RhoGTPази та інфламмасоми: охоронці ефекторного імунітету

Анотація

Патогени розробили розумні стратегії, щоб вторгнутися в хазяїв і захопити їхні імунні відповіді. Однією з таких стратегій є націлювання на хостRhoGTPазитоксинами або факторами вірулентності для захоплення динамічних та імунних процесів цитоскелету. У відповідь на цю мікробну атаку хазяїн розробив елегантну стратегію моніторингу функції факторів вірулентності та токсинів шляхом визначення аномальної активностіRhoGTPази. Ця вроджена імунна стратегія сприйняття бактеріального ефектора, націленого на RhoGTPase, здається чесним прикладомефекторний імунітет (ETI). Тут ми розглядаємо нещодавно відкриті механізми, за допомогою яких господар може відчувати активність цих токсинів через NOD та NOD-подібні рецептори (NLR).

вступ

Виявлення мікробів вродженою імунною системою є центральним для господаряімунітет. Недавні дослідження підкреслили роль моніторингу вродженого імунітетуRhoGTPазиактивність для визначення націлювання на фактори вірулентностіRhoGTPази. Це відрізняється від виявлення мікробно-асоційованих молекулярних патернів (MAMP) за допомогою рецепторів розпізнавання патернів (PRR), які контролюють структурні мотиви мікробів [1]. Зондування націлювання на фактори вірулентностіRhoGTPазизаснований на виявленні аномальної активності господаряRhoGTPази. Ця функція пов'язана зефекторний імунітет (ETI)що спочатку виникло з фітопатологічних досліджень [2,3]. Обидві системи відіграють критичну роль: у той час як відчуття мікробних структурних мотивів, виражених більшістю мікробів, дозволить відчути всі види мікробів, виявлення факторів мікробної вірулентності, виражених патогенами, дозволить посилити імунну відповідь саме проти патогенів.

Дослідження показали, щоцистанчеможе збільшити вироблення антитіл, які можуть допомогти організму боротися з чужорідними загарбниками, такими як віруси та бактерії. Було виявлено, що він збільшує кількість і активність Т-клітин, типу білих кров’яних тілець, які відповідають за допомогу організму розпізнавати шкідливих загарбників і боротися з ними.

Натисніть на Cistanche Tubulosa для імунної системи

Запитуйте ще:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Крім того, дослідження показали, щоцистанчеможе зменшити тяжкість застуди, грипу та інших вірусних інфекцій. Було виявлено, що він зменшує час, необхідний організму для відновлення після вірусних або бактеріальних інфекцій.цистанчетакож може зменшити тривалість лихоманки, спричиненої певними вірусами, а також зменшити ризик розвитку вторинних інфекцій.

Крім того, цистанка, як відомо, має протизапальні властивості, які можуть зменшити запалення, пов’язане з певними захворюваннями. Дослідження також показали, що дендробіум може допомогти підвищити ефективність деяких антибіотиків.

ETI було запропоновано контролювати функцію факторів мікробної вірулентності (тобто ефекторів і токсинів) шляхом визначення їх активності [3–7]. За останні 10 років великий внесок у ідентифікацію ETI у тварин зробили дослідження факторів вірулентності, спрямованих наRhoGTPазиі їх взаємодія з вродженими імунними датчиками, такими як члени сімейства NOD і NOD-подібних рецепторів (NLR).

Більше 30 факторів вірулентності мішеньRhoGTPази[8,9]. СсавецьRhoGTPaseродина складається приблизно з 20 членів, а найкраще охарактеризовані підродини Rho, Rac і Cdc42 [10]. Білки Rho є молекулярними перемикачами, які контролюють широкий спектр клітинних процесів, включаючи запалення, загибель клітин, а також гомеостаз тканин [11]. МутаціїRhoGTPазиабо дисрегуляція їхньої діяльності була пов’язана з імунодефіцитом, неврологічними розладами або раком [12–14]. Націлювання наRhoGTPазиВперше було показано, що фактор вірулентності надає патогенам селективну перевагу, протидіючи вродженій імунній відповіді. Це охоплює інгібування фагоцитозу та міграції, а також модуляцію вроджених імунних шляхів [15]. Патогени розробили кілька стратегій маніпулюванняRhoGTPaseцикл. Їх можна розділити на 2 групи: токсини, що активують RhoGTPase, та токсини, що інактивуютьRhoGTPази. Тут ми розглядаємо молекулярний механізм, за допомогою якого імунна система хазяїна відчуває фактори вірулентності, націленіRhoGTPазита обговорити наслідки цих механізмів сприйняття.

