Фармакологічне дослідження впливу цистанхи на лікування хвороби Паркінсона

Для отримання додаткової інформації:ali.ma@wecistanche.com

Юй Інчунь, Чжао Ян, Лян Супін, Чжен Цзінхуей*

(Лікарня Ruikang, пов’язана з Університетом традиційної китайської медицини Гуансі, Наннін, Гуансі 530001)

Ключові слова: Цистанхе; Хвороба Паркінсона; мережева фармакологія; механізм

хвороба Паркінсонаце прогресуюче мультифокальне нейродегенеративне захворювання, яке вражає приблизно 1 відсоток людей старше 60 років (1), і його захворюваність поступово зростає з віком. На даний час етіологія БП невідома, а його специфічний патогенез не з’ясований. В основному вважається, що це пов’язано з нейрозапаленням, окисним стресом, генною мутацією, імунологічною аномалією, апоптозом клітин, пошкодженням мітохондрій тощо [2 речення. Найбільш часто використовуване лікування дляхвороба Паркінсонау клінічній практиці є замісна терапія дофаміном, але лише контроль клінічних моторних симптомів не може запобігти прогресуванню захворювання, а тривале медикаментозне лікування може призвести до серйозних і необоротних моторних ускладнень. Інші методи лікування в основному включають хірургічне лікування, таке як деструктивна хірургія, глибока стимуляція мозку тощо, терапія стовбуровими клітинами, акупунктура TCM, ЛФК, музична терапія та інші допоміжні методи лікуванняхвороба Паркінсона, але жоден з них не можна повністю вилікувати.

Цистанхеекстракт отримують з Rehmannia glutinosa Yinzi, з "Huangdi Neijing-Suwen-Xuanming Lunfang". Це відомий рецепт для зміцнення нирок і розсмоктування мокротиння. Це головний препарат, і обидва препарати працюють разом, щоб надати свій ефект. Серед нихЦистанхеживить печінку та нирки, відновлює терпкість і зміцнює тощо. Сучасні фармакологічні дослідження показали, що він має очевидні антиоксидантні, протизапальні та стерилізаційні ефекти, а також знижує рівень цукру в крові.Цистанхемає ефект живлення нирок ян, живлення сутності та крові та зволоження кишечника. Про це свідчать сучасні фармакологічні дослідженняЦистанхемає функції нейропротекції, антиокислення, антистаріння та імунної регуляції. В даний час пара корнус-російська медицина широко використовується в клінічному лікуванніхвороба Паркінсона, але точний механізм його лікуванняхвороба Паркінсонадосі незрозуміло. І мета дії перевіряється, і її ціль узгоджується з ціллю хвороби Паркінсона, ключовою метою дії, пов’язаною зЦистанхескринінг лікування БП, а також подальший аналіз матеріальної основи та механізму дії для лікування БП.

Click to cistanche para que surve for Parkinson’s disease

1 Матеріал і методи

1.1 Збір та сортування інформації про склад цистанчі

Використовуйте базу даних і платформу аналізу систем традиційної китайської медицини (системи традиційної китайської медицини, база даних і аналітична платформа, TCMSP), щоб зібрати сполуки традиційної китайської медициниЦистанхеіЦистанхе, і використовуйте біодоступність при пероральному прийомі (OB) N 30 відсотків, схожість з лікарським засобом (drug-likemy, DL) НІ. 18, оскільки дослідження показали, що гематоенцефалічний бар'єр пацієнтів зхвороба Паркінсонапошкоджено ⑹, проникність гематоенцефалічного бар’єру (BBB) ​​N-0.85 встановлюється як гранична умова. Перевірте зібрані сполуки та створіть ефективну базу даних сполук для остаточно перевірених сполук.

1.2 Використання Cistanche для прогнозування мети дії

Використовує інструмент аналізу біоінформатики для молекулярного механізму традиційної китайської медицини (BATMAN-TCM) для прогнозування мішені ефективної сполуки Cornus-Цистанхеліки, перевірені TCMSP.

1.3 Щодо скринінгу генів, пов'язаних із хворобою Паркінсона

"Хвороба Паркінсона"використовується як пошуковий термін, а цілі, пов’язані з хворобою Паркінсона, шукаються в базі даних GeneCards (https://www.genecards, org/). База даних Gene Cards використовує алгоритм Gifts, він може точно обчислити кореляцію між мішенню та хворобою та ранжувати її відповідно до кореляції. У цьому дослідженні для дослідження було відібрано 237 найкращих цілей з найнижчою оцінкою понад 20 балів, а найвища оцінка становила 146,47, і були виділені відповідні цільові бали. Стандартна назва гена.

