Роль коннексинів у нейродегенеративних захворюваннях (огляд)

Анотація

Нейродегенеративні захворювання — це неврологічні розлади, що характеризуються прогресуючою дегенерацією нейронів, наприклад хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз і хвороба Гентінгтона. Пошкодження нейронів, спричинене цими захворюваннями, може бути пов’язане з аномальними змінами коннексинів у глії.

Клацніть, щоб отримати екстракт цистанка трубчастого для лікування хвороб Альцгеймера та Паркінсона

Ці зміни можуть спричинити втрату здатності глії підтримувати та захищати нейрони та спричинити аномальне підвищення рівнів іонів і метаболітів, таких як іони кальцію, глутамат і АТФ, навколо нейронів. Ці процеси в кінцевому підсумку призводять до загибелі нейронів. У цьому огляді було досліджено аномальну експресію коннексину та його основну роль у нейродегенеративних захворюваннях.

1. Введення

Нейродегенеративні захворювання можуть спричиняти синдроми та стани, пов’язані з болем, у тому числі скелетно-м’язовий біль, хронічний біль у тілі (центральний або вісцеральний), біль, пов’язаний із флуктуацією, ротово-лицьовий біль та корінцевий біль, і становлять важкий медичний тягар у всьому світі. Поширеність і частота нейродегенеративних захворювань зростає з віком (1-3).

Тому потрібен ефективний план лікування, щоб допомогти пацієнтам із нейродегенеративними захворюваннями та полегшити страждання. Центральна нервова система складається з нейронів і гліальних клітин. Гліальні клітини включають астроцити, мікроглію та олігодендроцити (4). Глія розглядалася як опорні клітини для нейронів, а гліальні клітини можуть активуватися патологічними стимулами, такими як пошкодження нейронів або інші образи центральної нервової системи.

Під час цих процесів вивільняються іони та метаболіти, такі як Ca2 plus і глутамат, які негативно впливають на активність нейронів (5-7). Коннексин експресується в гліальних клітинах і нейронах, і різні типи цього білка, включаючи коннексин, паннексин та іннексин, існують відповідно до природи фенотипу нервових клітин (5,8,9).

Коннексини можуть утворювати щілинні з’єднання. Ці білки відрізняються між хребетними та безхребетними. У хребетних білок щілинного з’єднання називається коннексином, тоді як білок щілинного з’єднання безхребетних називається іннексином (10). Коннексин — це білок, який складається з напівканалів і щілинних з’єднань (9). Він відіграє ключову роль як у фізіологічних, так і в патологічних станах людського організму.

Крім того, коннексин відкривається у відповідь на патологічні стани, такі як пошкодження клітин (механічна стимуляція), зміни рН і концентрації іонів, а також індукція ішемії (11,12). Відкриття напівканалу призводить до того, що малі молекули вивільняються з внутрішньої частини клітини в позаклітинний простір, де вони беруть участь у передачі сигналу прозапальних і проклітинних клітин (13, 14). Пошкодження та смерть нервових клітин є патологічними ознаками нейродегенеративного захворювання. Враховуючи потенційний зв’язок між коннексином і пошкодженням нейронів, цей огляд зосередився на ролі коннексинів у нейродегенеративних захворюваннях.

2. Роль щілинного з’єднання та зв’язку, опосередкованого півканалом

In the human genome, >20 членів коннексинів присутні в сімействі мультигенних коннексинів (15). Коннексини називаються відповідно до їх молекулярної маси в кДа, наприклад Cx43, Cx30, Cx36, Cx45 і Cx50. Коннексин складається з чотирьох спіральних трансмембранних доменів і двох позаклітинних петель (рис. 1), які є висококонсервативними серед членів родини (9). N‑ і C‑кінці та внутрішньоклітинна петля розташовані в цитоплазмі (16).

Коннексини олігомеризовані в коннексони або напівканали (гексамери коннексинів). Напівканали з’єднуються один з одним, утворюючи канали щілинного з’єднання (17–19). Тілу потрібна клітинна комунікація для належної роботи. У результаті було розроблено декілька механізмів зв’язку. Щілинні з’єднання є найбільш прямим і найшвидшим каналом зв’язку між клітинами (16, 20).

Відкриття та закриття каналів щілинного з’єднання регулюється різними механізмами, такими як зміни коннексину, внутрішньоклітинних рівнів Ca2 plus і pH, а також реакції фосфорилювання та дефосфорилювання (10). Щілинні з’єднання опосередковують дифузію малих молекул та іонів між клітинами та відіграють важливу роль у фізіологічних процесах, таких як проліферація та розвиток клітин, передача сигналу між нервовими клітинами та секреція гормонів (9, 21).

Щілинні з’єднання сприяють електричному та метаболічному зв’язку між сусідніми клітинами та сприяють зв’язку між сусідніми клітинами (21). Електричний зв’язок є ключовим у збудливих тканинах, особливо в серці. Передача струму між клітинами відбувається через канали щілинного з’єднання (22). Щілинові з’єднання не потребують розпізнавання рецепторів і можуть передавати сигнали швидше, ніж хімічні синапси. Це дозволяє активувати кілька нейронів одночасно, так що щілинні з’єднання є багатими і можуть активувати механізми, які вимагають швидкої реакції, такі як механізми виходу (20, 23).

