаркерів ниркового стресу в сечі за відсутності змін sCr і діурезу вважається субклінічним ГПН, терміном для ідентифікації пацієнтів із високим ризиком ГПН [5]. Ці пацієнти, ймовірно, будуть тими, хто отримає користь від використання біомаркерів і раннього втручання. У цьому контексті тканинний інгібітор металопротеїназ-2 (TIMP-2) і білок 7, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту (IGFBP7), були ідентифіковані як можливі біомаркери ГПН, враховуючи, що обидва вони вивільняються після ішемії або запальні процеси в нирках, що призводять до зупинки клітинного циклу G1 на короткий період [6–8]. Іншим біомаркером раннього ГПН є ліпокалін, асоційований з нейтрофільною желатиназою сечі (NGAL), оскільки внутрішньониркова концентрація цього білка різко підвищується незабаром після ішемічного або нефротоксичного ураження нирок [9]. Враховуючи необхідність виявлення ранніх ознак ураження нирок, це дослідження було спрямоване на вивчення ролі сечових біомаркерів NGAL, TIMP-2 і IGFBP7 для раннього виявлення ГПН у важкохворих пацієнтів із COVID{{21 }}.

2. Методи

2.1. Дослідження населення

Це проспективне подовжнє когортне дослідження було проведено в Національному інституті респіраторних захворювань (INER), найбільшій установі третього рівня, призначеній урядом Мексики для лікування COVID-19. Інституційна ревізійна рада схвалила дослідження (Схвалення № C26-20) і було отримано письмову інформовану згоду від усіх учасників. Ми включили осіб, які були госпіталізовані до відділення інтенсивної терапії з діагнозом важка пневмонія, спричинена SARS-CoV-2, віком від 18 років; без ГПН при зборі проби сечі; та відсутність в анамнезі хронічної хвороби нирок (ХХН), як вказують опитування пацієнтів про історію хвороби ХХН та розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (eGFR), яка була більше 60 мл/хв/1,73 м2 за допомогою рівняння ХХН-EPI [10]. ]. Важку пневмонію SARS-CoV-2 визначали за клінічними даними респіраторного дистресу, двобічного помутніння альвеол у 2 або більше частках, співвідношення часткового артеріального тиску кисню/фракції кисню, що вдихається (PaO2/FiO2) < 300 мм рт.ст., і позитивний результат аналізу зворотної транскрипції SARS-CoV-2-у реальному часі – полімеразної ланцюгової реакції (rRT-PCR) у мазку з носоглотки [11]. Основним наслідком був розвиток ГУН під час госпіталізації. Вторинним результатом була смертність під час госпіталізації в групі з ГПН і групі без ГПН. Записувані змінні включали демографічні та антропометричні змінні, симптоми, супутні захворювання, лікування, змінні інтенсивної терапії, біохімію крові, аналіз крові, дати початку та завершення інвазивної механічної вентиляції (ІМВ), дні в лікарні, початкові налаштування ШВЛ, використання вазоактивних препарати та результати. Вагітних жінок в дослідження не включали. Пацієнти з неповною клінічною історією були виключені.

2.2. Визначення гострого ураження нирок

Визначення стадії ГПН базувалося на рівнях креатиніну сироватки (sCr). Критерій виділення сечі не використовувався для діагностики ГПН, оскільки в зонах, пов’язаних з COVID{{0}}, медсестринські документи були недоступні. Початковий рівень sCr був мінімальним значенням у стаціонарі протягом перших 7 днів госпіталізації [12]. Діагностика ГПН ґрунтувалася на критеріях глобальних результатів, що покращують захворювання нирок (KDIGO) [13]. 1 стадія ГПН відповідала підвищенню sCr на 0,3 мг/дл протягом 48 годин або збільшенню sCr у 1,5–1,9 раза порівняно з вихідним рівнем протягом попередніх 7 днів; Стадія ГПН 2 відповідала збільшенню sCr у 2,0–2,9 раза від вихідного рівня; і стадія ГПН 3 відповідала підвищенню sCr у 3 рази або дорівнювало базовому рівню або початку замісної ниркової терапії. Стійкий ГПН визначався продовженням ГПН за критеріями креатиніну в сироватці крові або сечі (як визначено KDIGO) понад 48 годин від початку ГПН. Транзиторний ГПН визначався повною реверсією ГПН за критеріями KDIGO протягом 48 годин після початку ГПН [14].

2.3. Визначення біомаркерів

Зразки сечі були зібрані при надходженні до реанімації (день 1). Сечу заморожували при -80 ◦C протягом перших 30 хвилин після збору зразка. Концентрації TIMP-2 та IGFBP7 у сечі визначали за допомогою комерційно доступних наборів ELISA (Human TIMP-2 Quantikine ELISA Kit, R&D, Міннеаполіс, Міннесота; Human IGFBP7 ELISA Kit, Abcam, Cambridge, UK) відповідно до інструкції інструкції. Планшети ELISA зчитували при OD 450, а розрахунки проводили відповідно до сигналу, отриманого стандартною кривою кожного набору. Визначення NGAL проводили за допомогою набору NGAL (Abbott, Chicago, IL, USA) згідно з інструкціями в посібнику та за допомогою аналізатора Abbott™ ARCHITECT™.

2.4. Статистичний аналіз

Ми провели описову статистику, включаючи середні значення та стандартні відхилення для нормально розподілених неперервних змінних, медіани та інтерквартильні діапазони для непараметричних розподілів і пропорції для категоріальних змінних. Порівняння осіб, у яких розвинувся ГПН під час госпіталізації, з тими, хто не мав ГПН, проводилося за допомогою тесту хі-квадрат для категоріальних змінних і U Манна–Уітні для неперервних змінних.

Для кожного біомаркера була розрахована площа під кривою робочих характеристик приймача (AUC) з 95% довірчими інтервалами, а також чутливість, специфічність, позитивне прогностичне значення (PPV), негативне прогностичне значення (NPV) і точність при 3 різні граничні значення з використанням зразків сечі, які були зібрані під час госпіталізації. Ми вважали, що поширеність ГПН серед пацієнтів з інфекцією SARS-CoV-2 у відділенні інтенсивної терапії становила 40% [15]. Граничні значення для кожного біомаркера були обрані на основі найвищої AUC, специфічності та точності для прогнозування ГПН. Також були досліджені комбінації найкращих біомаркерів. Коли комбінації не мали значної додаткової цінності, перевагу надавали окремим біомаркерам. Для всіх аналізів двосторонні значення p менше або дорівнюють 0,05 вважалися статистично значущими. Вибрані біомаркери та граничні значення використовувалися в аналізі виживаності за Капланом-Мейєром протягом часу до ГПН.

Логістичний регресійний аналіз використовувався для виявлення зв'язку міжвідповідні коваріати з ГПН і смертністю. Ми отримали вікові стратифіковані оцінки, враховуючи 60 років і старше як вразливу групу населення. Змінні вводилися в моделі, коли альфа-рівень фактора ризику був<0.20 in the univariate analysis. Age and gender were entered into the models regardless of the alpha level. All the statistical tests were two-sided, and two-sided p values ≤ 0.05 were considered statistically significant. The analysis was conducted using RStudio 1.4.1717.