Роль дорослого нейрогенезу в консолідації гіпокампально-кортикальної пам'яті

Для отримання додаткової інформації:ali.ma@wecistanche.com

Анотація

Набута пам'ятьспочатку постійно залежить від гіпокампу (HPC).формування пам'яті.Ця гіпокампальна залежність відвиклик пам'ятіпрогресивно слабшає з часом, процес, який пов’язаний із поступовим збільшенням залежності від коркових структур. Цей процес зазвичай називають теорією консолідації систем. У цій статті ми спочатку розглянемо, якпам'ятьстає залежним від гіпокампу до залежного від кори головного мозку з наголосом на взаємодії, які відбуваються між HPC і корою під час консолідації систем. Ми також розглядаємо механізми, що лежать в основі поступового зниження залежності HPC під час консолідації систем, з точки зорустирання пам'ятінейрогенезом дорослого гіпокампу. Нарешті, ми обговорюємо зв’язок між системною консолідацією таточність пам'яті.

Натисніть на Cistanche DHT для покращення пам'яті

Ключові слова: консолідація систем,Віддалена пам'ять, Гіпокамп, Синаптична пластичність, Нейрогенез

вступ

Гіпокамп (HPC) має вирішальне значення для формування епізодичних спогадів під час мнемонічного процесу [1-5]. У людей із порушеннями пам’яті та піддослідних тварин (наприклад, мишей, щурів, кроликів, кішок і мавп) пошкодження структури гіпокампу переважно впливає на нещодавно придбані спогади, тоді як раніше придбані старі спогади залишаються недоторканими [1,6-9] . У щурів Кім і Фанселоу [8] досліджували часове вікно, протягом якого HPC важливий для пам’яті. Це дослідження було проведено шляхом застосування електролітичного ураження до HPC у різні моменти часу після контекстуального кондиціонування страху, асоціативного процесу навчання, який вимагає HPC і мигдалини, між камерою (контекст) і електричними ударами, які відбуваються в цій камері [10,11]. ]. Щури, які отримали ураження через 1 день після навчання, не зберегли контекстну пам’ять про страх (1-денна пам’ять вважається нещодавньою пам’яттю), тоді як тварини, які отримали ураження через 28 днів, зберегли пам’ять (28-денна пам’ять вважається віддаленою пам’яттю) . Цей процес зазвичай називають теорією консолідації систем [3,12-15]. Дослідження фармакологічної інактивації з використанням ін’єкцій лідокаїну та CNQX у HPC або кортикальні області підтверджують цю концепцію [16-22]. Дослідження трансгенних мишей також підтверджують цю концепцію. Гетерозиготні миші з нокаутом CaMKII показали дефіцит кортикальної синаптичної пластичності, але синаптична пластичність гіпокампу була нормальною [23]. Ці тварини показали порушення дистанційного відновлення пам'яті, але нещодавня пам'ять була недоторканою. Подібним чином домінантно-негативні трансгенні PAK-миші переднього мозку показали ті самі фенотипи [24].

Процес консолідації систем передбачає обмежену в часі взаємодію між HPC і неокортикальними областями, які зрештою зберігають сліди довгострокової пам’яті [22,25]. Дослідження з моніторингу використання церебральної глюкози [26], негайної ранньої активації генів [16,17] і формування дендритних хребтів [22,27] показали, що швидке онлайн-кодування епізодичної пам’яті в HPC може супроводжуватися тимчасовими змінами нервової системи. у медіальній префронтальній (mPFC), орбітофронтальній (Orb), передній поясній корі (ACC) або ретроспленіальній (RSC) корі. Проте механізми, за допомогою яких пам’ять стає все більш залежною від кортикальної структури та незалежною від HPC, залишаються невідомими. Особливо важливо визначити, 1) як взаємодіють HPC і кора головного мозку, щоб консолідувати пам’ять, і 2) як залежність від HPC слабшає з часом.

Такаші Кітамура та Каору Інокучi

Існує центральне питання щодо структури систем комплементарного навчання, як це було спочатку сформульовано Макклелландом, Макнотоном і О'Рейлі [28]. Ці автори запитали, «навіщо потрібна система гіпокампа, якщо, зрештою, продуктивність у всіх видах завдань пам’яті залежить від змін у зв’язках у неокортикальній системі? Чому включення нового матеріалу в неокортикальну систему займає такий довгий час?» У цьому огляді ми також обговорюємо комплементарні системи навчання з точки зору точності пам’яті та узагальнення.

Механізми кортикальної консолідації пам’яті Існує домовленість між різними моделями консолідації систем пам’яті, що взаємодія між HPC і корою (PFC, ACC тощо) після нещодавнього формування пам’яті має вирішальне значення для процесу консолідації систем [3,12-15 ,28]. Однак мало відомо про те, який ланцюг HPC важливий для цієї взаємодії між HPC і неокортексом. Нейрональні мережі енторинальної кори головного мозку (EC) і HPC містять два основних збуджувальних кола: трисинаптичний шлях (EC шар II/зубчаста звивина/CA3/CA1/EC шар V) і прямий шлях (EC шар III/CA1/EC шар V) , які сходяться до загальної вихідної структури HPC, області CA1 [29]. Рівень вихідного сигналу CA1 безпосередньо проектується на кілька кортикальних областей (PFC, ACC, RSC, Orb) або через EC шар V для з’єднання між HPC та різними кортикальними структурами, які зрештою зберігають сліди довготривалої пам’яті [30].

Початковий експеримент для дослідження цих зв'язків був проведений Remondes і Schuman [31]. Ці автори перерізали прямий шлях ECIII-CA1 фізичним ураженням і продемонстрували, що ураження вплинуло на віддалені спогади, але не на останні спогади в завданнях просторової пам’яті та контекстному завданні пам’яті страху. Однак нещодавно Suh et al. [32] показали, що потрійні трансгенні миші, у яких вихід медіального ECIII був спеціально заблокований експресією правцевого токсину (TeTX) у медіальному ECIII, не показали жодного дефіциту віддаленої просторової пам’яті. Таким чином, прямий вхід від медіального ECIII до CA1 може бути не вирішальним для процесу консолідації систем.