Токсини, націлені на RhoGTPase, і фактори вірулентності: захоплення клітинної сигналізації

RhoGTPазиє однією з переважних мішеней факторів вірулентності, ймовірно, через їх критичну роль у вроджених імунних відповідях.RhoGTPазиє критично важливими регуляторами вродженої імунної відповіді через їх внесок у фагоцитоз і міграцію, а також у виробництво активних форм кисню через НАДФН-оксидазу [16].RhoGTPазицикл між активним GTP-зв'язаним і неактивним GDP-зв'язаним етапом, який регулюється білком, що активує GTP-азу (GAP), фактором обміну гуанін-нуклеотидів (GEF) і інгібітором дисоціації гуанозин-нуклеотидів (GDI) [17].

Бактерії використовують 2 типи стратегій, щоб маніпулювати господаремRhoGTPази: (1) вони використовують фактори вірулентності, що імітуютьRhoGTPазирегулятори (GAP, GEF або GDI); і (2) вони використовують фактори вірулентності, наділені ферментативною активністю, що модифікує господаряRhoGTPази[18]. Ці модифікації призводять або до активації, або до інгібуванняRhoGTPази, обидва з яких впливають на актиновий цитоскелет і поглинання бактерій фагоцитуючими або нефагоцитуючими клітинами. Переваги маніпуляціїRhoGTPазидля патогенів були широко вивчені [19–21]. Тут, переглянувши дзеркало, ми опишемо, як відбуваються ці маніпуляціїRhoGTPазивідчуваються вродженою імунною системою.

Відчуття активації RhoGTPase для запуску транскрипційної антимікробної відповіді

Мікробна активаціяRhoGTPазиіндукує транскрипцію прозапальних цитокінів і генів, що кодують хемокіни. Цікаво, що фактор вірулентності сальмонели SopE, GEF для Rac і Cdc42, як було виявлено, активує різні сигнальні шляхи, що сходяться при транскрипції генів. По-перше, Salmonella, що експресує SopE та SopE2, активує JNK, p38 та Erk MAPK, що призводить до активації NF-κB [22]. Цікаво, що шляхом активації Rac1 і Cdc42 було показано, що SopE запускає активацію NOD1 і Rip2, які стимулюють виробництво цитокінів [23]. Нещодавно було виявлено, що SopE активує вісь Cdc42-Pak1, що призводить до TAK1- і TRAF6-залежної активації NF-κB [24]. Потрібні будуть подальші дослідження, щоб визначити, чи ці 3 шляхи взаємопов’язані чи відбуваються окремо під час інфекції. Цікавий приклад антимікробної реакції, викликаноїRhoGTPазиактивацією є токсин CNF1. Токсин CNF1 уропатогенної Escherichia coli є дезамідазою, яка, як було показано, викликає захисну антимікробну відповідь шляхом активації Rac2GTPase, яка, у свою чергу, активує сигнальні шляхи кінази IMD-Relish і Rip1/2-NF-κB у дрозофілі та клітинах ссавців. , відповідно [4,25].