На відміну від щілинних з'єднань, інформація про структуру та функції півканалів відносно обмежена. Напівканал на плазматичній мембрані, як правило, закритий і може бути відкритий за патологічних станів, таких як низький позаклітинний Ca2 plus, деполяризація мембрани, механічний стрес мембрани та метаболічне інгібування (24-26). Крім того, попередні дослідження показали, що внутрішньоклітинний АТФ виділяється через півканали (27-29).

Вивільнення внутрішньоклітинного АТФ пов’язане з широким спектром фізіологічних процесів, які включають основне джерело енергії, модуляцію синаптичної передачі, посттрансляційні модифікації та кофакторний метаболізм (30, 31). При деяких нейродегенеративних захворюваннях загибель і пошкодження нейронів можуть бути безпосередньо пов’язані з відкриттям коннексину в півканалах. Наприклад, при хворобі Паркінсона (ХП) ‑синуклеїн індукує відкриття коннексинових напівканалів (32).

Високий рівень активності півканалів призводить до того, що нейрони стають більш чутливими до пошкоджень, спричинених реактивним утворенням кисню (33). Шкідливі наслідки активації напівканалів пов’язані з тривалим надходженням Ca2+, що призводить до активації Ca2+-залежної гідролази та виснаження АТФ (34).

3. Роль коннексинів при БП

ХП – це поширене неврологічне дегенеративне захворювання, яке вперше було детально описано британським лікарем Джеймсом Паркінсоном у 1817 році (35). Загальний рівень захворюваності на ХП у жінок старше або дорівнює 40 рокам становив 37,55 на 100, 000 осіб/рік і 61,21 у чоловіків старше або дорівнює 40 рокам між 2001 і 2014 роками. , у Європі, Північній Америці, Австралії та Південній Америці (36).

Ураження при БП переважно локалізуються в чорній субстанції та розвиваються внаслідок дегенерації дофамінергічних нейронів (37,38). Дофамін діє на смугасте тіло і безпосередньо на субталамічні ядра, бліду кулю та кору. PD пов’язаний із втратою надходження дофаміну в ці області, що може спричинити ненормальний запуск цих ядер (39).

Дофамін по-різному регулює збудливість прямих і непрямих шляхів шипоподібних проекційних нейронів. Активація рецептора дофаміну 1 (D1) у прямому шляху сприяє посиленню збуджувальних синапсів, тоді як активація рецептора D2 у непрямому шляху сприяє пригніченню збуджувальних синапсів (40).

Таким чином, дегенерація дофамінергічних нейронів у чорній субстанції викликає надмірне збудження внутрішньої блідої кулі та сітчастої чорної субстанції, що згодом пригнічує активність таламуса та зменшує збудливу проекцію таламуса на кору головного мозку, що призводить до PD (41,42). ). – неправильне згортання та агрегація синуклеїну, мабуть, мають тісний зв’язок із більшістю випадків БП (43); ‑синуклеїн може індукувати реактивність астроцитів і підвищувати синаптичну здатність астроцитів (44).

Щілинні з’єднання опосередковують синхронізацію активності нейронів у кількох областях мозку, включаючи мигдалеподібне тіло, гіпокамп і мозочок (45, 46). Між астроцитами наявні численні щілинні з’єднання, які вважаються опорними клітинами для нейронів і можуть регулювати активність нейронів, а також синаптичну передачу та пластичність.

Цим біологічним процесам приділено значну увагу в дослідженнях фізіології мозку (47). Дисфункція нейронально-астроцитарного сигналу пов’язана з розвитком різних неврологічних і нейродегенеративних захворювань, включаючи нейропатичний біль і хворобу Паркінсона (48-50). Зміна або роз’єднання щілинних з’єднань між астроцитами та нейронами призводить до надмірного вивільнення іонів калію або глутамату (51).

Як зазначалося вище, ‑синуклеїн збільшує синаптичну здатність астроцитів (44). Оскільки розпізнавання рецепторних сигналів не потрібне, електричний синапс між астроцитами або нейронами-астроцитами працює швидше, ніж хімічні синапси (52). Коли рівень ‑синуклеїну підвищується, провідність електричних синапсів і синхронна активність нейронів збільшуються, що призводить до розвитку PD (53, 54).

Загибель нейронів є важливим патологічним механізмом БП (55). Повідомляється, що в моделі PD у щурів, індукованій ротеноном, рівні експресії астроцитарного маркера Cx43 значно підвищуються в області базальних гангліїв, яка містить дофамінові нейрони або їх кінцеві ділянки (32). ‑синуклеїн сприяє індукції відкриття півканалів астроцита Cx43 у корі головного мозку мишей з PD, що активує вивільнення АТФ і глутамату в астроцитах (56, 57). Геміканал Cx32 є іншим джерелом глутамату, що виділяється з мікроглії (58).

Вивільнення великої кількості глутамату викликає нервову ексайтотоксичність і призводить до загибелі нейронів (38, 59). Крім того, ‑синуклеїн зв’язується з Cx32 і посилює його посттрансляційну модифікацію. Це вказує на те, що ‑синуклеїн регулює щілинні з’єднання дофамінергічних нейронів шляхом зв’язування з Cx32 (60). Таким чином, участь Cx43 і Cx32 у вивільненні глутамату свідчить про те, що вони можуть відігравати важливу роль у розвитку хвороби Паркінсона.