1.4 Прогноз Cistanche мішеней хвороби Паркінсона та побудова мережі PPI

По-перше, прогнозованеЦистанхеЦіль і вибрані цілі, пов’язані з хворобою Паркінсона, були імпортовані у VENNY2.1, виводиться загальна ціль з двох, тобто ціль, яка може діяти нахвороба Паркінсона. Тоді отримана загальна ціль відповідає її сполукі, а карта складеної цілі складається за допомогою програмного забезпечення Cytoscape 3.6.1. ЗавантажитиЦистанхемета дляхвороба Паркінсонадо бази даних STRING 10.5 (https://string-db. org), виберіть досліджуваний вид як "Homo-sapiens", установіть найнижчу точку між цілями. Оцінка з’єднання становить 0,4. Непов’язані цілі приховано, і отримано схему мережі цільового з’єднання. Нарешті, діаграма імпортується в програмне забезпечення Cytoscape 3.6.1 для побудови діаграми мережі PPI.

1.5 Аналіз GO та аналіз KEGG мішеней Cistanche для хвороби Паркінсона

ІмпортЦистанхецілі дляхвороба Паркінсонау базу даних DAVID Bioinformatics Resources 6.8 виберіть її Молекулярна функція (молекулярна функція), біологічний процес (біологічний процес) і клітинний компонент (клітинний компонент) використовуються для проведення аналізу збагачення GO наЦистанхецілі вхвороба Паркінсона, і скринінг біологічних процесів зі значними відмінностями та надійним цільовим шляхом, а також використання програмного забезпечення GraphPad Prism 7 для отримання результатів аналізу збагачення GO, які відповідають P<0.05 into="" a="" visual="" bar="" graph.="" select="" kegg="" for="" target="" gene="" pathway="" annotation="" analysis,="" and="" use="" omicshare="" to="" make="" a="" visual="" bubble="" chart="" with="" the="" results="" obtained="" and="" satisfy=""><0.05 as="" an="" important="">

2 результати

2.1 Скринінг активних інгредієнтів Cistanche

Пошук усіх сполукCistancheчерез базу даних TCMSP (термін до 20грудня 18 р.), а також за пероральною біодоступністю (OB) N 30 відсотків, схожістю з ліками (DL) m0. 18 і проникність гематоенцефалічного бар’єру (BBB) ​​N-0.85 використовували як умову скринінгу для скринінгу та отримання 16 потенційно активних інгредієнтів Cistanche та 6 потенційнихдіючі речовини цистанхи.

2.2 Прогноз мішені сполуки Cistanche

Завантажте код Pubchem CidЦистанхе. суміш пасти з м’ясної золи до платформи бази даних BATMAN-TCM і встановіть порогове значення моделі подібності на «Score cutoff=20», щоб отримати потенційну ціль, що відповідає кожній сполукі, і дотримуйтеся зворотної цілі. У порядку оцінки виберіть перші 20 мішеней кожної сполуки, і всі менш ніж 20 включені, і після видалення повторюваних мішеней, 164 цілі зЦистанхез'єднання та 94 мішені сЦистанхенарешті отримано з’єднання.

2.3 Скринінг хвороби Паркінсона

Цілі Усього 5 597 цілей, які можуть спричинитихвороба Паркінсонабули отримані через базу даних Gene Cards для"Хвороба Паркінсона". Among them, Synuclein Alpha targets have the highest correlation (146.47 points). ). In this study, targets with a correlation score>Було відібрано 20, а загалом перевірено 237 пов’язаних цілей.

2.4 Роль Cistanche у прогнозуванні мішені хвороби Паркінсона

ПрогнозованийЦистанхескладні цілі та скринінг для отриманняхвороба Паркінсона-пов'язані гени-мішені, усі імпортовані в програмне забезпечення VENNY2.1 у форматі назв генів, візьміть перетин двох, отримайте 19 сполук і спільних мішеней для захворювань, 19 Інформація про конкретну ціль показана в таблиці 2, а отримана діаграма Венна показано на малюнку 1.

2.5 Побудова мережевої діаграми складена ціль.

Цистанхеліки, 21 активний інгредієнт і 19 ключових цільових генів були введені в Cytoscape.

