Роль поліморфізму TOMM40'523' у ризику захворювання та віці при появі симптомів у двох незалежних когортах хвороби Паркінсона

Анотація

Аномальна функція мітохондрій є ключовим процесом у патогенезі хвороби Паркінсона (ХП). Центральний пороутворюючий білок мітохондрій TOM40 кодується транслоказою гена гомолога 40 зовнішньої мітохондріальної мембрани (TOMM40). Багатоваріантний полі-Т-повтор «523» пов’язаний із віковим зниженням когнітивних функцій і віком початку хвороби Альцгеймера, але чи відіграє він роль у зміні ризику або клінічного перебігу хвороби Паркінсона, ще не з’ясовано. Довжина алеля TOMM40 '523' була визначена у 634 осіб із хворобою Паркінсона та 422 здорових осіб із контрольної групи з Австралії та когорти Ініціативи маркерів прогресування хвороби Паркінсона (PPMI) за допомогою полімеразної ланцюгової реакції або аналізу секвенування повного геному. Генотип і частоти алелів TOMM40 '523' і APOE ε істотно не відрізнялися між когортами. Аналізи показали, що групи алелей TOMM40 '523' не були пов'язані з ризиком захворювання, враховуючи генотип APOE ε. Регресійний аналіз показав, що генотип TOMM40 S/S був пов’язаний із значно пізнішим віком появи симптомів у когорті PPMI PD, але не після корекції коваріатів або в австралійській когорті. Хоча варіації в поліморфізмі TOMM40 '523' не були пов'язані з ризиком розвитку хвороби Паркінсона, можливість того, що вона може бути модифікуючим фактором для віку появи симптомів, вимагає подальшого дослідження в інших популяціях хвороби хвороби.

Натисніть тут, щоб дізнатисяпереваги Cistanche

вступ

Хвороба Паркінсона (ХП) стає все більш відомою як багатогранний нейродегенеративний розлад із неоднорідними та обтяжливими симптомами та прогресуванням. Аномальне або недостатнє функціонування мітохондрій широко вважається ключовим процесом у селективній загибелі нейронів і патогенезі PD. Мітохондріальна дисфункція, що призводить до втрати ефективності ланцюга транспортування електронів (ETC) або зниження здатності синтезувати АТФ, імовірно, викликає загибель дофамінергічних клітин за допомогою кількох механізмів, включаючи утворення активних форм кисню (АФК), порушення виробництва АТФ і порушення кальцію гомеостаз. Основна роль мітохондріальної дисфункції в розвитку хвороби Паркінсона підтверджується кількома токсинами, що викликають паркінсонізм, генетичними мутаціями та вставками ретротранспозонів, які особливо порушують функцію мітохондрій. Уявлення про ці токсини та мутації означають, що мітохондріальна дисфункція в патогенезі БП може виникати внаслідок широкого спектру біологічних процесів, таких як біоенергетичні порушення, мутації ядерної та мітохондріальної ДНК, порушення злиття та поділу, дефектна мітофагія, аномальна морфологія та розмір. Наприклад, важливою причиною мітохондріальної дисфункції при БП є інгібування мітохондріального комплексу I, дефекту ETC, який призводить до серйозного окислювального стресу та опосередкованої ROS і каспазою загибелі дофамінергічних клітин. Примітно, що останнє порушення є основною патологічною ознакою хвороби Паркінсона, спричиненої сімейними PTEN-індукованими мутаціями генів кінази 1 (PINK1), альфа-синуклеїну (SNCA) і Daisuke-Junko-1 (DJ-1). або токсин 1-метил-4-феніл-1,2,3,6- тетрагідропіридин (MPTP). Таким чином, вважається, що мітохондріальна дисфункція викликає нервовий стрес і дегенерацію, що призводить до цього нейродегенеративного захворювання, ХП.

