Дослідження прогресу синдромів хвороби Альцгеймера в поєднанні з тваринними моделями
Feb 11, 2025
Абстрактний Хвороба Альцгеймера (AD)є поширеним нейродегенеративним захворюванням. Традиційна китайська медицина ефективна в лікуванні AD. Поєднання захворювання та синдрому з тваринною моделлю є основою та передумовою пов'язаних досліджень. У цій роботі узагальнено дослідження не трансгенних моделей AD Animal та захворювання АД та синдрому комбінованих моделей тварин. Було встановлено, що існує вісім поширених не трансгенних моделей тварин AD, включаючи тип старіння (природний тип старіння, тип швидкого старіння, індукований тип старіння) та тип пошкоджень, спричинених ін'єкціями (модель для ін'єкційних тварин, тип пошкодження тау, модель пошкодження холінергічної системи, модель нейроінфальму та модель індукції отруєння алюмінію). Синдроми AD у поєднанні з тваринними моделями включають дефіцит нирок/дефіцит нирок/дефіцит нирок пульпа порожня пульпа, замочування помутніння мокроти, застій у крові, що блокує колатерали, переплетення статусу мокроти, депресія печінки та спектання крітної рідини. У цій роботі переглянуто переваги та недоліки методу реплікації кожної моделі, щоб забезпечити довідку та підтримку майбутнього вивчення захворювання АД та синдрому в поєднанні з тваринними моделями.
Ключові слова хвороба Альцгеймера; модель тварини;поєднання захворювання та синдрому;Дослідження прогресу
Хвороба Альцгеймера (AD)є нейродегенеративним захворюванням, тісно пов'язаним зі старінням, що характеризується прогресуючою когнітивною та порушенням пам’яті [1]. Захворюваність на АД збільшується з віком. AD є найпоширенішою причиною деменції, що становить від 60% до 70% випадків деменції [2]. У моїй країні є майже 15,07 мільйонів пацієнтів з деменцією, з яких приблизно 9,83 мільйона - пацієнти з АД [3]. Хвороба має підступний початок і характеризується безперервним прогресуванням, що серйозно впливає на якість життя пацієнта і обкладає величезне економічне навантаження на сім'ю та суспільство пацієнта [4].
Експерименти на тваринах є важливою рушійною силою розвитку медицини та мостом між базовою та клінічною медициною. Встановлення правильної моделі на тваринах - це незамінна експериментальна основа та необхідна умова проведення експериментів на тваринах. В даний час загально використовувані моделі AD тварин приблизно розділені на чотири типи: "тип старіння, індукований тип, трансгенний тип та комбінований тип" [5].
Нові рослинні добавки Cistanche для хвороби Антігеймера (AD
Синдром із синдромом комбінованої тваринної моделі-це похідний продукт, розроблений під керівництвом поєднання ідей традиційної диференціації китайської медицини та сучасних медичних теорій. Характеристики моделі полягають у тому, що вона повторює ті самі або подібні фактори, як захворювання людини та синдроми у тварин, при цьому імітуючи інформацію, пов'язану з "хворобою" та "синдромом". Це більш переконливо, ніж тваринні моделі простої "хвороби" або простий "синдром" [6]. З метою подальшого вивчення механізму дії традиційної китайської медицини при лікуванні АД та оцінці ефективності традиційної китайської медицини, встановлення стандартизованої моделі синдрому хвороби є важливим засобом сприяння модернізації традиційної китайської медицини та має велике значення [7]. Тому ця стаття систематично переглядає методи підготовки загальних не трансгенних моделей тваринних оголошень та їх відповідних переваг та недоліків. Виходячи з цього, він узагальнює існуючі моделі з синдромом AD-синдрому та узагальнює їхні методи побудови, моделі оцінювання тощо, щоб забезпечити посилання на дослідження моделей синдрому хвороби та забезпечити основу тваринної моделі для майбутніх досліджень TCM щодо AD (рис. 1).