Накасіма та ін. [33] досліджували цю розбіжність, використовуючи трансгенну мишу, індуковану CA3-TeTX, у якої блокування виходу CA3 було цільовим лише в період після навчання, який слідував за контекстним обумовленням страху. Вони виявили, що блокування виходу CA3 TeTX протягом цього періоду погіршує віддалену пам’ять контекстного формування страху. Попередні дослідження висунули гіпотезу про те, що високочастотні коливання поля («брижі») у CA1, а також пов’язана з пульсаціями повторна активація пов’язаних із досвідом схем активації пірамідальних клітин CA1 можуть бути залучені до консолідації систем [34-40]. Накасіма та ін. [33] показали, що внутрішня частота брижів і процес реактивації були значно знижені у CA3-TeTX мишей, підтверджуючи гіпотезу про те, що ці фізіологічні процеси є вирішальними для формування кортикальної віддаленої пам’яті і, отже, критичні для процес консолідації систем.

Нещодавно Lesburgueres та ін. [22] намагалися визначити період, протягом якого процес консолідації пам’яті є важливим для взаємодії між HPC і неокортексом, використовуючи хронічну фармакологічну інактивацію. Ці автори досліджували наслідки повторних щоденних ін’єкцій CNQX у HPC або Orb після отримання пам’яті. Інактивація HPC протягом 1–15 днів (ранній період) після навчання викликала дефіцит віддаленої пам’яті, тоді як інактивація протягом 16–30 днів (пізній період) після навчання не спричинила дефіциту віддаленої пам’яті ({{5} }день пам'яті). Це свідчить про те, що активність гіпокампа протягом раннього періоду є вирішальною для формування віддаленої пам'яті. Навпаки, інактивація Сфери в ранні або пізні періоди призводила до дефіциту віддаленої пам'яті. Таким чином, нейрональна активність гіпокампа потрібна тимчасово (тобто протягом раннього періоду), хоча активність кори потрібна завжди (тобто як протягом раннього, так і пізнього періодів). Цікаво, що коли Orb був дезактивований лише протягом періоду навчання, вони виявили, що порушення формування віддаленої пам’яті відбулося без дефіциту 7-денної пам’яті [22]. Це вказує на те, що нейрональна активність Orb протягом періоду навчання необхідна для формування віддаленої пам’яті, але не нещодавньої пам’яті, що свідчить про раннє позначення кірковими мережами для консолідації пам’яті в постійну кортикальну пам’ять.

На основі цих досліджень виявилося, що інформація з мереж різних неокортикальних регіонів швидко і тимчасово зв’язується через HPC [22]. HPC також активує неокортекс (ACC, PFC, Orb) під час періодів бездіяльності та сну за допомогою гострохвильових пульсацій (SPW), під час яких поступово розвиваються зв’язки між розрізненими областями кори [34-40]. Різноманітні дослідження показали, що джерело SPW є синхронним із спалахами популяції в регіоні CA3 HPC [41-43], що генеруються його рекурентним збудливим контуром [44,45]. Реактивація HPC служить для поступового зміцнення слабких зв’язків між неокортикальними ділянками. Зрештою, кора може представляти пам’ять про вихідну подію за відсутності HPC. Таким чином, дуже взаємопов'язана природа області CA3 може сприяти інтеграції розподілених фрагментів пам'яті, що зберігаються в корі, для формування коркової постійної пам'яті.

Механізми розпаду гіпокампальної залежності

Під час процесу консолідації системи пам’ять поступово стає незалежною від HPC. Вважається, що цей розпад залежності від гіпокампу є активним процесом і відіграє роль у очищенні старих спогадів із HPC, коли пам’ять зберігається в кортикальних мережах, таким чином дозволяючи HPC постійно зберігати нову інформацію [28]. Таким чином, нейронні системи можуть існувати, щоб стирати сліди пам’яті в HPC

HPC вважається критичним у формуванні контекстного компонента епізодичних спогадів [30,46]. Контекстна пам'ять складається з асоціацій об'єктів/подій і простору (тобто контексту), з медіальними EC і латеральними EC входами в HPC, що надає просторову та об'єктну інформацію відповідно [47]. Моделювання та експериментальні дослідження продемонстрували, що зубчаста звивина (DG) HPC відіграє важливу роль у розрізненні подібних контекстів [48-52]. Негайні ранні експерименти з генами показали, що розріджена популяція зернистих клітин у DG активується в певному контексті, а різні середовища або різні завдання активують різні популяції зернистих клітин [53-55]. Цікаво, що та сама розріджена популяція зернистих клітин багаторазово активується одним і тим же середовищем. Нещодавно Liu et al. [56] використовували штам c-fos-промотора tTA трансгенних мишей [57,58] з доставкою каналродопсину -2 (ChR2) у DG аденоасоційованим вірусом, щоб безпосередньо продемонструвати, що набір контекстуальних пов’язаних із пам’яттю DG-клітин, які оптогенетично активуються під час періоду навчання, достатньо, щоб викликати контекстну пам’ять без умовної підказки. Ці рядки доказів вказують на те, що DG кодує енграми контекстної пам’яті, які представляють дискретні середовища.