Крім того, попередні дослідження виявили, що зв’язування олігомерів ‑синуклеїну з Cx32 сприяє поглинанню та перенесенню білка в нейронах і олігодендроцитах (61). Таким чином, Cx43 і Cx32 можна вважати новими мішенями для терапевтичного втручання при БП. Метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP) є ефективним нейротоксином, який руйнує дофамінергічні нейрони в чорній субстанції та індукує PD (62).

Попереднє дослідження продемонструвало, що рівні експресії Cx30 у мишей, які отримували MPTP, регулюються вгору, тоді як нокаут експресії Cx30 прискорює індуковану MPTP втрату дофамінергічних нейронів (63). Загалом було ідентифіковано два різних типи реактивних астроцитів, які називаються шкідливими А1 і захисними А2 (64). Попередні дослідження показали, що дефіцит Cx30 знижує захисні рівні A2 у моделі миші MPTP (63, 65). Отже, виходячи з того факту, що Cx30 необхідний для захисту A2, Cx30 може захистити астроцити від розвитку PD.

4. Роль коннексинів у хворобі Альцгеймера (AD)

Невротичні бляшки, утворені відкладенням білка амілоїду (А) і втратою нейронів мозку, вважаються ознаками патології AD. Невротичні бляшки є найбільш унікальними патологічними ознаками AD (66). Амілоїдна гіпотеза припускає, що А утворюється в мозку, викликаючи патологічні ефекти, такі як підвищення концентрації внутрішньоклітинного кальцію, що прямо чи опосередковано призводить до загибелі нейронів (67).

Оскільки А є результатом старіння мозку, а не причиною, гіпотеза мітохондріального каскаду припускає, що А є ознакою старіння мозку. Припускають, що під час розвитку AD на експресію та процесинг білка-попередника амілоїду та накопичення білка А впливає функція мітохондрій (68). Коннексини відіграють важливу роль у нормальній пам’яті, навчанні та когнітивних функціях (69,70).

Значна увага приділяється ролі коннексинів у AD. Більш ранні дослідження показали, що у зразках мишачої моделі APP/PS1 рівні експресії Cx43 і Cx30 в астроцитах збільшуються поблизу бляшок А (71, 72). Участь коннексинів у розвитку БА пов’язана з мітохондріальною дисфункцією та продукцією активних форм кисню. Хоча на мозок людини припадає лише 2 відсотки маси тіла, він більш сприйнятливий до окисного стресу, ніж інші органи (73,74).

Окислювальний стрес є важливим механізмом, залученим у патогенез AD. Окисно-відновний дисбаланс у мозку підвищує сприйнятливість нейронів, які містять високий рівень поліненасичених жирних кислот і невелику кількість глутатіону (GSH), до окислювального стресу (75, 76). GSH бере участь у переробці пероксидів клітинами мозку та захисті від пошкодження клітин, спричиненого активними формами кисню (77).

Вміст GSH у ділянці мозку, що містить реактивну проліферацію астроцитів, вищий порівняно з вмістом у ділянці мозку, що містить нейрони (78). Вивільнення GSH в астроцитах має специфічні наслідки для синтезу нейронального GSH і окисного статусу в мозку. Специфічні наслідки включають зниження нейропротекторного GSH, а також енергетичний і окисно-відновний дисбаланс нейронів, серед інших ефектів (79).

У випадках недостатнього синтезу GSH нейронами розвивається окислювальний стрес і вікова дегенерація нейронів (80). Хоча вміст нейронального синтезу GSH нижчий, ніж в астроцитах, окислювальний стрес значно збільшує кількість GSH (81). Повідомлялося, що GSH вивільняється з напівканалу коннексину (82). Попереднє дослідження також виявило, що A збільшує активність геміканалів у глії та нейронах (83).

Таким чином, A не тільки стимулює вивільнення GSH, але також збільшує його вивільнення разом з глутаматом шляхом підвищення активності коннексинового геміканалу. Як зазначалося вище, накопичення великої кількості глутамату викликає ексайтотоксичність.

5. Роль коннексинів у бічному аміотрофічному склерозі (БАС)

ALS - це нейродегенеративне захворювання, яке викликає дегенерацію верхніх і нижніх нейронів. Його початок характеризується незначними симптомами, такими як м’язова слабкість або посмикування м’язів, і зрештою призводить до паралічу та смерті (84). Фактори схильності до БАС досі не визначені. Кілька патологічних причин, включаючи генетичні мутації, ексайтотоксичність і окислювальний стрес, були ідентифіковані на основі існуючих досліджень (85-87).

Більшість цих процесів супроводжується дисбалансом Ca2 плюс гомеостаз (88). Крім того, загальними ознаками БАС є накопичення неправильно згорнутих білків і нейрозапалення (89). Нейрозапалення може розвинутися в стовбурі головного та спинного мозку пацієнтів із БАС та мишачих моделей БАС.

Це також супроводжується накопиченням великої кількості активованих астроцитів і мікроглії (90). Астроцити та мікроглія сприяють дегенерації нейронів і здійснюють цей ефект через щілинні з’єднання та напівканали між гліальними клітинами (91). Раніше було показано, що рівні експресії Cx43 підвищуються у пацієнтів з ALS і мишачих моделях, що сприяє дегенерації рухових нейронів (92).

Великі кількості АТФ вивільняються з астроцитів через Cx43. Згодом АТФ зв’язується з рецепторами P2X, що посилює сигналізацію кальцію (93). Перед стимуляцією АТФ кальцієвий сигнал зменшується, коли астроцити інкубуються з мімічним пептидом Cx43 Gap26 (92). Це вказує на те, що щілини Cx43 і напівканали сприяють передачі кальцієвих сигналів. Аномальна експресія Cx43 призводить до аномальної передачі кальцієвих сигналів.