Відчуття інактивації RhoGTPases інфламмасомою Pyrin

Середній ген (кодує білок Pyrin) був виявлений через його участь у автозапальних синдромах, таких як сімейна середземноморська лихоманка (FMF) [26,27]. Недавні дослідження показали захисну функцію хазяїна для інфламмасоми Pyrin шляхом моніторингу активності факторів вірулентності, які інактивуютьRhoGTPази. Імунне виявлення бактеріальних токсинів, які змінюють господаряRhoGTPазимає велике значення для стримування бактеріальної інфекції. Ця система виявлення була вперше запропонована дослідженнями, які показали, що токсини TcdA та TcdB з Clostridium difficile здатні індукувати активацію каспази-1 та дозрівання інтерлейкіну (IL)-1ß [28]. Шао та його колеги пізніше показали, що інфламмасома піріну є сенсором для токсинів, що інгібують RhoGTPase. Вони виявили, що не тільки токсини TcdA і TcdB, а й VopS (з Vibrio parahaemolyticus), IbpA (з Histophilus somni), TecA (з Burkholderia cenocepacia) виявляються інфламмасомою Pyrin. Примітно, що ці токсини інактивуютьRhoGTPазиза допомогою 4 різних механізмів: глікозилювання, рибозилювання АДФ, АМпілювання та дезамідування [29–32]. Шао та його колеги повідомили, що каталітично неактивний мутант TcdB не зміг активувати інфламмасому, що вказує на важливість сенсорної активності, а не збережених структурних мотивів. Цікаво, що токсин TcsL (з Clostridium sordellii), який інактивує Rac і Cdc42, але не RhoA, не зміг активувати інфламмасому Pyrin, що свідчить про те, що Pyrin спеціально контролює статус активації RhoA [30]. Зараз прийнято вважати, що інфламмасома Pyrin відчуває активністьRhoGTPase-інактивація факторів вірулентності через сигнальний каскад, що включає Ser/Thr кінази та модифікації стабільності мікротрубочок. У стабільному стані пірин взаємодіє з білками 14-3-3, які підтримують рецептор у неактивній формі. Інгібування RhoA токсинами призводить до дисоціації 14-3-3 від пірину в залежності від статусу фосфорилювання пірину [31]. Парк і його колеги виявили, що RhoA-взаємодіючі кінази, протеїнкінази N1 (PKN1) і N2 (PKN2), фосфорилюють людський пірин на Ser208 і Ser242 (Ser205 і Ser241 на мишачому пірині) і запускають 14-3-3-взаємодію пірину для підтримки неактивний стан інфламмасоми Pyrin [32]. Інактивація RhoA бактеріальними токсинами скасовує фосфорилювання пірину на Ser205/Ser241 за допомогою PKN1/2 і наступну взаємодію 14-3-3 і, як наслідок, активує піринову інфламасому та запускає секрецію IL-1ß [31, 32] (рис. 1). Цікаво, що інфекція макрофагів C. difficile, що експресує TcdA і TcdB, викликає піроптотичну загибель клітин у залежний від GSDMD спосіб [33]. Інші фактори вірулентності інактивуютьсяRhoGTPазивідчуваються інфламмасомою Pyrin (табл. 1). Мишачі макрофаги, інфіковані Yersinia pseudotuberculosis, які експресують YopE та YopT, 2 фактори вірулентності, що інгібують RhoA, запускають дефосфорилювання Ser205 пірину та секрецію IL-1ß [34]. Yersinia є яскравим прикладом взаємодії факторів вірулентності, яка, ймовірно, стала результатом коеволюції хазяїн-патоген. Дійсно, Yersinia вводить ефектор YopM, який зв’язує та активує кінази PKN1/2 та RSK, щоб ініціювати фосфорилювання пірину, таким чином запобігаючи активації інфламмасоми пірину та тим самим протидіючи відчуттям піринуRhoGTPase-інактивуючих токсинів [35–37]. Цікаво, що фактор вірулентності YopO (YpkA у Yersinia pestis) має домен RhoGDI, який інгібує RhoA, а також Rac [38,39]. Подальші дослідження дозволять визначити, чи може він брати участь у цій взаємодії, викликаючи активацію Піріну. Іншим кроком у цьому процесі коеволюції хазяїн-патоген є вибір мутацій Pyrin людини. Ці мутації роблять Pyrin нечутливим до YopM і, можливо, були еволюційно відібрані для опору інфекції Y. pestis, збудника чуми [36]. В осіб, які несуть активуючі мутації Pyrin, підвищена активність могла надати селективну перевагу проти патогенів [40]. Однак ці мутації також відповідають за пірин-залежні автозапальні розлади [32]. Динаміка мікротрубочок також відіграє певну роль в активації інфламмасоми Pyrin. Мікротрубочки діють після дефосфорилювання пірину та дисоціації білків 14-3-3 [31,41]. Незважаючи на клінічну важливість мікротрубочок, націлених на ліки (таких як колхіцин), у пірин-залежних аутозапальних розладах, механізми, задіяні в регуляції мікротрубочок інфламмасоми пірину, до кінця не вивчені.