Ген транслокази 40 гомологів зовнішньої мітохондріальної мембрани (TOMM40) кодує пороутворюючу субодиницю (TOM40) білкових транспортних каналів у зовнішній мембрані мітохондрій, таким чином відіграючи фундаментальну роль у функціонуванні мітохондрій. Білок TOM40 сприяє імпорту приблизно 1500 синтезованих ззовні білків і пептидів у мітохондрії та відіграє ключову роль у шляху деградації мітофагії. Вважається, що змінений або ненормально функціонуючий TOM40, опосередкований генетичними змінами або атиповою експресією білка, сприяє мітохондріальній дисфункції та накопиченню білка при хворобі Альцгеймера (AD) і PD. Це може відбуватися через різні механізми: (1) порушення мітохондріального імпорту, яке може завадити основним білкам і пептидам досягти визначених мітохондріальних цілей або дозволити небажаним і мутантним білкам агрегувати в мітохондріях; або (2) порушення мітофагії, яке може призвести до накопичення пошкоджених і несправних мітохондрій. Враховуючи докази мітохондріальної дисфункції при БП, генетичні варіанти, що впливають на експресію TOMM40, можуть мати вплив на ризик і модифікацію захворювання.

Суха цистанкаіЦистанхе таблетки

Нижче за TOMM40 знаходиться аполіпопротеїн E (APOE), який знаходиться в області сильного порушення рівноваги зв’язку (LD) або невипадкової асоціації з варіацією TOMM40. Хоча ступінь, до якої поширені варіанти в TOMM40 можуть мати незалежний від APOE вплив на ризик захворювання або вплив на хворобу, залишається невизначеним, поліморфізми в TOMM40 були незалежно пов’язані з низкою головним чином когнітивних нейродегенеративних захворювань, включаючи AD, лобно-скроневу деменцію, і деменція з тільцями Леві, а також непатологічне старіння. Один із цих варіантів розташований в інтроні 6 TOMM40 і є гомополімером повторюваних нуклеотидів тиміну (T), відомим як rs10524523 або «523». Варіант '523' є поліморфним, з довжиною, яка варіюється від 11 до 39 T залишків у європеоїдів. Для кращої класифікації та опису цього різноманітного структурного варіанту раніше було встановлено три алельні групи для гомополімеру відповідно до кількості складових Т-залишків: «Короткі» (S, T менше або дорівнює 19), «Довгі» (L , 20 Менше або дорівнює T Менше або дорівнює 29) і «Дуже довго» (T Більше або дорівнює 30). Хоча функціональні ефекти варіації «523» здебільшого невідомі, вважається, що збільшення довжини повтору poly-T збільшує експресію TOMM40. Таким чином, вплив варіанту TOMM40 '523' і змінених рівнів білка TOM40 можуть сприяти мітохондріальній дисфункції при БП. У той час як велика кількість опублікованих досліджень повідомляє про суперечливу роль різних довжин варіантів TOMM40 '523' при AD і старінні населення, було лише два попередні дослідження в когортах PD з різними результатами. Першим було дослідження відносно великої польської когорти ХП, яке не виявило значущих зв’язків між TOMM40 «523» і ризиком ХП або віком початку. Згодом було повідомлено про значну надмірну представленість генотипу L/VL '523' у шведській когорті PD порівняно зі здоровими контрольними особами, хоча слід зазначити, що ці результати ще не опубліковані повністю. Таким чином, з суперечливими висновками в цих двох європейських когортах, необхідні подальші дослідження в інших популяціях.

Через важливу роль TOMM40 в мітохондріальному імпорті та мітофагії, обидва вірогідних джерела PD, що спричиняє мітохондріальну дисфункцію, варіант «523» у TOMM40, отже, є потенційним фактором ризику та модифікатором хвороби при PD. У цьому дослідженні досліджували розподіл алелів «523» та їх зв’язок із ризиком захворювання та віком появи симптомів у двох незалежних когортах хвороби Паркінсона, одній австралійській та іншій міжнародній (Ініціатива маркерів прогресування хвороби Паркінсона, PPMI), використовуючи секвенування на основі ПЛР та повного геному. підходи.