Зміни у внутрішньоклітинних рівнях Ca2 plus відіграють важливу роль у регуляції фундаментальних клітинних функцій, таких як міграція та диференціація нейронів, утворення синапсів і синаптична пластичність у різних типах клітин, включаючи нейрони (94). У нейронах Ca2 plus також бере участь у передачі сигналів деполяризації. Зміни рівня Ca2 plus відіграють важливу роль у дегенерації нейронів (95).

Таким чином, щілинні з’єднання Cx43 і передача сигналів кальцію, опосередкована напівканалами, відіграють важливу роль у ALS. Крім того, було виявлено сповільнене зниження експресії Cx36 на нейронах спинного мозку при БАС. Експресія Cx36 знижується при пізньому БАС (коли дегенерація нейронів уже відбулася) (96).

Причиною цього сповільненого зниження регуляції може бути первинна та вторинна смерть нейронів, що експресують Cx36 (96, 97). Ця частина нейронів є компонентом загального пошкодження нейронів. Застосування блокатора каналу щілинного з’єднання Cx36 запобігає загибелі нейронів, пов’язаній з ALS (96). Таким чином, Cx36 також є важливою мішенню для майбутнього лікування БАС.

6. Роль коннексинів у хворобі Хантінгтона (HD)

У 1872 році Джордж Хантінгтон написав доповідь про спадкову хорею, яка тепер відома як HD (98). Проте хорея — не єдина дискінезія, характерна для цього захворювання. HD може спричинити серію ознак дискінезії, таких як хорея та швидкі мимовільні рухи обличчя, тулуба та кінцівок (99,100).

Попереднє дослідження продемонструвало, що загибель нейронних клітин найбільш виражена в хвостатому ядрі та блідому шарі базальних гангліїв у мозку пацієнтів із ГХ (101). В останні роки зростає усвідомлення важливої ​​ролі гліальних клітин у нервовій системі (102). Гліальні клітини та щілинні з’єднання беруть участь у буферизації іонів калію навколо активних нейронів і захисті нервів від токсичності глутамату (59).

За нормальних умов постійне збільшення глутамату діє на глутаматні рецептори N-метил-D-аспартату в нейронах, що призводить до нейрональної ексайтотоксичності (103). Тому аномалії щілинних з’єднань між астроцитами можуть призвести до загибелі нейронних клітин при ГХ. Кілька досліджень досліджували роль коннексинів у HD.

Однак одне дослідження продемонструвало, що експресія Cx43 аномально підвищена в хвостатому ядрі, тоді як щільність Cx43 збільшується з розвитком HD (101). Змінені коннексинові щілинні з’єднання призводять до нездатності астроцитів підтримувати нормальну активність нейронів, що може бути фактором загибелі нейронів при ГХ (101). Таким чином, виходячи з ключової ролі щілинних з’єднань коннексину при ГХ, коннексини можна вважати важливим доповненням у дослідженні патогенезу та етіології ГХ.

7. Висновок

Нейродегенеративні захворювання пов'язані з пошкодженням і дегенерацією моторних нейронів. Було показано, що інгібування коннексинових щілинних з’єднань і геміканалів може захистити нейрони від несприятливих впливів гомеостазу іонів і метаболітів. Розуміння ролі коннексинових щілинних з’єднань і геміканалів у нейродегенеративних захворюваннях може дати новий напрямок досліджень для розробки потенційних терапевтичних стратегій для нейродегенеративних захворювань.

Як Cistanche лікує хворобу Альцгеймера та Паркінсона?

Цистанхе традиційно використовувався в китайській медицині для лікування різних неврологічних розладів, включаючи хворобу Альцгеймера та Паркінсона. Сучасні дослідження показують, що Cistanche може сприяти цим умовам, покращуючи синаптичну пластичність, зменшуючи окислювальний стрес і запалення, а також сприяючи виживанню нервових клітин.

Одне дослідження показало, що використання екстракту Cistanche покращило пам’ять і здатність до навчання мишей із хворобою Альцгеймера шляхом підвищення синаптичної пластичності в їхньому гіпокампі. Інше дослідження показало, що Cistanche зменшує окислювальний стрес, запалення та загибель клітин у мозку мишей із хворобою Паркінсона, що призводить до покращення рухів і координації.

Референсces

1 Checkoway H, Lundin JI і Kelada SN: Нейродегенеративні захворювання. IARC Sci Publ: 407-419, 2011.

2. Blanchet PJ і Brefel-Courbon C: Хронічний біль і лікування болю при хворобі Паркінсона. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200-206, 2018.

3. де Томмазо М, Арендт-Нільсен Л, Дефрін Р, Кунц М, Пікерінг Г і Валеріані М: Оцінка болю при нейродегенеративних захворюваннях. Behav Neurol 2016: 2949358, 2016.

4. Наяк Д., Рот Т.Л. і МакГаверн Д.Б.: розвиток і функція мікроглії. Annu Rev Immunol 32: 367-402, 2014.

5. Zuchero JB і Barres BA: Глія у розвитку та хворобах ссавців. Розробка 142: 3805-3809, 2015.

6. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q і Dheen ST: опосередковане мікроглією нейрозапалення при нейродегенеративних захворюваннях. Semin Cell Dev Biol 94: 112-120, 2019.