Рис. 1. Виявлення RhoGTPase-модифікуючих токсинів інфламмасомами Pyrin та NLRP3.(Зліва) Інфламмасома пірину активується у відповідь на інгібування RhoA декількома бактеріальними токсинами. У стабільному стані активний RhoA індукує активацію PKN1/2, який фосфорилює (P) пірин (на Ser205 і Ser241) і запускає 14-3-3 — взаємодію пірину для підтримки неактивності пірину. Інгібування RhoA факторами вірулентності порушує цю взаємодію, що призводить до активації піринової інфламмасоми та подальшого дозрівання IL-1ß і розщеплення GSDMD до GSDMD-N. GSDMD-N закріплюється на плазматичній мембрані та викликає секрецію IL-1ß і піроптотичну загибель клітин. Залучення ESCRT-опосередкованого відновлення мембрани під час піринзалежного піроптозу ще не визначено. (Справоруч) Інфламмасома NLRP3 відчуває активацію Rac2 факторами бактеріальної вірулентності. Після активації Rac2 кінази Pak1/2 фосфорилюють (P) NLRP3 на Thr659, уможливлюючи складання інфламасоми та подальше дозрівання IL-1ß. У цьому контексті секреція IL-1ß не залежить від GSDMD і не викликає загибель клітин, але може включати інший GSDM та/або ESCRT-залежний механізм відновлення мембрани. ГСДМ, газдермін; ГСДМД, газдермін Д; ІЛ, інтерлейкін.

Відчуття активації RhoGTPase через інфламмасому NLRP3

У 2004 році Чопп і його колеги встановили, що NLRP3 може збиратися в NLRP3-ASC-Caspase-1 запалення, яке відповідає за автозапальні розлади [42]. Подальші дослідження показують, що запалення NLRP3 відіграє роль у метаболічних захворюваннях, таких як діабет, атеросклероз і подагричний артрит [43–46]. Вважається, що основною фізіологічною функцією інфламмасоми NLRP3 є сприйняття сигналів небезпеки, викликаних патогеном і метаболізмом. Внесок інфламмасоми NLRP3 у захист господаря від інфекційних агентів нещодавно з’явився. Інфламмасома NLRP3 активується декількома тригерами, такими як пороутворюючі токсини, позаклітинний АТФ, кристалічні структури та пошкодження мітохондрій, але її роль у ETI виявилася лише нещодавно в результаті дослідження токсинів, що активують RhoGTPase [45,47–50]. NLRP3 регулюється шляхом фосфорилювання та убіквітування, які контролюють його стабільність і субклітинну локалізацію, конформаційні зміни та його взаємодію з білками, пов’язаними з запаленням, такими як білок-адаптер ASC і білок-регулятор Nek7 [51]. Nek7 взаємодіє з карбоксильним кінцевим лейцин-багатим повтором (LRR) NLRP3 і запускає конформаційні зміни, які є суттєвими для олігомеризації NLRP3 і збірки запалення [52–54].