Фігура 1 Загальна модель не трансгенної тваринної моделі та синдрома на синдромі комбінованої тварини
Таблиця1 Підсумок характеристик не трансгенних моделей AD тварин
1.1 тваринні моделі старіння AD
AD - це нейродегенеративне захворювання, тісно пов'язане зі старінням. Це має велике значення для побудови тваринної моделі, яка схожа на старіння та відповідає клінічним проявам літніх пацієнтів для подальшого вивчення старіння. В даний час загальні моделі AD AD AD AD -моделі включають три типи: "природний тип старіння, швидке тип старіння та індукований тип старіння".
1.1.1 Природний тип старіння
AD поширена у людей старше 65 років [21]. Природні моделі старіння, як правило, використовують мишей та щурів. Вік вікових мишей становить від 12 до 20 місяців, вік щурів раннього віку становить від 21 до 26 місяців [22], а вік щурів пізнього старіння-від 30 до 32 місяців [23]. Модель природного старіння показує зниження здібностей до навчання та пам’яті, що супроводжується атрофією нейронів мозку, що відповідає клінічним проявам літніх пацієнтів [5]. Порівняно з приматами, що не належать до людини, експерименти з гризунами мають коротший експериментальний цикл, є відносно економічними та економлять час та зусилля [8]. Недолік полягає в тому, що природно старіння тваринних моделей не може імітувати всі прояви АД і схильні до смерті під час експерименту. Наприклад, Lu Xia та ін. [9] виявив білок тау високої молекулярної маси у сірої речовини, білої речовини та спинного мозку щурів старше 24 місяців. Вони також встановили, що вміст середньої молекулярної маси тау у сірої речовини та білої речовини цих щурів був значно вищим, ніж у групі дорослих, що може бути компенсаторною реакцією на процес старіння. Гао Лін та ін. [10] встановив, що здатність пам'яті літніх щурів (старше 12 місяців) була порушена, і велика кількість 1-42 осідав у гіпокампі, що супроводжується усадкою або втратою нейронів та інфільтрацією гліальних клітин.
1.1.2 Тип швидкого старіння
Миша, що прискорила старіння (SAM), отримується від інбридингу мишей AKR/J і ділиться на дев'ять субстранів. Серед них SAMP8 - це широко визнана модель старіння. Його тканина мозку містить велику кількість осадженого амілоїд -протеїну (а), що вказує на те, що модель SAMP8 має характеристики, подібні до основних патологічних змін АД. Тому це відносно зріла модель для вивчення AD [24] і часто використовується у дослідженні дефіциту навчання та пам'яті та механізмів, пов'язаних з старінням [25-26]. Миші SAMP8 показали ознаки старіння, такі як випадання волосся у віці 4 місяців. У віці 5 місяців зменшилося кількість нейронів, аномальний метаболізм нейромедіаторів та атрофія нервових клітин, спостерігалися у мишей. У той же час відбулися зміни, такі як зменшення навчень та здатності до пам’яті та когнітивні порушення. У 8 Однак його короткий життєвий цикл, висока ціна та складні механізми, що стосуються, роблять його непридатним для довгострокових досліджень та досліджень на одному місці.
Дослідження механізму [27-28]. Зан Шуджі та ін. [11] встановив, що миші SAMP8 виявляли ознаки порушення просторової здатності до навчання та короткочасної пам'яті у віці 4 місяців, а вираз 1-42 в гіпокампі значно збільшувався. Duan Liqi та ін. [29] встановив модель SAMP8 швидкого старіння SAMP8 і встановив, що введення відвару Xixin покращило їх просторове навчання та здібності пам'яті та зменшило генерацію та осадження 1-42 в тканинах гіпокампу та товстої кишки.