Обговорення

Поточне дослідження мало на меті дослідити структурний варіант TOMM40 '523' як потенційний фактор ризику хвороби Паркінсона та модифікатор віку на момент появи симптомів. Розподіл полі-Т-алелей «523» не змінювався між PwP і здоровими контрольними групами або в двох досліджених незалежних когортах. Подібність алельного розподілу «523» між PPMI та австралійськими когортами варто відзначити, оскільки це дослідження використовувало два різні підходи до визначення варіанту TOMM40 «523», встановивши аналіз на основі ПЛР та WGS для використання в Австралійська та PPMI когорти відповідно. Розробка аналізу для варіанту TOMM40 '523', як правило, вважається складною, оскільки полі-Т-варіанти важко секвенувати. Незважаючи на оптимізацію в цьому дослідженні, ПЛР-заїкання спостерігалося в аналізі на основі ПЛР, подібному до попередніх звітів, що є стандартним ускладненням при ампліфікації повторюваних геномних послідовностей і підкреслює необхідність подальшої оптимізації аналізу. Для порівняння, виклик із файлів WGS виявив подібний розподіл, як повідомлялося раніше. Хоча було представлено як таке, що має менше проблем з оптимізацією та секвенуванням, виклик варіантів «523» був важким процесом, і вищезгадане дослідження показало, що кореляція між викликом «523» за допомогою WGS і методів на основі ПЛР зменшується зі збільшенням розміру алель "523".

Цистанка трубчаста

Потім у цьому дослідженні досліджували, чи причетний варіант TOMM40 '523' до ризику розвитку хвороби Паркінсона, і не виявили зв'язку між носійством алельних варіантів і ризиком розвитку хвороби хвороби. При об’єднанні генотипові та алельні частоти виявилися подібними між контролем і PwP в обох незалежних когортах, а також коли когорти були об’єднані. Це узгоджується з попередньою роботою в польській когорті ХП, яка не виявила асоціації алелей, генотипів або гаплотипів «523» із ризиком ХП або віком появи симптомів. Навпаки, у шведській популяції спостерігалася більш висока частота генотипу L/VL у пацієнтів із ХП порівняно з контрольною групою, хоча ці результати ще не опубліковані повністю. З огляду на те, що ці дослідження проводилися в різних етнічних групах і що частоти алелів «523» є етнічними, суперечливі висновки в дослідженнях на сьогоднішній день можуть вказувати на те, що «523» є фактором ризику в деяких популяціях, але не в інших. Оскільки це лише третє дослідження, яке вивчає роль TOMM40 '523' у ризику розвитку хвороби Паркінсона, слід провести подальші дослідження в інших етнічно різноманітних популяціях.

Оскільки вважається, що залучення мітохондрій до PD є ключовим фактором дисфункції та дегенерації нейронів, цілком ймовірно, що генетичний варіант, який модулює функцію мітохондрій, може змінити вік появи симптомів. Крім того, AD і PD мають кілька спільних клінічних, патологічних і молекулярних особливостей, включаючи накопичення токсичних білків і мітохондріальну дисфункцію у вигляді дефектів дихального ланцюга, окисного стресу, пошкодження мітохондріальної ДНК і морфологічних аномалій. Попередні дослідження показали, що довжина TOMM40 '523' пов'язана з віком початку AD, особливо у носіїв алелі APOE ε3, але є змішані результати. Наприклад, хоча Roses et al. повідомили, що більша довжина алеля '523' була пов'язана з ризиком AD і більш раннім віком початку, початкові висновки не були повторені в інших популяціях. Такі різноманітні висновки можуть бути результатом різноманітних методологій і різноманітних міркувань щодо впливу локусу APOE ε, який добре відомий як найсильніший генетичний предиктор AD. Більшість досліджень на сьогоднішній день повідомляють про відсутність зв’язку варіації APOE ε зі сприйнятливістю до хвороби Паркінсона, як це також було в поточному дослідженні. Незважаючи на те, що отримані результати не показали жодних позитивних доказів інтерактивних ефектів між генотипами TOMM40 '523' і APOE ε щодо ризику розвитку хвороби Паркінсона, вони припускають, що два локуси можуть мати невеликий незалежний і протилежний вплив на визначення віку появи симптомів. Хоча початкові регресійні аналізи в когорті PPMI показали, що вік початку захворювання був значно сповільнений через носійство генотипу S/S '523', це не було відтворено після корекції для коваріат або в австралійській когорті. Однак ця різниця може бути спричинена певним впливом країни чи географії, як видно з інших генетичних досліджень. Варто зазначити, що лише одне попереднє дослідження вивчало цей зв’язок, хоча неясно, чи завершило це дослідження ретельний аналіз інтерактивних ефектів TOMM40 і APOE, як це було проведено в поточному дослідженні. Таким чином, необхідний подальший поглиблений аналіз у більших когортах ПД, щоб визначити значимість цих результатів.