У DG нові нейрони безперервно генеруються в субгранулярній зоні протягом дорослого віку багатьох ссавців, включаючи мишей, щурів, мавп і людей, навіть у старості [59-62]. Новоутворені нейрони утворюють синапси та функціонально інтегруються в існуючі нейронні ланцюги гіпокампу [63-67]. Рівень нейрогенезу гіпокампа дорослої людини позитивно і негативно модулюється умовами навколишнього середовища, активністю нейронів, старінням і стресом [68-77]. Більшість досліджень зосереджено на функціональній ролі нейрогенезу в придбанні пам’яті та в ранньому періоді формування пам’яті [71, 78-83]. Теоретичні дослідження припускають, що безперервне введення новонароджених нейронів у існуючі ланцюги дорослої людини потенційно може порушити структуру попередньо збереженої контекстної інформації в зубчастій звивині [69,84]. Фенг та ін. [85] створили специфічних для переднього мозку мишей з нокаутом пресеніліну-1, які продемонстрували дефіцит індукованого збагаченням нейрогенезу в DG. Незважаючи на те, що перебування в збагаченому середовищі протягом 2 тижнів зменшувало реакцію заморожування в контекстному обумовленні страху у мишей дикого типу, миші з нокаутом не показали зниження заморожування, що свідчить про роль нейрогенезу дорослих у очищенні пам’яті гіпокампу.

Кітамура та ін. [19] досліджували, чи впливає рівень нейрогенезу гіпокампа на HPC-залежні періоди пригадування контекстної пам’яті про страх через тимчасову фармакологічну інактивацію нейрональної активності гіпокампа (рис. 1). Зниження нейрогенезу у дорослих, або через рентгенівське опромінення, або через пригнічення передачі сигналу активіну [86], призводить до подовженого HPC-залежного періоду контекстної пам’яті про страх (рис. 1). Таким чином, постійна інтеграція новонароджених нейронів порушує контекстну пам'ять у зубчастій звивині.

Зниження нейрогенезу в результаті опромінення також посилює довгострокове збереження довготривалої потенціації (LTP; [87]) зубчастої звивини щурів, що вказує на те, що синаптична інтеграція нових нейронів у існуючі нейронні ланцюги активно перешкоджає персистенції LTP, яка, у свою чергу, призводить до розпаду LTP [19]. LTP є залежним від нейронної активності тривалим посиленням синаптичної ефективності, типовою формою синаптичної пластичності [88]. Розпад LTP у DG є активним, поступовим процесом, який опосередковується рецептором N-метил-d-аспарагінової кислоти (NMDA); отже, щоденне введення антагоніста рецептора NMDA інгібує розпад LTP після індукції LTP [89]. Існує сильна кореляція між LTP та навчанням і пам’яттю. Фізіологічні, фармакологічні та генетичні втручання, які змінюють або блокують LTP, супроводжуються порушеннями в навчанні та підтримці пам’яті [4,90]. Крім того, HPC-залежне навчання індукує LTP у HPC [91]. Таким чином, індукований навчанням LTP у зубчастій звивині може бути поступово скасований нейрогенезом у дорослих, подібно до LTP, індукованого правцем. Це поняття передбачає, що слід пам’яті гіпокампа потенційно втрачається через втручання, викликане нейрогенезом. Ця сукупність доказів дає нам підстави передбачити, що поступове зниження залежності пам’яті від HPC відображає поступове стирання слідів пам’яті гіпокампа, опосередковане нейрогенезом гіпокампа.

Електронно-мікроскопічні дослідження також показали, що синаптична конкуренція між старими та новими нейронами виникає, коли новонароджені нейрони утворюють синаптичні зв’язки з уже існуючими бутонами в DG [65,66]. Зокрема, новостворені нейрони тимчасово (приблизно на 2–6 тижні віку клітини) мають підвищену синаптичну пластичність, що свідчить про те, що приблизно у віці 2–6 тижнів новостворені нейрони також можуть мати потужну здатність позбавляти вже існуючі синапси. пресинаптичних бутонів [92,93]. Ohkawa та ін. [67] також припустили, що інтеграція новонароджених нейронів сприяє залежному від активності синаптичному переналаштуванню в зубчастій звивині. Таким чином, інтеграція новонароджених нейронів порушує вже існуючі ланцюги в зубчастій звивині, що може викликати очищення пам’яті від HPC

Згідно з нашою ідеєю, Frankland et al. [94] також розробляють гіпотезу про те, що поточний нейрогенез гіпокампу являє собою процес розпаду, який постійно очищає спогади з гіпокампу. Вони запропонували, як антероградний вплив, поточний нейрогенез може працювати для полегшеного придбання пам'яті. Як ретроградний вплив, поточний нейрогенез може працювати на більше для отримання [94].

Кітамура та ін. [19] показали, що посилений нейрогенез в результаті вправ на біговому колесі прискорює розпад залежності пам’яті від HPC без будь-якої втрати пам’яті (рис. 1). Згідно з цим спостереженням, вплив на тварин збагаченого навколишнього середовища прискорює розпад LTP у зубчастій звивині [95] і в той же час посилює гіпокампальний нейрогенез [96]. Ці результати означають, що виклик пам’яті залежить від додаткових компонентів HPC, які діють узгоджено з ослабленням залежності від HPC; інакше пам'ять буде просто втрачена. Ця інтерпретація змушує нас передбачити, що може існувати механізм зв’язку між зниженням залежності від HPC і збільшенням залежності від неокортекса з часом.

Як дорослий нейрогенез сприяє прискоренню переміщення залежності пам'яті від HPC до кортикальних структур? Однією з можливостей є те, що нейрогенез гіпокампу дорослої людини в DG допомагає генерувати SPW в CA3 [34-40]. SPWs можуть забезпечити активацію, необхідну для стимулювання міжкортикальної пластичності, і, отже, сприяти консолідації кори під час наступних періодів бездіяльності та сну. Крім того, було виявлено, що DG може контролювати експресію генів у різних кортикальних областях під час періодів сну [97] (рис. 2). Таким чином, дорослий нейрогенез у DG може мати дві різні ролі в процесі консолідації систем: 1) стирання старих спогадів у HPC для підтримки ємності для зберігання нових спогадів і 2) регулювання консолідації систем. Нейрогенез ДГ у дорослих зменшується з віком, що пов’язано з віковим погіршенням просторової пам’яті [98-100]. Враховуючи обмежену ємність зберігання DG, знижений нейрогенез у літніх тварин може обмежити здатність HPC отримувати та зберігати нову інформацію, зменшуючи очищення старих спогадів, які вже зберігалися в кортикальних мережах. З іншого боку, Джосселін і Франкленд [101] припустили, що великий ранній постнатальний нейрогенез у зубчастій звивині може пояснити біологічні механізми дитячої амнезії.