1.1.3 Індуковане старіння
Індукована тип старіння-це модель AD Animal, в якій метаболічні розлади індукуються підшкірною або внутрішньочеревною ін'єкцією D-галактози (D-GAL) для індукції старіння. Цей метод моделювання має переваги низьких експериментальних витрат, стабільних експериментальних результатів, простого методу моделювання, короткого часу моделювання та високої повторюваності, і він широко використовується вченими вдома та за кордоном [30]. Наприклад, Yu та ін. [31] використовували модель, спричинену D-GAL, і встановив, що затримка втечі щурів моделі тривала, і час, який вони зупинялися в цільовому квадранті, зменшувався після випробування на водних лабіринті Морріса. На додаток до вищезазначених переваг, використання D-GAL для побудови старішої моделі AD все ще має недоліки тривалого циклу моделювання, тварини дуже ймовірно розвиватимуть інші захворювання або відмирають під час моделювання, і немає характерної патології, пов'язаної з AD, такої як осадження в тканині мозку [32]. Тому він часто використовується для встановлення композитної моделі та для побудови моделі AD Animal разом з іншими методами індукції. Наприклад, Qu Yan et al. [12] встановив модель AD шляхом поєднання підшкірної ін'єкції D-GAL з ін'єкцією олігомерів 1-42 в гіпокамп. Результати показали, що модельні миші показали тривожну поведінку та порушення просторової пам’яті та епізодичної пам’яті. Крім того, існують також композитні методи моделювання, такі як D-Gal у поєднанні з олігомерами, D-GAL в поєднанні з хлоридом алюмінію (Alcl3) та D-Gal у поєднанні з нітритом натрію [33], які можуть подолати обмеження однієї моделі, яка не може імітувати всі патологічні прояви АД.
1.2 Індукована ін'єкція травма AD Animal Model
Етіологія та патогенез АД відносно складні. На основі різних патогенезів було запропоновано кілька гіпотез, включаючи гіпотезу, аномальне фосфорилювання гіпотези протеїну тау, холінергічну гіпотезу, гіпотезу запального ураження та гіпотезу отруєння алюмінієм [34]. На основі повного розуміння етіології та патогенезу АД, встановлення моделі AD Animal, яка тісно пов'язана з гіпотезою захворювання, має велике значення для оцінки лікування та передового дослідження AD.
1.2.1 Модель для ін'єкційних тварин
Патогенез АД є складним і передбачає безліч патогенних факторів, серед яких гіпотеза займає домінуюче положення між сучасними гіпотезами [35]. Осадження A може викликати каскадну реакцію, сприяє структурному дегенерації нейронних мереж, викликає синаптичне пошкодження та втрату нейронів, і викликає незворотну атрофію нейронів та нейродегенерацію в мозку, що є ключовим фактором, що викликає AD [36]. Модель AD -тварин A -індукована в основному передбачає введення фрагментів у конкретні області мозку тварин для індукції осадження. Зазвичай введені області мозку включають гіпокамп та бічні шлуночки. Наприклад, Чжан Цзінфан та ін. [13] реплікував модель AD Rat, вводячи 5 мкл розчину 1-42 (10 мкг) у двосторонній гіпокамп щурів. Після реплікації результати випробувань водного лабіринту Морріса показали, що затримка втечі модельних щурів була значно продовжена порівняно з порожньою групою, а кількість разів перетиналася платформи, а час, проведений у квадранті платформи, значно зменшився;
У той же час фарбування гематоксилін-еозином (HE) виявило, що кількість нейронів у повторюваних щурів зменшувалася, а деякі ядра клітин виявляли усадку; У області Са1 також було помічено велику кількість позитивних клітин. Наведені вище результати досліджень свідчать про те, що введення 1-42 може спричинити осадження, пошкодження нейронів гіпокампа та порушення здібностей до навчання та пам'яті у щурів. Модель, спричинена A, -це гостра травма, яка може швидко створити патологічну модель AD. Для досягнення стабільності потрібні повторні ін’єкції. Крім того, неправильна ін'єкція може легко призвести до накопичення на місці ін'єкції, що призводить до надмірних місцевих концентрацій та місцевих пошкоджень.
1.2.2 Пошкодження білка тау
Тау -білок, гіперфосфорильований тубулін, відіграє важливу роль у апоптозі нейронів AD. Аномальна гіпотеза фосфорилювання тау -білка стверджує, що надмірнофосфорильований білок тау втрачає здатність зв'язуватися з мікротрубочками та втрачає свою початкову функцію. Надфосфорильований білок тау агрегується в клітинах у вигляді подвійних спіральних нитків, прямих нитків та заплутаних скелетів з утворенням внутрішньоклітинних нейрофібриллярних клубів (NFT), що врешті -решт призводить до дегенерації нейронів та смерті, утворюючи таким чином AD [37]. Внутрішньомозкова ін'єкція білка тау може виробляти NFT-подібні структури та прискорити утворення суміжних патологічних характеристик у мишей AD моделі [38-39]. Переваги та недоліки ін'єкційного білка тау для копіювання моделі AD такі ж, як і в ін'єкції a. Крім того, в даний час широко застосовується внутрішньомозкова ін'єкція інгібіторів фосфатидної кислоти, таких як окадаїнова кислота, що також може призвести до гіперфосфорилювання білка тау. Гіперфосфорильований білок тау присутній у NFT в нейронах, що є важливою патологічною ознакою AD [40]. Цей метод моделювання має характеристики простої роботи, низької вартості та короткого циклу моделювання [41], але моделі не мають амілоїдних уражень.