Токсин CNF1 є справжнім токсином, що активує RhoGTPase, який кодується уропатогенною E. coli. Цікаво, що було показано, що CNF1 викликає запальну імунну відповідь in vivo та целюлозу за допомогою багатьох моделей, включаючи дрозофілу, мишу та людину [4,25,55,56]. Цей CNF1-спрацював захисноімунітеті індукований бактеріальний кліренс спостерігався як під час системних інфекцій Drosophila, так і під час бактеріємії мишей. Тоді як імунна відповідь CNF1-у дрозофіли була обмежена експресією транскрипційного антимікробного пептиду, CNF1-експресія E. coli викликала відповідь у мишей залежно від каспази-1 та IL{{3 }} сигналізація [4,25]. Активація як токсину CNF1, так і фактора вірулентності SopERhoGTPазиповідомлялося, що вони викликають активацію каспази-1 та дозрівання та секрецію IL-1ß, але залучену інфламмасому було ідентифіковано лише нещодавно. Інфламмасома NLRP3 є сенсоромRhoGTPaseактивація, індукована токсинами CNF1, SopE та DNT [47] (табл. 1). Інфламмасома NLRP3 специфічно відчуває активацію Rac2. Нижче за активацією Rac2 p21-активована кіназа (Pak) 1 і Pak2 необхідна для виявлення NLRP3 інфламмасомою активності CNF1, SopE та DNT. Регуляція кіназами Pak1/2 активації запалення NLRP3 залежала від ефлюксу K plus і відбувалася через фосфорилювання NLRP3 на Thr659, що дає змогу рекрутувати Nek7 і складання та активацію запалення. Під час інфікування мишей хімічне інгібування NLRP3 і Pak1 або нокаут генів запобігали CNF1-індукованому бактеріальному очищенню під час бактеріємії. На відміну від інших активаторів запалення NLRP3, CNF1-ініціована секреція IL-1ß була незалежною від GSDMD і не індукувала піроптотичну загибель клітин (рис. 1). Будуть необхідні подальші дослідження для визначення механізмів, залучених до секреції IL-1ß після індукованої токсинамиRhoGTPaseактивація. Захоплюючою можливістю було б залучення інших GSDM до CNF1-ініціованої секреції IL-1ß у поєднанні з механізмом інгібування загибелі клітин для контролю балансу між загибеллю клітин і запаленням, як описано для механізмів GSDMD та ESCRT який контролює відновлення мембран [57,58]. У макрофагах людського моноцитарного походження відчуття токсину CNF1 через вісь Pak/NLRP3 зберігається. Проте необхідні подальші дослідження, щоб визначити роль Pak і NLRP3 під час інфікування людей і чи пов’язані дефіцити сигнальної осі Pak/NLRP3 із підвищеною сприйнятливістю до інфекції. Відчуття NLRP3 факторів вірулентності, що активують RacGTPази, могло б краще пояснити співіснування в одних і тих самих бактеріях факторів вірулентності з антагоністичною активністю по відношенню до RacGTPази, наприклад у Salmonella з SopE та SptP, відповідно, GEF та GAP для RacGTPази [59].

Заключні зауваження

Пірин і NLRP3 запальний захистRhoGTPазимають вражаючу молекулярну схожість, таку як участь Ser/Thr кіназ і точні сайти фосфорилювання для контролю активації запалення. Цікаво, що фосфорилювання PKN інгібує інфламасому, тоді як фосфорилювання Pak активує інфламасому. Тонка настройка цих Rho-регульованих механізмів вродженого імунного сприйняття, ймовірно, важлива для господаря, щоб впоратися з мікробною інфекцією та запаленням. Причини, чому вроджена імунна система хазяїна використовує 2 різніінфламмасомиконтролюватиRhoGTPaseдіяльності залишається відкритим питанням. Єдина проста відповідь полягає в тому, що охоронаRhoGTPазимає вирішальне значення для виживання господаря під час інфекції.

Подяки

Ми дякуємо Патріку Манро за критичне прочитання рукопису. Ми висловлюємо подяку Еббі Каттрісс з Офісу міжнародної наукової видимості Університету Лазурного берега за професійне мовне редагування.

Список літератури

1. Janeway CA. Наближення до асимптоти? Еволюція і революція в імунології. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989 рік; 54 (Pt 1):1–13.

2. Джонс Дж.Д.Г., Дангл Дж.Л. Імунна система рослин. природа 2006 рік; 444:323-329.

3. Стюарт Л.М., Пакетт Н., Бойєр Л. Імунітет, що запускається ефектором, проти імунітету, що запускається шаблоном: як тварини відчувають патогени. Nat Rev Immunol. 2013 рік; 13: 199–206.

4. Діабате М, Манро П, Гарсія Е, Жакель А, Мішель Г, Обба С та ін. Гемолізин Escherichia coli протидіє противірусній вродженій імунній відповіді, викликаній Rho GTPase, що активує токсин CNF1 під час бактеріємії. PLoS Pathog. 2015 рік; 11:e1004732.

5. Фішер Н.Л., Насір Н., Шин С., Бродський І.Є. Імунітет, викликаний ефектором, і відчуття патогенів у багатоплідних тварин. Nat Microbiol. 2020 рік; 5: 14–26.

6. Стюарт Л.М., Боєр Л. RhoGTPases—NODes для імунітету, викликаного ефектором, у тварин. Cell Res. 2013 рік; 23:980-981.

7. Венс Р.Е., Ісберг Р.Р., Портной Д.А. Закономірності патогенезу: розрізнення патогенних і непатогенних мікробів системою вродженого імунітету. Cell Host Microbe 2009; 6: 10–21.

8. Aktories K. Бактеріальні білкові токсини, які змінюють регуляторні GTP-ази господаря. Nat Rev Microbiol. 2011 рік; 9: 487–498.