Вік пам’яті проти точності чи узагальнення пам’яті

Було припущено, що якість оригінальних спогадів перетворюється з точної (тобто детальної) форми на менш точну (тобто більш схематичну або загальну) форму з часом, подібним до процесу консолідації систем [{{0} }]. Розріджені міжкіркові зв’язки можуть погіршити частину менш добре представленого вмісту оригінальної пам’яті, зробивши віддалені спогади більш загальними та семантичними за своєю природою. Знання цього процесу є важливим для розуміння фізіологічного значення систем комплементарної пам’яті гіпокампа та кори головного мозку. Використовуючи контекстну парадигму обумовлення страху, дослідження [20, 105] продемонстрували, що HPC завжди необхідний для точності пам’яті місця, підтримуючи концепцію трансформації пам’яті [103], згідно з якою якість пам’яті місця корелює з областю мозку, на якій це спогад. залежить. Навпаки, інше дослідження [106] продемонструвало, що HPC не потрібен для точності пам’яті після закінчення часу, підтверджуючи концепцію реорганізації пам’яті [107], згідно з якою якість пам’яті місця не корелює з областю мозку. Важливо, що цю розбіжність можна пояснити відмінностями в експериментальних протоколах, які використовуються для асоціації зі страхом [108,109]. Оскільки асоціація зі страхом змінює (тобто посилює або узагальнює) точність, ми не можемо виключити можливість того, що асоціація зі страхом може маскувати фактичну точність пам’яті місця.

Щоб безпосередньо оцінити контекстну пам’ять без використання протоколів асоціації страху, Kitamura et al. [110] досліджували однопробний неасоціативний тест розпізнавання місць на мишах і піддали мишей тесту пам’яті віддаленого місця (28- днів) з або без фармакологічної інактивації HPC. У тесті на віддалену пам’ять, навіть в умовах інактивації, миші показали адаптацію до віддаленого місця, але не до нового місця (тобто миші відрізняли відоме місце від нового), що вказує на те, що інактивація HPC не пригнічує точність пам'яті віддаленого контексту. Таким чином, контекстна пам’ять точно зберігається протягом одного місяця, хоча виклик контекстної пам’яті з часом змінюється від HPC-залежної до HPC-незалежної. Це вказує на те, що структура extra-HPC переносить непорушену інформацію для контекстної пам’яті навіть після того, як вона не залежить від HPC, без будь-якої втрати точності контекстної пам’яті. Таким чином, однією з переваг систем комплементарного навчання може бути підтримка точності якості пам’яті. Це узгоджується з ідеєю, що швидкої інтеграції довільної нової інформації в неокортикальні структури можна буде уникнути, щоб запобігти катастрофічному втручанню в структуровані представлення знань, що зберігаються в синаптичних зв’язках між неокортикальними нейронами [25,111].

Майбутні напрямки

Розглядаючи механізми системної консолідації контекстної пам’яті страху з точки зору рівнів енграми пам’яті [15,56-58,112,113], залишається кілька фундаментальних питань. (1) Чи справді енграма контекстної пам’яті в DG стирається (чи просто не використовується) після завершення консолідації систем новоствореними нейронами? Це дуже важливе питання, оскільки є також повідомлення про те, що HPC все ще потрібен для відновлення пам’яті навіть після консолідації систем (наприклад, контекстно-залежна пам’ять про харчові переваги завжди потребувала гіпокампу) [102-105,114 ]. Goshen та ін. [21] також припускають, що оптогенетичні інгібіції пірамідних клітин CA1 перешкоджають відновленню віддаленої контекстуальної пам’яті про страх (це розбіжність може бути наслідком ефекту компенсації або специфічних для клітинного типу маніпуляцій). (2) Як контекстна пам’ять буде представлена ​​в структурі кори (в PFC або ACC) після консолідації систем для точного збереження інформації? Для прямого вирішення цих двох питань багатообіцяючі методології включають нещодавно опублікований трансгенний підхід [115], згідно з яким експресія CreER, тамоксифен-залежної рекомбінази, знаходиться під контролем промотора, що регулюється активністю, такого як c-fos або activity- регульовані промотори асоційованого з цитоскелетом білка (Arc). Цей підхід може дозволити постійне маркування клітин, пов’язаних з пам’яттю, у HPC, корі та мигдалеподібному тілі, а також дозволити маніпулювати активністю цих клітин, щоб оцінити, чи залишаються ці клітини незамінними для пошуку віддаленої пам’яті.

Незважаючи на те, що фармакологічні підходи та методи ураження продовжують бути дуже корисними для тестування залежності пам’яті від HPC та кортикальних областей, оптогенетичний підхід із використанням трансгенних мишей у поєднанні з вірусними технологіями, у якому маніпуляції клітинною активністю більш обмежені конкретною популяцією пов’язаних із пам’яттю клітин, дозволяє покращити аналіз анатомії та пам’яті на основі енграм і краще підходить для розуміння механізмів процесу консолідації систем.

довідка

1. Scoville WB, Milner B: Втрата нещодавньої пам’яті після двосторонніх уражень гіпокампу. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957, 20:11–21.

2. О'Кіф Дж., Надель Л.: Гіпокамп як когнітивна карта. Оксфорд.: Clarendon Press; 1978 рік.