Наразі функціональні ефекти варіації довжини алеля «523» погано вивчені через брак досліджень у цій галузі. У той час як кілька досліджень показали, що алель VL збільшує експресію мРНК TOMM40, а алель S пригнічує експресію, інші не виявили значних відмінностей в рівнях мРНК між варіантами S і VL. Нещодавнє дослідження продемонструвало, що надмірна експресія TOMM40 in vitro була пов’язана з більшим потенціалом мітохондріальної мембрани, частотою дихання, резервними дихальними можливостями, рівнями АТФ, стійкістю до бета-амілоїду та поглинанням білка. З іншого боку, інше дослідження спостерігало кореляцію між дефіцитом білка TOM40 і посиленням окислювального стресу, зниженням виробництва АТФ і аномальними концентраціями білка комплексу I в мозку пацієнтів з ХП і мишачих моделях із надмірною експресією альфа-синуклеїну. Відповідно до літератури на даний момент, необхідне подальше з’ясування біологічних наслідків підвищеної або зниженої регуляції експресії TOMM40, щоб зрозуміти її потенційну роль у ризику розвитку хвороби Паркінсона та модифікації захворювання.

Ефекти Цистанхе

Висновок

Загалом це дослідження мало на меті дослідити ризик і роль варіанта TOMM40 '523' у зміні захворювання у двох незалежних когортах хвороби БП. TOMM40 відіграє важливу роль у мітохондріальному імпорті та мітофагії, а поліморфізм «523» асоціюється з віком початку AD і віковим зниженням когнітивних функцій. Хоча це дослідження пояснює, що TOMM40 «523» сам по собі не є предиктором ризику розвитку хвороби Паркінсона, воно підвищує ймовірність того, що, як і у випадку з AD, це може бути генетичним маркером віку появи симптомів хвороби хвороби. Хоча це не остаточно, наші висновки у великій міжнародній когорті PPMI свідчать про те, що носійство генотипу S/S '523' може бути захисним з точки зору відстрочення віку появи симптомів і може вимагати подальшого дослідження в інших популяціях. Важливо, що вплив спільного носійства алеля APOE ε4, який, мабуть, має протилежний вплив на вік початку, повинен бути розглянутий у майбутніх дослідженнях. Незважаючи на те, що TOMM40 '523' не має істотного значення для модуляції ризику розвитку хвороби Паркінсона, у майбутніх дослідженнях слід розглянути можливу роль TOMM40 '523' як детермінанти віку появи симптомів і траєкторії розвитку симптомів. Враховуючи, що нещодавно було проведено клінічне випробування фази 3 терапевтичного препарату для запобігання та відстрочення початку AD за участю учасників, стратифікованих за TOMM40 '523'46, висновки, наведені в цьому документі, заслуговують на увагу та можуть дозволити розробити дослідження, орієнтовані на симптоми, у пацієнтів із БП вкрай необхідні покращення результатів лікування та догляду за пацієнтами.

Список літератури

1. Moon, HE & Paek, SH Мітохондріальна дисфункція при хворобі Паркінсона. Exp. нейробіол. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL. Мітохондріальна дисфункція та хронічні захворювання: лікування природними добавками. інтегр. Мед. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Мітохондріальна дисфункція при хворобі Паркінсона. Дж. Альцгеймера Дис. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA та ін. Гіпотеза нейродегенерації Алу: специфічний для приматів механізм шуму транскрипції нейронів, мітохондріальної дисфункції та прояву нейродегенеративного захворювання. Хвороба Альцгеймера та деменція 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF. Мітохондріальна дисфункція при хворобі Паркінсона. J. Neurochem. 139 (Додаток 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD та ін. Розтин мітохондріального шляху імпорту та складання для Tom40 людини. J. Biol. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Бертолін Г. та ін. Механізм TOMM є молекулярним перемикачем у залежному від PINK1 та PARK2/PARKIN кліренсі мітохондрій. Автофагія 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Недооцінена роль транслокази білкових комплексів зовнішньої та внутрішньої мітохондріальної мембрани в захворюваннях людини. ДНК клітинної біол. 38, 23–40 (2019).