9. Гала́н Й.Є. Загальні теми в дизайні та функціонуванні бактеріальних ефекторів. Клітина-господар мікроб. 2009 рік; 5:571–579.

10. Беррідж К., Веннерберг К. Ро Рак займають центральне місце. Стільниковий. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Hall A. RHO GTPASES: біохімія та біологія. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005 рік; 21:247-269.

12. Лугаріс В., Бароніо М., Гадзуреллі Л., Бенвенуто А., Плебані А. RAC2 і первинні імунодефіцити людини. J Leukoc Biol. 2020 рік; 108:687-696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPases: від нових партнерів до складних імунних синдромів. Nat Rev Immunol. 2021 рік.

14. Клейтон Н.С., Рідлі А.Й. Націлювання на сигнальні мережі Rho GTPase при раку. Front Cell Dev Biol. 2020 рік; 8:222.

15. Бродський І.Є., Меджитов Р. Націлювання на імунні сигнальні мережі бактеріальними патогенами. Nat Cell Biol. 2009 рік; 11:521–526.

16. Бокоч Г.М. Регуляція вродженого імунітету Rho GTPases. Trends Cell Biol. 2005 рік; 15:163-171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPases та їх ефекторні білки. Biochem J. 2000; 348:241-255.

18. Попов М.Р. Бактеріальні фактори використовують сигнальні каскади еукаріотичної Rho GTPase для сприяння інвазії та проліферації всередині свого господаря. Малі GTPases. 2014 рік; 5.

19. Фінлей Б.Б. Стратегії бактеріальної вірулентності, які використовують Rho GTPases. Curr Top Microbiol Immunol. 2005 рік; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Спровокований фагоцитоз Salmonella: бактеріальна молекулярна мімікрія активації/дезактивації RhoGTPase. Curr Top Microbiol Immunol. 2005 рік; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Фактори вірулентності бактерій, націлені на Rho GTPases: паразитизм чи симбіоз? Trends Cell Biol. 2003 рік; 13:238-246.

22. Бруно В.М., Ханнеманн С., Лара-Техеро М., Флавелл Р.А., Кляйнштейн Ш.Г., Галан JE. Ефектори секреції Salmonella Typhimurium III типу стимулюють вроджену імунну відповідь у культивованих епітеліальних клітинах. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE та ін. Маніпуляція малими Rho GTPases є процесом, індукованим патогеном, який виявляє NOD1. природа 2013 рік; 496: 233-237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella стимулює прозапальну передачу сигналів через p21-активовані кінази, минаючи вроджені імунні рецептори. Nat Microbiol. 2018 рік; 3:1122-1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C та ін. Ефектори, отримані від патогенів, викликають захисний імунітет через активацію ферменту Rac2 і сигнального шляху IMD або Rip-кінази. Імунітет. 2011 рік; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Інфламмасома пірину: від відчуття RhoA GTPases, що інгібують токсини, до ініціювання автозапальних синдромів. Pathog Dis. 2018 рік; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. Синдроми спадкової періодичної лихоманки: молекулярний аналіз нової групи запальних захворювань. Hum Mol Genet. 1998 рік; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. Спричинене токсином Clostridium difficile запалення та пошкодження кишечника опосередковуються інфламмасомою. Гастроентерологія. 2010 рік; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L та ін. Ефектор Burkholderia типу VI дезамідує Rho GTPases, щоб активувати піринову інфламмасому та викликати запалення. Клітина-господар мікроб. 2016 рік; 19:664-674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L та ін. Вроджене імунне відчуття бактеріальних модифікацій Rho GTPases за допомогою інфламмасоми Pyrin. природа 2014 рік; 513:237-241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Сайт-специфічне фосфорилювання та динаміка мікротрубочок контролюють активацію запалення Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Парк YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Активація запалення пірину та передача сигналів RhoA при автозапальних захворюваннях FMF та HIDS. Nat Immunol. 2016 рік; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H та ін. GSDMD має вирішальне значення для автозапальної патології в мишачій моделі сімейної середземноморської лихоманки. J Exp Med. 2018 рік; 215:1519-1529.