3. Ейхенбаум Х. Корково-гіпокампальна система для декларативної пам'яті. Nat Rev Neurosci 2000, 1:41–50.

4. Морріс Р.Г., Мозер Е.І., Рідель Г., Мартін С.Дж., Сандін Дж., Дей М., О'Керролл К.: Елементи нейробіологічної теорії гіпокампу: роль залежної від активності синаптичної пластичності в пам’яті. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003, 358:773–786.

5. Neves G, Cooke SF, Bliss TV: Synaptic plasticity, memory, and the hippocamp: a neuro network approach to causality. Nat Rev Neurosci 2008, 9:65–75.

6. Зола-Морган С. М., Сквайр Л. Р.: Формування гіпокампу приматів: докази обмеженої в часі ролі в зберіганні пам’яті. Наука 1990, 250:288–290.

7. Сквайр Л.Р.: Пам'ять і гіпокамп: узагальнення результатів дослідження щурів, мавп і людей. Psychol Rev 1992, 99:195–231.

8. Кім Дж. Дж., Фанселоу М. С.: специфічна для модальності ретроградна амнезія страху. Наука 1992, 256:675–677.

9. Сквайр LR, Старк CE, Clark RE: Медіальна скронева частка. Annu Rev Neurosci 2004, 27:279–306.

10. Phillips RG, LeDoux JE: Диференціальний внесок мигдалеподібного тіла та гіпокампу в викликаний і контекстуальний страх кондиціонування. Behav Neurosci 1992, 106:274–285.

11. Кім Дж. Дж., Рісон Р. А., Фанселоу М. С.: Вплив мигдалеподібного тіла, гіпокампу та періакведуктальних сірих уражень на короткочасний і довготривалий контекстний страх. Behav Neurosci 1993, 107:1093–1098.

12. Willshaw DJ, Buckingham JT: Оцінка теорії Марра про гіпокамп як сховище тимчасової пам’яті. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990, 329:205–215.

13. Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ: Нові схеми для старих спогадів: роль неокортексу в консолідації. Нейрон 2004, 44:101–108.

14. Frankland PW, Bontempi B: Організація недавніх і віддалених спогадів. Nat Rev Neurosci 2005, 6:119–130.

15. Дудай Ю.: Неспокійна енграма: консолідації ніколи не закінчуються. Annu Rev Neurosci 2012, 35:227–247.

16. Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ: Залучення передньої поясної кори головного мозку у віддалену контекстну пам’ять про страх. Наука 2004, 304:881–883.

17. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B: сайти неокортикальної реорганізації, критичні для віддаленої просторової пам'яті. Наука 2004, 305:96–99.

18. Frankland PW, Teixeira CM, Wang SH: Оцінка градієнта: Докази залежної від часу реорганізації пам’яті в експериментальних тварин. Дебати Neurosci 2007, 1:67–78.

19. Кітамура Т., Саітох Ю., Такасіма Н., Мураяма А., Нііборі Й., Агата Х., Секігучі М., Сугіяма Х., Інокучі К.: нейрогенез дорослих модулює залежний від гіпокампу період асоціативної пам’яті страху. Cell 2009, 139:814–827.

20. Wiltgen BJ, Zhou M, Cai Y, Balaji J, Karlsson MG, Parivash SN, Li W, Silva AJ: Гіпокамп відіграє вибіркову роль у відновленні детальних контекстних спогадів. Curr Biol 2010, 20:1336–1344.

21. Гошен І, Бродський М, Пракаш Р, Уоллес Дж, Градінару В, Рамакрішнан С, Дейсерот К: Динаміка стратегій пошуку віддалених спогадів. Cell 2011, 147:678–689.

22. Lesburgueres E, Gobbo OL, Alaux-Cantin S, Hambucken A, Trifilieff P, Bontempi B: Раннє тегування кортикальних мереж потрібне для формування стійкої асоціативної пам’яті. Наука 2011, 331:924–928.

23. Frankland PW, O'Brien C, Ohno M, Kirkwood A, Silva AJ: Alpha-CaMKII-залежна пластичність кори головного мозку потрібна для постійної пам'яті. Nature 2001, 411:309–313.

24. Hayashi ML, Choi SY, Rao BS, Jung HY, Lee HK, Zhang D, Chattarji S, Kirkwood A, Tonegawa S: Змінена кортикальна синаптична морфологія та порушення консолідації пам’яті у переднього мозку специфічних домінантно-негативних PAK трансгенних мишей. Нейрон 2004, 42:773–787.

25. Лісман Дж., Морріс Р. Г.: Пам'ять. Чому кора головного мозку повільно навчається? Nature 2001, 411:248–249.

26. Bontempi B, Laurent-Demir C, Destrade C, Jaffard R: Залежна від часу реорганізація схем мозку, що лежить в основі зберігання довгострокової пам’яті. Nature 1999, 400:671–675.

27. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M: ​​Формування недавньої та віддаленої пам’яті пов’язане із залежним від часу формуванням дендритних шипів у гіпокампі та передній поясній корі. J Neurosci 2009, 29:8206–8214.

28. Макклелланд Дж.Л., Макнотон Б.Л., О'Райлі Р.К.: Чому в гіпокампі та неокортексі існують комплементарні системи навчання: висновки про успіхи та невдачі коннекціоністських моделей навчання та пам’яті. Psychol Rev 1995, 102:419–457.

29. Amaral DG, Witter MP: Тривимірна організація формування гіпокампу: огляд анатомічних даних. Neuroscience 1989, 31:571–591.

30. Андерсен П., Морріс Р., Амарал Д., Блісс Т., О'Кіф Дж. (Ред.): Книга Гіппокампу. Нью-Йорк: Oxford University Press; 2007 рік.

31. Reminders M, Schuman EM: Роль кортикального введення в область гіпокампу CA1 у консолідації довгострокової пам'яті. Nature 2004, 431:699–703.