7. Skaper SD: Іонні канали на мікроглії: Терапевтичні мішені для нейропротекції. ЦНС Neurol Disord Drug Targets 10: 44-56, 2011. 8. Раш JE, Yasumura T, Dudek FE та Nagy JI: клітинно-специфічна експресія коннексинів і докази обмеженого з’єднання між гліальними клітинами та між нейронами. J Neurosci 21: 1983-2000, 2001.

9. Beyer EC і Berthoud VM: Гени щілинного з’єднання та сімейства білків: коннексини, іннексини та паннексини. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5-8, 2018.

10. Нільсен М.С., Аксельсен Л.Н., Сорген П.Л., Верма В., Делмар М. та Холштейн-Ратлу Н.Х.: Щілинні з’єднання. Compr Physiol 2: 1981-2035, 2012.

11. Gomes P, Srinivas SP, Van Driessche W, Vereecke J, and Himpens B: вивільнення АТФ через геміканали коннексину в ендотеліальних клітинах рогівки. Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 1208-1218, 2005.

12. Li H, Liu TF, Lazrak A, Peracchia C, Goldberg GS, Lampe PD, and Johnson RG: Властивості та регулювання геміканалів щілинних з’єднань у плазматичних мембранах культивованих клітин. J Cell Biol 134: 1019-1030, 1996.

13. Ретт Дж.М., Фанн С.А. та Йост М.Дж.: Пуринергічна передача сигналів у ранніх запальних подіях у відповідь на чужорідне тіло: Модулювання позаклітинного АТФ як сприятлива технологія для сконструйованих імплантатів і тканин. Tissue Eng Part B Rev 20: 392-402, 2014.

14. Ретт Дж.М. та Є.С.: потенціал геміканалів коннексину стимулювати прогресування раку молочної залози через регуляцію запальної реакції. Int J Mol Sci 19: 1043, 2018.

15. Мерріфілд П.А. та Лерд Д.В.: коннексини у розвитку та захворюваннях скелетних м’язів. Semin Cell Dev Biol 50: 67-73, 2016. 16. Hervé JC: Мембранні канали, утворені білками щілинного з’єднання. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1-4, 2018.

17. Martins-Marques T, Ribeiro-Rodrigues T, Batista-Almeida D, Aasen T, Kwak BR, and Girao H: Біологічні функції коннексину43 за межами міжклітинного спілкування. Trends Cell Biol 29: 835-847, 2019.

18. Laird DW: Усунення розриву в аутосомно-домінантних мутантах коннексину-26 і коннексину-43, пов’язаних із захворюваннями людини. J Biol Chem 283: 2997-3001, 2008.

19. Вінкен М. Геміканали коннексину: нові медіатори токсичності. Arch Toxicol 89: 143-145, 2015. 20. Hervé JC і Derangeon M: Межклітинна комунікація, опосередкована щілинним з’єднанням. Cell Tissue Res 352: 21-31, 2013.

21. Meda P: Білки щілинного з’єднання є ключовими факторами ендокринної функції. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124-140, 2018. 22. Harris AL: Електричний зв’язок і його канали. J Gen Physiol 150: 1606-1639, 2018.

23. Traub RD, Whittington MA, Gutiérrez R, and Draguhn A: Електричний зв’язок між нейронами гіпокампу: Контрастні ролі головних клітинних щілинних з’єднань і міжнейронних щілинних з’єднань. Cell Tissue Res 373: 671-691, 2018.

24. Srinivas M, Calderon DP, Kronengold J and Verselis VK: Регуляція коннексинових геміканалів одновалентними катіонами. J Gen Physiol 127: 67-75, 2006.

25. Contreras JE, Sáez JC, Bukauskas FF і Bennett MV: Гейтинг і регуляція геміканалів коннексину 43 (Cx43). Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388-11393, 2003.

26. Quist AP, Rhee SK, Lin H і Lal R: Фізіологічна роль геміканалів щілинного з’єднання. Позаклітинна кальцій-залежна ізосмотична регуляція об’єму. J Cell Biol 148: 1063-1074, 2000.

27. Стаут CE, Costantin JL, Naus CC та Charles AC: міжклітинна передача сигналів кальцію в астроцитах через вивільнення АТФ через геміканали коннексину. J Biol Chem 277: 10482-10488, 2002.

28. Таруно А: канали вивільнення АТФ. Int J Mol Sci 19: 808, 2018.

29. Xing L, Yang T, Cui S та Chen G: Геміканали коннексину в астроцитах: роль у розладах ЦНС. Front Mol Neurosci 12: 23, 2019. 30. Хах Б. С.: Молекулярна фізіологія рецепторів P2X і передача сигналів АТФ у синапсах. Nat Rev Neurosci 2: 165-174, 2001.

31. Rogne P, Andersson D, Grundström C, Sauer-Eriksson E, Linusson A, and Wolf-Watz M: Nucleation of an activating conformational changes by a cation-π взаємодії. Біохімія 58: 3408-3412, 2019.

32. Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y та Ohta S: Модуляція коннексину 43 у моделі хвороби Паркінсона, індукованій ротеноном. Neuroscience 160: 61-68, 2009.

33. Sáez JC, Schalper KA, Retamal MA, Orellana JA, Shoji KF і Bennett MV: Пермеабілізація клітинної мембрани через геміканали коннексину в живих і вмираючих клітинах. Exp Cell Res 316: 2377-2389, 2010.