9. Roses AD та ін. Поліморфізм TOMM40 зі змінною довжиною передбачає вік пізнього початку хвороби Альцгеймера. Фармакогеноміка J 10, 375–384 (2010).

10. Roses, A. Успадкований варіабельний генотип повторення полі-Т у TOMM40 при хворобі Альцгеймера. Арк. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Асоціація з хворобою Альцгеймера: розповіді про APOE та порушення рівноваги зв’язку. Арк. Нейрол. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te ефекти полі-T алелей TOMM40 на фенотипи хвороби Альцгеймера Громадський доступ HHS. Демент Альцгеймера 14, 692–698 (2018).

13. Роуз, А. та ін. TOMM40 і APOE: Вимоги до повторних досліджень зв’язку з віком початку захворювання та збагачення клінічного випробування. Демент Альцгеймера. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. та ін. Довжина полі-Т інтрона 6 TOMM40, вік початку та невропатологія AD в осіб з APOE ε3/ε3. хвороба Альцгеймера. божевільний. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Терапевтичні міркування щодо APOE та TOMM40 при хворобі Альцгеймера: данина пам’яті доктору медичних наук Allen Roses. Експертна думка. Розслідувати. Ліки 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. та ін. Біологічна основа генетичного зв’язку TOMM40 із пізнім початком хвороби Альцгеймера. Біохім. біофіз. Acta Mol. Основа дис. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Генетичні варіації в одному локусі та вік початку хвороби Альцгеймера. хвороба Альцгеймера. божевільний. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. та ін. Характеристика полі-Т варіанту в гені TOMM40 у різних популяціях. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. та ін. Цис-регуляторний ефект полі-Т-локусу, асоційованого з хворобою Альцгеймера, на експресію генів TOMM40 і аполіпопротеїну Е. хвороба Альцгеймера. божевільний. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. та ін. Варіант полі-Т TOMM40 модулює експресію генів і пов’язаний зі здатністю до словникового запасу та зниженням непатологічного старіння. нейробіол. Старіння 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Бендер А. та ін. TOM40 опосередковує мітохондріальну дисфункцію, спричинену накопиченням -синуклеїну при хворобі Паркінсона. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. та ін. Асоціація та аналіз експресії з однонуклеотидними поліморфізмами в TOMM40 при хворобі Альцгеймера. Арк. Нейрол. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM та ін. Гомополімерний поліморфізм у гені TOMM40 сприяє когнітивній діяльності під час старіння. Алц Хелмерс. божевільний. 8, 381–388 (2012).

24. Ю Л. та ін. Гаплотипи APOE ε4-TOMM40 '523 і ризик хвороби Альцгеймера у літніх кавказьких та афроамериканців. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC та ін. Вплив довжини полі-Т TOMM40 на об’єм сірої речовини та когнітивні функції в осіб середнього віку з генотипом APOE ε3/ε3. Демент Альцгеймера. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC та ін. Витончення гіпокампу пов’язане з більшою довжиною полі-Т варіанту TOMM40 за відсутності варіанта APOE ε4. Демент Альцгеймера. 13, 739–748 (2017).

27. Пеплонська Б. та ін. Загальні генетичні варіанти TOMM40 і APOE не є факторами ризику хвороби Паркінсона. нейробіол. Старіння 34 (2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Нуклеотидні повтори як генетичні фактори ризику в шведській групі хворих на хворобу Паркінсона. Пн. Розлад. 33, S14–S117 (2018).