32. Suh J, Rivest AJ, Nakashima T, Tominaga T, Tonegawa S: Entorhinal cortex layer III input to the hipocampus is important for temporal association memory. Наука 2011, 334:1415–1420.

33. Накасіма Т., Бухл Д.Л., Макхью Т.Дж., Тонегава С.: Вихід CA3 гіпокампу має вирішальне значення для повторної активації та консолідації пам’яті, пов’язаної з пульсацією. Нейрон 2009, 62:781–787.

34. Бузакі Г. Двоступенева модель формування слідів пам’яті: роль «шумних» станів мозку. Neuroscience 1989, 31:551–570.

35. Вілсон М. А., Макнотон Б. Л.: Реактивація ансамблю спогадів гіпокампа під час сну. Наука 1994, 265:676–679.

36. Бузакі Г. Гіппокампально-неокортикальний діалог. Кора головного мозку 1996, 6:81–92.

37. Chiapas AG, Wilson MA: Скоординована взаємодія між брижами гіпокампа та корковими веретенами під час повільного сну. Нейрон 1998, 21:1123–1128.

38. Skaggs WE, McNaughton BL: Відтворення нейронних послідовностей стрільби в гіпокампі щурів під час сну після просторового досвіду. Наука 1996, 271:1870–1873.

39 Лі А.К., Вілсон М.А.: Пам'ять про послідовний досвід у гіпокампі під час повільного сну. Нейрон 2002, 36:1183–1194.

40. Ji D, Wilson MA: Скоординоване відтворення пам’яті в зоровій корі та гіпокампі під час сну. Nat Neurosci 2007, 10:100–107.

41. Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z, Jando G, Szabo I, Sik A, Buzsaki G: Високочастотні коливання, пов’язані з гострою хвилею (200 Гц) у неушкодженому гіпокампі: мережеві та внутрішньоклітинні механізми. J Neurosci 1995, 15:30–46.

42. Csicsvari J, Hirase H, Mamiya A, Buzsaki G: Ансамбль шаблонів нейронів CA3-CA1 гіпокампа під час популяційних подій, пов’язаних із різкими хвилями. Нейрон 2000, 28:585–594.

43. Maier N, Nimmrich V, Draguhn A: Стільникові та мережеві механізми, що лежать в основі спонтанних гострих хвильових комплексів у зрізах гіпокампу миші. J Physiol 2003, 550:873–887.

44. Miles R, Wong RK: Інгібіторний контроль локальних збудливих ланцюгів у гіпокампі морської свинки. J Physiol 1987, 388:611–629.

45. Трауб Р.Д., Майлз Р., Вонг Р.К.: Модель походження ритмічних коливань населення в зрізі гіпокампу. Science 1989, 243:1319–1325.

46. ​​Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF: специфічна для навколишнього середовища експресія негайного раннього гена Arc у нейронних ансамблях гіпокампу. Nat Neurosci 1999, 2:1120–1124.

47. Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ: Основна дисоціація між медіальним і латеральним енторінальним входом до дорсального гіпокампу. Наука 2005, 308:1792–1794.

48. Марр Д. Проста пам'ять: теорія архікортекса. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1971, 262:23–81.

49. Treves A, Rolls ET: Обчислювальний аналіз ролі гіпокампу в пам'яті. Гіпокамп 1994, 4:374–391.

50. Leutgeb S, Leutgeb JK, Barnes CA, Moser EI, McNaughton BL, Moser MB: Independent codes for spatial and episodic memory in hippocampal neuronal ensembles. Наука 2005, 309:619–623.

51. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK, Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S: Dentate gyrus NMDA receptors mediate quick separation pattern in the hippocampal network. Наука 2007, 317:94–99.

52. Накасіма Т., Кушман Дж. Д., Пелкі К. А., Ренодіно С., Бул Д. Л., Макхью Т. Дж., Родрігес Баррера В., Чіттаджаллу Р., Івамото К. С., МакБейн К. Дж., Фанселоу М. С., Тонегава С.: молоді зубчасті зернисті клітини опосередковують поділ структури, тоді як старі зерна клітини полегшують завершення малюнка. Cell 2012, 149:188–201.

53. Chawla MK, Guzowski JF, Ramirez-Amaya V, Lipa P, Hoffman KL, Marriott LK, Worley PF, McNaughton BL, Barnes CA: Sparse, environmentally selective express of Arc RNA in the upper blade of the rodent fascia dentata by brief просторовий досвід. Гіпокамп 2005, 15:579–586.

54. Сават Е., Шмідт Б., Аргрейвс М., Марроне Д. Ф., Маркус Е. Дж.: Зміни вимог до завдань змінюють шаблон експресії zif268 у зубчастій звивині. J Neurosci 2011, 31:7163–7167.

55. Schmidt B, Marrone DF, Markus EJ: Disambiguating the similar: the dentate gyrus and pattern separation. Behav Brain Res 2012, 226:56–65.

56. Лю Х, Рамірез С, Панг П.Т., Пурієр К.Б., Говіндараджан А, Дейсерот К., Тонегава С.: Оптогенетична стимуляція інграми гіпокампу активує пригадування пам’яті страху. Nature 2012, 484:381–385.

57. Реймерс Л.Г., Перкінс Б.Л., Мацуо Н., Мейфорд М.: Локалізація стабільного нейронного кореляту асоціативної пам’яті. Наука 2007, 317:1230–1233.

58 Мацуо Н, Реймерс Л, Мейфорд М: Специфічне залучення хребта нещодавно синтезованих рецепторів AMPA з навчанням. Наука 2008, 319:1104–1107.

59. Altman J, Das GD: Авторадіографічні та гістологічні докази постнатального нейрогенезу гіпокампу у щурів. J Comp Neurol 1965, 124:319–335.