Наприклад, çakır et al. [14] вводили окадаїнову кислоту в двосторонні шлуночки щурів для повторення моделі AD. Результати показали, що рівні каспази -3, фосфорильовано-тау- (Ser396), A, фактор некрозу пухлини- (TNF-) та інтерлейкіну -1 (IL {{8}) у мозковій корі та гіпокампальній CA3 Rations моделі збільшувались. Експеримент з водним лабіринтом Морріс показав, що ін'єкція окадаїнової кислоти погіршить здатність просторової пам’яті щурів.
1.2.3 Модель пошкоджень холінергічної системи
Холінергічна система відповідає за регулювання навчання та здібностей пам'яті організму, а виникнення та розвиток AD тісно пов'язані з порушеннями в цій системі. Зазвичай використовуються хімічні засоби, які пошкоджують холінергічну систему, включають колхіцин та скополамін. У цій моделі не вистачає типових патологічних характеристик AD, а також деяких хімічних засобів, які пошкоджують холінергічну систему, мають оборотні ефекти, що суперечить незворотному неврологічному пошкодженню AD [42]. Колхіцин - це алкалоїд, отриманий з насіння рослини Colchicum. Внутрішньомозково -ін'єкція колхіцину може спричинити прогресуюче порушення пам’яті та нейродегенерацію у щурів, що характерно для спорадичної моделі АД [43]. Lakshmisha та ін. [15] використовували колхіцин для індукції моделі AD щурів для оцінки впливу ресвератролу та ресвератролу в поєднанні з донепезілом на чисельну експресію мікроглії та астроцитів у лобовій частці та гіпокампу модельних щурів. Результати показали, що кількість мікроглії у щурів моделі AD була значно збільшена. Sil et al. [16] встановлено, що внутрішньомозкова ін'єкція колхіцину може викликати мозку
Коня нейронів дегенерації та нейрозапальна реакція та збільшення дегенерації нейронів узгоджуються зі збільшенням нейрозапальної реакції в цій області, що дозволяє припустити, що ця модель щура може служити спорадичною моделлю AD.
Холінергічна гіпотеза стверджує, що холінергічний дефіцит, спричинений втратою холінергічних клітин та відновленням ацетилхоліну (ACH), є важливою причиною раннього AD [44-45]. Скополамін-м-холінергічний антагоніст рецепторів, який може перетинати гематоенцефалічний бар'єр, щоб досягти нервового центру і зв'язуватися з рецепторами М в центральній нервовій системі, тим самим блокуючи зв'язування рецепторів, інгібуючи функцію центральної нервової системи, викликаючи холінергічні розлади, і 2]. Скополамін - один з найбільш широко використовуваних методів встановлення моделей AD. Він може гальмувати навчання та пам’ять у короткостроковій перспективі, але його ефект не селективний і не може точно визначити тип рецептора в конкретній області мозку. Також не вистачає характерних патологічних змін АД, таких як гіперфосфорилювання білка тау та осадження [48]. Yerraguravagari та ін. [17] використовували скополамін для повторного повторного рівня моделі AD з навчанням та порушенням пам’яті, і виявив, що здібності до навчання та пам'яті щурів-реплікованих моделей були значно знижені, рівні холінестерази були значно підвищені, а нейротрофічний фактор, отриманий мозком (BDNF). На додаток до двох хімічних засобів, які пошкоджують зазначену вище холінергічну систему, кілька дослідників використовували імунотоксин 192- IgG-сапорин для встановлення AD-моделі пошкодження холінергічної системи [49].