34. Delvaeye T, Vandenabeele P, Bultynck G, Leybaert L, and Krysko DV: Therapeutic targeting of connexin channels: New views and challenges. Trends Mol Med 24: 1036-1053, 2018.

35. Паркінсон Дж. Есе про тремтячий параліч. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223-236, обговорення 222, 2002.

36. Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T, and Pringsheim T: Захворюваність на хворобу Паркінсона: систематичний огляд і мета-аналіз. Нейроепідеміологія 46: 292-300, 2016.

37. Янкович Дж. Хвороба Паркінсона: клінічні ознаки та діагностика. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368-376, 2008.

38. Maatouk L, Yi C, Carrillo‑de Sauvage MA, Companion AC, Hunot S, Ezan P, Hirsch EC, Koulakoff A, Pfrieger FW, Tronche F та ін.: глюкокортикоїдний рецептор в астроцитах регулює нейродегенерацію дофаміну середнього мозку через активність геміканалу коннексину . Cell Death Differ 26: 580-596, 2019.

39. DeLong MR і Wichmann T: Базальні ганглії як мішені для нейромодуляції при хворобі Паркінсона. JAMA Neurol 72: 1354-1360, 2015.

40. Gerfen CR і Surmeier DJ: Модуляція проекційних систем смугастого тіла дофаміном. Annu Rev Neurosci 34: 441-466, 2011.

41. Bryois J, Skene NG, Hansen TF, Kogelman LJA, Watson HJ, Liu Z; Робоча група з розладів харчування Консорціуму психіатричної геноміки; Міжнародний консорціум генетики головного болю; дослідницька група 23andMe; Brueggeman L, et al: Генетична ідентифікація типів клітин, що лежать в основі комплексних ознак головного мозку, дає зрозуміти етіологію хвороби Паркінсона. Nat Genet 52: 482-493, 2020.

42. Orieux G, Francois C, FégerJ, Yelnik J, Vila M, Ruberg M, Agid Y and Hirsch EC: Метаболічна активність збуджувальних парафасцикулярних і педункулопонтинних входів до субталамічного ядра в щурячій моделі хвороби Паркінсона. Neuroscience 97: 79-88, 2000.

43. Hauser RA: Синуклеїн при хворобі Паркінсона: до суті справи. Lancet Neurol 14: 785-786, 2015.

44. DinizLP, MatiasI, AraujoAPB, GarciaMN, Barros-Aragão FGQ, Alves-Leon SV, de Souza JM, Foguel D, Figueiredo CP, Braga C та ін.: Синуклеїнові олігомери підсилюють утворення синапсів, викликане астроцитами, через передачу сигналів TGF-1 у моделі хвороби Паркінсона. J Neurochem 150: 138-157, 2019.

45. Singh-Bains MK, Waldvogel HJ і Faull RL: Роль блідої кулі людини в хворобі Хантінгтона. Brain Pathol 26: 741-751, 2016.

46. ​​Kim IS, Ganesan P і Choi DK: Cx43 опосередковує резистентність до апоптозу, індукованого MPP plus, у клітинах нейробластоми SH-SY5Y шляхом модуляції шляху мітохондріального апоптозу. Int J Mol Sci 17: 1819, 2016.

47. Wu A, Green CR, Rupenthal ID та Moalem-Taylor G: Роль розривних з’єднань у хронічному болю. J Neurosci Res 90: 337-345, 2012.

48. Перес-Альварес А та Арак А: Взаємодія астроцитів і нейронів у тристоронніх синапсах. Curr Drug Targets 14: 1220-1224, 2013.

49. Hertz L, Hansson E, and Rönnbäck L: Сигналізація та експресія генів у нейрон-глії під час функції та дисфункції мозку: Holger Hydén in memoriam. Neurochem Int 39: 227-252, 2001.

50. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, Zhang WW, Wu XB, Berta T, Ji RR, and Gao YJ: CXCL13 керує активацією спінальних астроцитів і нейропатичним болем через CXCR5. J Clin Invest 126: 745-761, 2016.

51. Durkee CA і Araque A: Різноманітність і специфічність зв’язку між астроцитами та нейронами. Neuroscience 396: 73-78, 2019.

52. Szczupak L: Функціональний внесок електричних синапсів у сенсорні та моторні мережі. Curr Opin Neurobiol 41: 99-105, 2016.

53. Halje P, Brys I, Mariman JJ, da Cunha C, Fuentes R, and Petersson P: Oscillations in cortico-basal ganglia circuits: Implications for Parkinson's disease and other neurologic and psichiatricums. J Neurophysiol 122: 203-231, 2019.

54. Адамчік І, Хауптман С, Барнікол У.Б., Павелчик Н., Попович О., Барнікол Т.Т., Сільченко А., Фолькманн Дж., Дойшль Г., Мейснер В.Г. та ін.: Координована нейромодуляція скидання при хворобі Паркінсона: дослідження підтвердження концепції. Mov Disord 29: 1679-1684, 2014.

55. Dauer W і Przedborski S: Хвороба Паркінсона: Механізми та моделі. Neuron 39: 889-909, 2003.

56. Діас Е. Ф., Лабра В. К., Альвеар Т. Ф., Мелладо Л. А., Іностроза К. А., Оярзун Д. Е., Салгадо Н., Квінтанілла Р. А. та Орельяна Д. А.: Геміканали Коннексину 43 і канали паннексину-1 сприяють дисфункції, спричиненій синуклеїном, і загибелі астроцитів. . Glia 67: 1598-1619, 2019.