60. Ерікссон П. С., Перфільєва Е., Бйорк-Ерікссон Т., Альборн А. М., Нордборг К., Петерсон Д. А., Гейдж Ф. Х.: Нейрогенез у гіпокампі дорослої людини. Nat Med 1998, 4:1313–1317.

61. Гулд Е., Рівз А. Дж., Фаллах М., Танапат П., Гросс К. Г., Фукс Е.: нейрогенез гіпокампу у дорослих приматів Старого Світу. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:5263–5267.

62. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E, Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J: Dynamics of hipocampal neurogenesis in adult людей. Cell 2013, 153:1219–1227.

63. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH: Функціональний нейрогенез у дорослому гіпокампі. Nature 2002, 415:1030–1034.

64. Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH: Відмінні морфологічні стадії дозрівання нейронів зубчастої гранули в гіпокампі дорослої миші. J Neurosci 2006, 26:3–11.

65. Тоні Н, Тенг Е.М., Бушонг Е.А., Аймоне Дж.Б., Чжао С., Консільйо А., ван Прааг Х., Мартоне М.Е., Еллісман М.Х., Гейдж Ф.Х.: Формування синапсів на нейронах, народжених у дорослому гіпокампі. Nat Neurosci 2007, 10:727–734.

66. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, Schinder AF: Нейрони, що народжуються у дорослій зубчастій звивині, утворюють функціональні синапси з клітинами-мішенями. Nat Neurosci 2008, 11:901–907.

67. Ohkawa N, Saitoh Y, Tokunaga E, Nihonmatsu I, Ozawa F, Murayama A, Shibata F, Kitamura T, Inokuchi K: Моделі формування хребта нейронів, які народжуються дорослими, диференціально модулюються часом індукції та розташуванням пластичності гіпокампу. PLoS One 2012, 7:e45270.

68. Ming GL, Song H: дорослий нейрогенез у центральній нервовій системі ссавців. Annu Rev Neurosci 2005, 28:223–250.

69. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS: дорослий нейрогенез і функціональна пластичність у нейронних ланцюгах. Nat Rev Neurosci 2006, 7:179–193.

70. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: NMDA-рецептор-опосередкована, клітинно-специфічна інтеграція нових нейронів у дорослій зубчастій звивині. Nature 2006, 442:929–933.

71. Zhao C, Deng W, Gage FH: Механізми та функціональні наслідки нейрогенезу дорослих. Cell 2008, 132:645–660.

72. Ma DK, Jang MH, Guo JU, Kitabatake Y, Chang ML, Pow-Anpongkul N, Flavell RA, Lu B, Ming GL, Song H: Gadd45b, індукований нейрональною активністю, сприяє епігенетичному деметилюванню ДНК і дорослому нейрогенезу. Наука 2009, 323:1074–1077.

73. Кітамура Т., Мішина М., Сугіяма Х. Посилення нейрогенезу за допомогою вправ на біговому колесі пригнічується у мишей без субодиниці епсилон 1 рецептора NMDA. Neurosci Res 2003, 47:55–63.

74 Кітамура Т, Мішина М, Сугіяма Х: Дієтичне обмеження збільшує гіпокампальний нейрогенез молекулярними механізмами, незалежними від рецепторів NMDA. Neurosci Lett 2006, 393:94–96.

75. Kitamura T, Sugiyama H: Вправи з біговим колесом прискорюють оборот нейронів у зубчастій звивині миші. Neurosci Res 2006, 56:45–52.

76. Кітамура Т., Саітох Ю., Мураяма А., Сугіяма Х., Інокучі К.: індукція LTP протягом вузького критичного періоду незрілих стадій підвищує виживання новостворених нейронів у зубчастій звивині дорослого щура. Mol Brain 2010, 3:13.

77. Inokuchi K: Нейрогенез дорослих і модуляція функції нейронних ланцюгів. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:360–364.

78. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E: Нейрогенез у дорослих бере участь у формуванні слідових спогадів. Nature 2001, 410:372–376.

79 Winocur G, Wojtowicz JM, Sekeres M, Snyder JS, Wang S: Інгібування нейрогенезу заважає функції пам'яті, залежній від гіпокампу. Гіпокамп 2006, 16:296–304.

80. Saxe MD, Battaglia F, Wang JW, Malleret G, David DJ, Monckton JE, Garcia AD, Sofroniew MV, Kandel ER, Santarelli L, Hen R, Drew MR: Абляція нейрогенезу гіпокампа порушує контекстне формування страху та синаптичну пластичність у зубчаста звивина. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:17501–17506.

81. Zhang CL, Zou Y, He W, Gage FH, Evans RM: Роль дорослих TLX-позитивних нейронних стовбурових клітин у навчанні та поведінці. Nature 2008, 451:1004–1007.

82. Dupret D, Revest JM, Koehl M, Rochas F, De Giorgi F, Costet P, Abrous DN, Piazza PV: Spatial relational memory requires hipocampal adult neurogenesis. PLoS ONE 2008, 3:e1959.

83. Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R: Ролі безперервного нейрогенезу в структурній та функціональній цілісності переднього мозку дорослої людини. Nat Neurosci 2008, 11:1153–1161.

84. Мельцер Л.А., Ябалурі Р., Дейссерот К. Роль ланцюгового гомеостазу в нейрогенезі дорослих. Trends Neurosci 2005, 28:653–660.

85. Feng R, Rampon C, Tang YP, Shrom D, Jin J, Kyin M, Sopher B, Miller MW, Ware CB, Martin GM, Kim SH, Langdon RB, Sisodia SS, Tsien JZ: Дефіцитний нейрогенез у передньому мозку у мишей з нокаутом presenilin-1 пов’язано зі зниженим очищенням слідів пам’яті гіпокампу. Нейрон 2001, 32:911–926.

86. Агата Х, Мураяма А, Мігісіма Р, Кіда С, Цучіда К, Йокояма М, Інокучі К: Активін у мозку модулює поведінку, пов’язану з тривогою, і нейрогенез дорослих. PLoS ONE 2008, 3:e1869.