29. Горецький А. М. та ін. Однонуклеотидні поліморфізми, пов’язані з кишковим гомеостазом, впливають на ризик і вік початку хвороби Паркіна. Фронт. Старіння Neurosci. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ. Точність клінічного діагнозу ідіопатичної хвороби Паркінсона: клінічне патологічне дослідження 100 випадків. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Швидке та точне вирівнювання короткого читання за допомогою перетворення Берроуза-Вілера. Біоінформатика 25, 1754–1760 (2009).

32. Робінсон Дж. Т. та ін. Переглядач інтегративної геноміки. Нац. Біотехнологія. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL та ін. Використання місцевого генетичного походження для оцінки TOMM40–523′ і ризику хвороби Альцгеймера. Нейрол. Жене. 6, 1 (2020).

34. Сондерс А. та ін. Специфічність, чутливість і прогностична цінність генотипування аполіпопротеїну-E для спорадичної хвороби Альцгеймера. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. О, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS. Генотипування аполіпопротеїну E за допомогою PCR-RFLP було корисним для аналізу зв’язків у сім’ях із хворобою Альцгеймера. Exp. мол. Мед. 29, 161–164 (1997).

36. Інзельберг Р. та ін. Зв'язок між амантадином і початком деменції при хворобі Паркінсона. Пн. Розлад. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Моторні та немоторні особливості носіїв мутації альфа-синуклеїну p.A53T: лонгітюдне дослідження. Пн. Розлад. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Протеїнопатія, окислювальний стрес і мітохондріальна дисфункція: перехресні розмови при хворобі Альцгеймера та Паркінсона. Drug Des. Розвиток тер. 11, 797–810 (2017).

39. Су, Б. та ін. Аномальна мітохондріальна динаміка та нейродегенеративні захворювання. Біохім. біофіз. Acta 1802, 135–142 (2010).

40 Джун Г. та ін. Комплексний пошук локусів сприйнятливості до хвороби Альцгеймера в регіоні APOE. Арк. Нейрол. 69, 1270–1279 (2012).

41. Федероф, М., Хіменес-Роландо, Б., Наллс, Массачусетс і Сінглтон, А. Б. Велике дослідження не виявило зв’язку між APOE і хворобою Паркінсона. нейробіол. дис. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Роль алелів APOE у виникненні хвороби Паркінсона. Норвезьке дослідження ParkWest. Акта Нейрол. сканувати. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC та ін. Аналіз гена KIFAP3 при бічному аміотрофічному склерозі: багатоцентрове дослідження виживання. нейробіол. Старіння 35 (2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Бекріс, Л.М., Лутц, Ф. і Ю, К.-Е. Функціональний аналіз генетичної варіації локусу APOE передбачає участь регіональних енхансерів у регуляції як TOMM40, так і APOE. Дж. Хум. Жене. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. та ін. Біохімічні дослідження варіантів Poly-T у гені TOMM40, асоційованому з хворобою Альцгеймера. Дж. Альцгеймера Дис. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Бернс, Д. К. та ін. Дослідження ЗАВТРА: Дизайн клінічного випробування хвороби Альцгеймера з відстроченим початком. Демент Альцгеймера 5, 661–670 (2019).

Меган К. Бейкберг 1,2, Медісон Е. Хоуз 1, Анастазія М. Горецкі 1,3, Франсес Теуніссен 1,4, Ебігейл Л. Пфаф 1,4, Джейд Е. Кенна 1,2, Кай Планкетт 1, Сулев Кокс 1 ,4, П.ЕнтоніАккарі 1,2,4, Френк Л. Масталья 1,2,4 і Райан С.Андертон 1,2,5.

1. Інститут неврологічних і трансляційних наук Перрона, Недлендс, штат Вашингтон, Австралія.

2. Центр нейром’язових і неврологічних розладів, Університет Західної Австралії, Недлендс, штат Вашингтон, Австралія.

3. Школа біологічних наук Університету Західної Австралії, Кроулі, штат Вашингтон, Австралія.

4. Центр молекулярної медицини та інноваційної терапії, Університет Мердока, Мердок, штат Вашингтон, Австралія.

5. Інститут досліджень охорони здоров’я та Школа наук про здоров’я, Університет Нотр-Дам, Австралія, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Австралія.