34. Медічі Н.П., Рашид М., Бліска Дж.Б. Характеристика дефосфорилювання пірину та активації запалення в макрофагах, викликаних ефекторами YopE та YopT Yersinia. Інфікувати Імун. 2019 рік; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL, et al. Фактор вірулентності YopM Yersinia захоплює кінази хазяїна, щоб інгібувати активацію піринової інфламмасоми, спричинену ефектором III типу. Клітина-господар мікроб. 2016 рік; 20:296-306.

36. Парк YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z та ін. Стародавні сімейні мутації середземноморської лихоманки в людському пірині та стійкість до Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020 рік; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD та ін. Ефектор Yersinia pestis YopM пригнічує активацію піринового запалення. PLoS Pathog. 2016 рік; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremy JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia protein kinase A is a RhoA/Rac-binding inducible RhoA/Rac-binding faktor вірулентності. J Biol Chem. 2000; 275: 35281-35290.

39. Домінгес Р. Підривні бактерії розкривають нові трюки у своєму арсеналі викрадення цитоскелета. Nat Struct Mol Biol. 2015 рік; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome у здоров'ї та хворобах. Передній імунол. 2019 рік; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Сімейні мутації середземноморської лихоманки скасовують обов’язкову вимогу до мікротрубочок при активації запалення Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113: 14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Forms an IL-1 -Processing Inflammasome with Increased Activity in Muckle-Wells Autobacte Disorder. Імунітет. 2004; 20:319–325.

43. Рідкер П.М., Еверетт Б.М., Тюрен Т., МакФадьєн Дж.Г., Чанг В.Х., Баллантайн С. та ін. Протизапальна терапія канакінумабом при атеросклеротичному захворюванні. N Engl J Med. 2017 рік; 377:1119-1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA та ін. Активація інфламмасоми NLRP3 острівцевим амілоїдним поліпептидом забезпечує механізм посилення IL-1 при діабеті 2 типу. Nat Immunol. 2010 рік; 11:897–904.

45. Мартінон Ф., Петріллі В., Мер А., Тардівель А., Чопп Дж. Кристали сечової кислоти, пов’язані з подагрою, активують запалення NALP3. природа 2006 рік; 440:237-241.

46. ​​Алена Гребе, Флоріан Хосс, Айке Лац. Інфламмасома NLRP3 і шлях IL-1 при атеросклерозі. Circ Res. 2018 рік; 122:1722-1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C та ін. Токсин CNF1, що активує GTP-азу Escherichia coli Rho, опосередковує активацію запалення NLRP3 через p21-активовані кінази-1/2 під час бактеріємії у мишей. Nat Microbiol. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL та ін. Кристали діоксиду кремнію та солі алюмінію опосередковують активацію запалення NALP-3 через дестабілізацію фагосом. Nat Immunol. 2008 рік; 9: 847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Кріопірин активує інфламмасому у відповідь на токсини та АТФ. природа 2006 рік; 440:228-232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Роль мітохондрій в активації запалення NLRP3. природа 2011 рік; 469:221-225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Останні досягнення в механізмах активації запалення NLRP3 та його інгібіторів. Смерть клітин Dis. 2019 рік; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 є важливим посередником активації NLRP3 після відтоку калію. природа 2016 рік; 530:354-357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q та ін. Структурний механізм ліцензованої NEK{1}} активації інфламмасоми NLRP3. природа 2019 рік; 570:338-343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M та ін. Активація NLRP3 і мітоз є взаємовиключними подіями, які координуються NEK7, новим компонентом запалення. Nat Immunol. 2016 рік; 17:250.

55. Mu¨ller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. Ефектор S. Typhimurium SopE індукує активацію каспази-1 у стромальних клітинах, щоб ініціювати запалення кишечника. Клітина-господар мікроб. 2009 рік; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P, et al. У макрофагах активація каспази-1 SopE та системою секреції III типу-1 S. Typhimurium може відбуватися за відсутності флагеліну. PLoS ОДИН. 2010 рік; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. ESCRT-залежне відновлення мембрани негативно регулює піроптоз після активації GSDMD. Наука. 2018 рік; 362:956-960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Пороутворюючий білок Gasdermin D регулює секрецію інтерлейкіну -1 з живих макрофагів. Імунітет. 2018 рік; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Білок сальмонели антагонізує Rac-1 і Cdc42, опосередковуючи відновлення клітин-господарів після бактеріальної інвазії. природа 1999 рік; 401:293-297.

Запитуйте більше: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501