87. Bliss TV, Lomo T: Довготривале посилення синаптичної передачі в зубчастій ділянці анестезованого кролика після стимуляції перфорантного шляху. J Physiol 1973, 232:331–356.

88. Bliss TV, Collingridge GL: синаптична модель пам'яті: довготривале потенціювання в гіпокампі. Nature 1993, 361:31–39.

89. Villarreal DM, Do V, Haddad E, Derrick BE: Антагоністи рецепторів NMDA підтримують LTP і просторову пам'ять: активні процеси опосередковують розпад LTP. Nat Neurosci 2002, 5:48–52.

90. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC: Зберігання просторової інформації за допомогою механізму обслуговування LTP. Наука 2006, 313:1141–1144.

91. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF: Навчання викликає тривалу потенціацію в гіпокампі. Наука 2006, 313:1093–1097.

92. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J: Покращена синаптична пластичність у новоутворених зернистих клітинах дорослого гіпокампу. Nature 2004, 429:184–187.

93 Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H: Критичний період для покращеної синаптичної пластичності в новостворених нейронах дорослого мозку. Нейрон 2007, 54:559–566.

94. Frankland PW, Kohler S, Josselyn SA: Гіппокампальний нейрогенез і забування. Trends Neurosci 2013, 36:497–503.

95. Abraham WC, Logan B, Greenwood JM, Dragunow M: Індукція та залежна від досвіду консолідація стабільної довгострокової потенціації, що триває місяці в гіпокампі. J Neurosci 2002, 22:9626–9634.

96. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH: Більше нейронів гіпокампу у дорослих мишей, які живуть у збагаченому середовищі. Nature 1997, 386:493–495.

97. Ribeiro S, Mello CV, Velho T, Gardner TJ, Jarvis ED, Pavlides C: індукція довготривалої потенціації гіпокампа під час пробудження призводить до посилення екстрагіпокампальної експресії zif-268 під час наступного сну з швидкими рухами очей. J Neurosci 2002, 22:10914–10923.

98. Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV, Abrous DN: Spatial memory performance of old rats in the water maze predict level of hippocampal neurogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:14385–14390.

99. Drapeau E, Montaron MF, Aguerre S, Abrous DN: Виживання нових нейронів, викликане навчанням, залежить від когнітивного статусу старих щурів. J Neurosci 2007, 27:6037–6044.

100. Лазаров О., Маттсон М. П., Петерсон Д. А., Пімплікар С. В., ван Прааг Х.: Коли нейрогенез стикається зі старінням і хворобами. Trends Neurosci 2010, 33:569–579.

101. Джосселін С.А., Франкленд П.В.: Дитяча амнезія: нейрогенна гіпотеза. Learn Mem 2013, 19:423–433.

102. Nadel L, Moscovitch M: Консолідація пам'яті, ретроградна амнезія та гіпокампальний комплекс. Curr Opin Neurobiol 1997, 7:217–227.

103. Москович М., Надель Л., Вінокур Г., Гілбоа А., Розенбаум Р. С.: Когнітивна нейронаука віддаленої епізодичної, семантичної та просторової пам’яті. Curr Opin Neurobiol 2006, 16:179–190.

104. Маккензі С., Ейхенбаум Х. Консолідація та повторна консолідація: два життя спогадів? Нейрон 2011, 71:224–233.

105. Winocur G, Moscovitch M, Sekeres M: Консолідація або трансформація пам’яті: контекстна маніпуляція та гіпокампальні репрезентації пам’яті. Nat Neurosci 2007, 10:555–557.

106. Wang SH, Teixeira CM, Wheeler AL, Frankland PW: Для точності спогадів віддаленого контексту не потрібен гіпокамп. Nat Neurosci 2009, 12:253–255.

107. Сквайр Л.Р., Бейлі П.Дж.: нейронаука віддаленої пам’яті. Curr Opin Neurobiol 2007, 17:185–196.

108 Х’юстон Ф.П., Стівенсон Г.Д., Макнотон Б.Л., Барнс Каліфорнія: Вплив віку на узагальнення та інкубацію пам’яті у щурів F344. Learn Mem 1999, 6:111–119.

109. Балог С.А., Редкліфф Р.А., Лог С.Ф., Венер Дж.М.: Контекстуальне та викликане страхом у мишей C57BL/6 J та DBA/2 J: розрізнення контексту та вплив інтервалу утримання. Behav Neurosci 2002, 116:947–957.

110. Кітамура Т., Окубо-Сузукі Р., Такасіма Н., Мураяма А., Хіно Т., Нішізоно Х., Кіда С., Інокучі К.: Функція гіпокампу не потрібна для точності пам’яті віддаленого місця. Mol Brain 2012, 5:5.

111. McClelland JL: Включення швидкого неокортикального навчання нової узгодженої інформації про схему в теорію комплементарних систем навчання. J Exp Psychol Gen 2013, 142:1190–1210.

112. Хан Дж. Х., Кушнер С. А., Іу А. П., Коул Ч. Дж., Матінія А., Браун Р. А., Неве Р. Л., Гузовський Дж. Ф., Сільва А. Дж., Джосселін С. А.: Конкуренція та відбір нейронів під час формування пам’яті. Наука 2007, 316:457–460.

113. Han JH, Yiu AP, Cole CJ, Hsiang HL, Neve RL, Josselyn SA: Збільшення CREB у слуховому таламусі покращує пам’ять і узагальнення слухового умовного страху. Learn Mem 2008, 15:443–453.

114. Sutherland RJ, Lehmann H: Альтернативні концепції консолідації пам'яті та ролі гіпокампу на системному рівні у гризунів. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:446–451.

115. Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L: Постійний генетичний доступ до тимчасово активних нейронів через TRAP: цільова рекомбінація в активних популяціях. Нейрон 2013, 78:773–784.