57. Sarrouilhe D, Dejean C і Mesnil M: Connexin43‑ і канали на основі паннексину при нейрозапальних і церебральних нейропатіях. Front Mol Neurosci 10: 320, 2017.

58. Takeuchi H, Jin S, Wang J, Zhang G, Kawanokuchi J, Kuno R, Sonobe Y, Mizuno T, and Suzumura A: фактор некрозу пухлини-альфа індукує нейротоксичність через вивільнення глутамату з геміканалів активованої мікроглії аутокринним способом. J Biol Chem 281: 21362-21368, 2006.

59. Lu C, Meng Z, He Y, Xiao D, Cai H, Xu Y, Liu X, Wang X, Mo L, Liang Z та ін.: Участь щілинних з’єднань у пошкодженні астроцитів, викликаному впливом марганцю. Brain Res Bull 140: 107-113, 2018.

60. Sung JY, Lee HJ, Jeong EI, Oh Y, Park J, Kang KS і Chung KC: Надекспресія альфа-синуклеїну зменшує міжклітинний зв’язок між клітинами розривного з’єднання в клітинах дофамінергічної нейробластоми. Neurosci Lett 416: 289-293, 2007.

61. Reyes JF, Sackmann C, Hoffmann A, Svenningsson P, Winkler J, Ingelsson M, and Hallbeck M: Зв’язування олігомерів ‑синуклеїну з Cx32 полегшує поглинання та перенесення білка в нейронах і олігодендроцитах. Acta Neuropathol 138: 23-47, 2019.

62. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA та Finkelstein DI: Metallobiology of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine neurotoxicity. Металоміка 5: 91-109, 2013.

63. Fujita A, Yamaguchi H, Yamasaki R, Cui Y, Matsuoka Y, Yamada KI, and Kira JI: Дефіцит коннексину 30 послаблює відповіді астроцитів A2 і викликає серйозну нейродегенерацію в 1-метил-4-феніл-1,2,3 ,6-тетрагідропіридин гідрохлорид тваринна модель хвороби Паркінсона. J Нейрозапалення 15: 227, 2018.

64. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC та ін: Нейротоксичні реактивні астроцити індукуються активованою мікроглією. Nature 541: 481-487, 2017.

65. Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A та ін.: Connexin 30 встановлює синаптичну силу, контролюючи вторгнення в астрогліальний синапс. Nat Neurosci 17: 549-558, 2014.

66. Evin G та HinceC: BACE1 як терапевтична мішень при хворобі Альцгеймера: обґрунтування та поточний стан. Drugs Aging 30: 755-764, 2013.

67. Харді JA і Хіггінс GA: хвороба Альцгеймера: гіпотеза амілоїдного каскаду. Наука 256: 184-185, 1992.

68. Свердлоу Р. Х., Бернс Дж. М. та Хан С. М.: Гіпотеза мітохондріального каскаду хвороби Альцгеймера: прогрес і перспективи. Biochim Biophys Acta 1842: 1219-1231, 2014.

69. Jammal L, Whalley B та Barkai E: Індукована навчанням модуляція ефекту нейрогліальної передачі на синаптичну пластичність. J Neurophysiol 119: 2373-2379, 2018.

70. Walrave L, Vinken M, Albertini G, De Bundel D, Leybaert L, and Smolders IJ: Інгібування напівканалів коннексину43 погіршує просторову короткочасну пам’ять, не впливаючи на просторову робочу пам’ять. Front Cell Neurosci 10: 288, 2016.

71. Nagy JI, Li W, Hertzberg EL і Marotta CA: Підвищена імунореактивність коннексину43 у місцях амілоїдних бляшок при хворобі Альцгеймера. Brain Res 717: 173-178, 1996.

72. Mei X, Ezan P, Giaume C і Koulakoff A: Імунореактивність астрогліального коннексину специфічно змінюється на ‑амілоїдних бляшках у ‑амілоїдного білка-попередника/пресеніліну1 мишей. Neuroscience 171: 92-105, 2010.

73. Sokoloff L: Енергетика функціональної активації в нервових тканинах. Neurochem Res 24: 321-329, 1999. 74. Толі Г і Ледіг М: Пластичність нейронів і астроцитів: метаболічні аспекти. Ann Med Interne (Париж) 141 (Додаток 1): S13-S18, 1990 (французькою мовою).

75. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G і Smith MA: Участь окислювального стресу в хворобі Альцгеймера. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631-641, 2006.

76. Pocernich CB і Butterfield DA: Підвищення рівня глутатіону як терапевтична стратегія при хворобі Альцгеймера. Biochim Biophys Acta 1822: 625-630, 2012.

77. Dringen R: Метаболізм і функції глутатіону в мозку. Prog Neurobiol 62: 649-671, 2000.

78. Ong WY, Hu CY, Hjelle OP, Ottersen OP, і Halliwell B: Зміни глутатіону в гіпокампі щурів, яким вводили каїнат: виснаження нейронів і підвищення регуляції глії. Exp Brain Res 132: 510-516, 2000.

79. Bolaños JP: Біоенергетика та окисно-відновні адаптації астроцитів до активності нейронів. J Neurochem 139 (Додаток 2): S115-S125, 2016.