1.2.4 Модель нейрозапалення
В даний час все більше і більше досліджень показали, що нейрозапалення також відіграє вирішальну роль у виникненні та розвитку інших дегенеративних захворювань, таких як AD [2,50]. Модель нейрозапалення AD в основному заснована на клітинній моделі. Мікроглії та астроцити є важливими медіаторами нейрозапалення. Активація та проліферація цих двох клітин відбуваються до утворення A та NFT [51]. Модель нейрозапалення AD в основному індукується ліпополісахаридом (LPS) та стрептозоцином (STZ). LPS-це класичний запальний агент і компонент зовнішньої клітинної стінки грамнегативних бактерій [52-53]. Якщо ЛПС потрапляє в організм або мозок людини, він викликає запалення і діє як ендотоксин, тим самим сприяючи патології амілоїду, патології тау та активації мікрогліалу, що призводить до нейродегенерації в AD [54].
Xie та ін. [18] встановив модель нейрозапалення шляхом внутрішньочеревної ін'єкції LPS. Результати показали, що мікроглія в тканині мозку модельних щурів була активована, а рівні IL -1, TNF- та IL -6 в тканині мозку були збільшені, що свідчить про те, що модель нейроінфальму була успішно реплікована. Спонтанна активність, розпізнавання нових об'єктів та експерименти з водним лабіринтом Морріса показали, що моделі щурів мають порушення здібностей до навчання та пам’яті.
STZ - це похідне нітросуреї. Низькодоза ін'єкції СТЗ може порушити гомеостаз сигналізації інсуліну в мозку, що призводить до розладів метаболізму енергії, осадження в мозку, гіперфосфорилювання тау [55] та нейрозапалення [56], які є патологічними змінами, подібними до спорадичного АД. Це також може спричинити порушення здібностей до навчання та пам’яті та когнітивні порушення [57]. Показано, що модель AD, індукована внутрішньомозлиною ін'єкцією STZ, підвищує рівні прозапальних факторів, таких як TNF-, IL -1 та IL -6 в мозку [58] та підкоряють ядерний фактор-κB (NF-κB) [59]. Однак цей метод моделювання також має недоліки, такі як нестабільний рівень успішності моделювання та високий рівень смертності під час моделювання [60]. Gáll та ін. [19]
У 2015 році симптоми, подібні до АД, були індуковані у щурів Wistar шляхом внутрішньомозкового ін'єкції СТЗ. Результати відкритого поля, розпізнавання нових об'єктів та тести променевої руки показали, що модель щури показали когнітивне зниження поведінки та значне підвищення рівня астроцитів у гіпокампі.
1.2.5 Модель індукційного отруєння алюмінієвим отруєнням
"Гіпотеза з отруєнням алюмінію" стверджує, що алюміній є нейротоксичним і може пошкодити нейрони після входу в мозок, а також знижуючи функцію холінергічної нервової системи та здібностей до навчання та пам'яті [61]. Крім того, алюміній може полімеризувати з A в мозку, тим самим виробляючи велику кількість вільних радикалів кисню, сприяючи перекисленню ліпідів, що призводить до пошкодження мембрани нейронів гіпокампа та спричинення когнітивної дисфункції [62]. Моделі отруєння алюмінію зазвичай встановлюються внутрішньочерепними або підшкірними ін'єкціями ALCL3 у щурів. Існує також кілька досліджень, які імітують моделі отруєння алюмінію за допомогою перорального введення ALCL3. Ця модель проста зробити, недорога, має високий рівень успішності та низький рівень смертності. Це також має велику цінність у визначенні ранніх діагностичних маркерів для AD та подальших стратегій для запобігання та лікування AD. Однак модель отруєння алюмінію може показувати лише єдину патологічну особливість AD, і зазвичай її потрібно поєднувати з іншими методами моделювання для прискорення утворення патології AD. Наприклад, Cheng Houzhi та ін. [20] ФРС годували щурів з Alcl3 протягом 3 місяців поспіль. Результати навігаційного експерименту з водного лабіринту Морріс показали, що моделі щурів мали погану траєкторію руху і відхилялися від платформи, що свідчить про те, що хронічна модель отруєння алюмінієвим отруєнням має токсичний вплив на організм і може викликати такі симптоми, як зниження функції навчання та пам'ять та когнітивна дисфункція.