80. Aoyama K, Suh SW, Hamby AM, Liu J, Chan WY, Chen Y, and Swanson RA: Дефіцит нейронного глутатіону та залежна від віку нейродегенерація у миші з дефіцитом EAAC1. Nat Neurosci 9: 119-126, 2006.

81. Hohnholt MC і Dringen R: Короткочасний вплив перекису водню викликає тривалий експорт глутатіону з культивованих нейронів. Free Radic Biol Med 70: 33-44, 2014.

82. Rana S і Dringen R: Вивільнення глутатіону, опосередковане геміканалом щілинного з’єднання з культивованих астроцитів щурів. Neurosci Lett 415: 45-48, 2007.

83. Orellana JA, Shoji KF, Abudara V, Ezan P, Amigou E, Sáez PJ, Jiang JX, Naus CC, Sáez JC та Giaume C: Смерть нейронів, викликана амілоїдом, включає гліальні та нейрональні півканали. J Neurosci 31: 4962-4977, 2011.

84. Хардіман О, Аль-Чалабі А, Чіо А, Корр Е.М., Логроскіно Г, Робберехт В., Шоу П.Дж., Сіммонс З. та ван ден Берг Л.Х.: бічний аміотрофічний склероз. Nat Rev Dis Primers 3: 17071, 2017.

85. Riva N, Agosta F, Lunetta C, Filippi M, and Quattrini A: Останні досягнення в аміотрофічному бічному склерозі. J Neurol 263: 1241-1254, 2016.

86. Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K та ін.: Посилення окислювального стресу та лікування едаравоном на мишачій моделі бічного аміотрофічного склерозу. J Neurosci Res 97: 607-619, 2019.

87. Холечек В. і Рокита Р.: Можлива етіологія та лікування бічного аміотрофічного склерозу. Neuro Endocrinol Lett 38: 528-531, 2018.

88. Tedeschi V, Petrozziello T і Secondo A: Кальцієвий дисноміастаз і лізосомальна Ca2 плюс дисфункція при бічному аміотрофічному склерозі. Клітини 8: 1216, 2019.

89. Mandrioli J, D'Amico R, Zucchi E, Gessani A, Fini N, Fasano A, CaponnettoC, Chiò A, Dalla Bella, LunettaC та ін.: Лікування рапаміцином для бічного аміотрофічного склерозу: протокол фази II рандомізованого, подвійного ‑сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове клінічне дослідження (дослідження RAP‑ALS). Медицина (Балтімор) 97: e11119, 2018.

90. McGeer PL і McGeer EG: Запальні процеси при бічному аміотрофічному склерозі. Muscle Nerve 26: 459-470, 2002.

91. Spitale FM, Vicario N, Rosa MD, Tibullo D, Vecchio M, Gulino R і Parenti R: Підвищена експресія коннексину 43 у мишачій моделі втрати мотонейронів спинного мозку. Старіння (Albany NY) 12: 12598-12608, 2020.

92. Almad AA, Doreswamy A, Gross SK, Richard JP, Huo Y, Haughey N, і Maragakis NJ: Connexin 43 в астроцитах сприяє токсичності рухових нейронів при бічному аміотрофічному склерозі. Glia 64: 1154-1169, 2016.

93. Hamilton N, Vayro S, Kirchhoff F, Verkhratsky A, Robbins J, Gorecki DC, and Butt AM: Механізми АТФ- і глутамат-опосередкованої передачі сигналів кальцію в астроцитах білої речовини. Glia 56: 734-749, 2008.

94. Шен Л., Лещинська І. та Ситник В. Клітинна адгезія та внутрішньоклітинна передача сигналів кальцію в нейронах. Cell Commun Signal 11: 94, 2013.

95. Brini M, Calì T, Ottolini D і Carafoli E: Нейронна кальцієва сигналізація: функція та дисфункція. Cell Mol Life Sci 71: 2787-2814, 2014.

96. Бєлоусов А.Б., Нішимура Х., Денісова Я.В., і Фонтес Дж.Д.: потенційна роль нейронального коннексину 36 у патогенезі бічного аміотрофічного склерозу. Neurosci Lett 666: 1-4, 2018.

97. Decrock E, Vinken M, De Vuyst E, Krysko DV, D'Herde K, Vanhaecke T, Vandenabeele P, Rogiers V, and Leybaert L: Connexin-related signaling in cell death: To live or let die? Cell Death Differ 16: 524-536, 2009.

98. McColgan P і Tabrizi SJ: Хвороба Хантінгтона: клінічний огляд. Eur J Neurol 25: 24-34, 2018.

99. Goetz CG: Історія хвороби Паркінсона: ранні клінічні описи та неврологічні методи лікування. Cold Spring Harb Perspect Med 1: a008862, 2011.

100. Wichmann T і Dostrovsky JO: Патологічна активність базальних гангліїв при порушеннях руху. Neuroscience 198: 232-244, 2011.

101. Vis JC, Nicholson LF, Faull RL, Evans WH, Severs NJ, and Green CR: Експресія коннексину в хворому мозку людини Хантінгтона. Cell Biol Int 22: 837-847, 1998.

102. Allen NJ і Lyons DA: Glia як архітектори формування та функціонування центральної нервової системи. Наука 362: 181-185, 2018. 103. Шефхальс Н і МакГіллаврі HD: Функціональна організація постсинаптичних глутаматних рецепторів. Mol Cell Neurosci 91: 82-94, 2018.