2.6 Побудова та аналіз мережі PPI ключових цілей

19 цільових генівЦистанхедляхвороба Паркінсонабули імпортовані в базу даних String для отримання зв’язків взаємодії білків, а мережева діаграма цільової взаємодії була отримана з бази даних String. Результати показані на малюнку 3, де «ребра» представляють взаємодію між цілями. Пов’язаний вузол представляє цільову точку. На графіку є 19 вузлів і 70 ребер, середній ступінь вузла становить 7,73, а середній локальний коефіцієнт кластеризації становить 0,661. Цілі представлені круглими вузлами. Чим товщий зв’язок між мішенями, тим важливішою є мішень у лікуванніхвороба Паркінсона.

3 Результати

За допомогою аналізу збагачення GO було виявлено, щоЦистанхерегулює основний біологічний процес (АТ) і секрецію дофаміну при лікуванніхвороба Паркінсона, регуляція метаболізму дофаміну, хімічна синаптична передача, негативна синаптична передача, 5. сигнальний шлях рецептора серотоніну, сигнальний шлях рецептора, пов’язаного з G-білком, клітинний гомеостаз кальцію, контроль поведінки та інші основні біологічні процеси. Серед них регуляція секреції дофаміну та регуляція метаболізму дофаміну тісно пов'язані з відповідними механізмами лікування хвороби Паркінсона. Оскількихвороба Паркінсонав основному викликано різними причинами, пошкодженням дофамінергічних нейронів і апоптозом, і, зрештою, зниженням концентрації дофаміну в смугастому тілі, що призводить до дисбалансу регуляції зворотного зв’язку мозку та виникнення захворювання. Тому препарати, що діють на дофамінергічну систему, можуть ефективно контролюватихвороба Паркінсонашляхом стимуляції дофамінових рецепторів і транспортерів дофаміну. Дослідження показали, що в сигнальному шляху зв’язаного з G-білком рецептора мишей ралоксифен зв’язується з зв’язаним з G-білком рецептором естрогену 30, виявляючи протизапальний ефект, який може пригнічувати запальний шлях і знижувати рівень пов’язаних запальних фактори. , Тим самим пригнічуючи прогресування хронічного запаленняхвороба Паркінсона. Це показує, що зв’язаний з G-білком рецептор естрогену (GPR30) бере участь у протизапальній та нейропротекторній дії естрогену при запаленні БП (2). У сигнальному шляху рецептора серотоніну Fan Lingling et al. виявлено, що 5-агоністи рецепторів HT7 можуть регулювати електричну активність пірамідних нейронів медіальної префронтальної кори (mPFC) різними способами, а також смугастого тіла чорної речовини. Деградація шляху тіла легко призводить до дисфункції {{6 }}Рецептори HT7 на конусах і інтернейронах mPFC. Це дає функціональне та цитологічне пояснення участі 5-рецепторів HT7 у симптомах депресії та тривоги у пацієнтів з хворобою ХП і відкриває нові напрямки досліджень дляхвороба Паркінсоналікування. Аналіз результатів збагачення GO виявив, щоЦистанхеБіологічний процес головним чином пов’язаний з генами DRD2, DRD3, DRD4, SLC18A2, SLC6A3, HTR1A та HTR2A, що вказує на те, щоЦистанхеможе лікувати дві мішені рецепторів дофаміну та рецепторів серотоніну. PD. Пов’язані дослідження показали, що антагоністи рецептора HTR2A можуть зменшити побічні реакції, спричинені леводопою, ухвороба Паркінсонамодель [2]; деякі агоністи DRD2 можуть не тільки покращити моторні симптомихвороба Паркінсонаале також викликають дискінезії та психічні захворювання. Імовірність побічних ефектів низька, що свідчить про хорошу перспективу застосування традиційної китайської медицини для профілактики та лікування ХП. Молекулярна функція в аналізі збагачення GO включає зв’язування дофаміну, активність рецептора нейромедіатора дофаміну через зв’язок Gi/Go, активність рецептора нейромедіатора дофаміну, зв’язування ферментів, активність ацетилхолінестерази, активність холінестерази, зв’язування лугів жовчі тощо. Клітинні компоненти в аналізі збагачення GO в основному включають аксони, дендрити, (нейрональні) синапси, постсинаптичні мембрани, плазматичні мембрани, мембрани, мембранні плоти тощо, і головним чином включають передачу нервових сигналів, склад і функцію нейронів тощо.

Це показує аналіз збагачення шляху гена KEGGЦистанхезапобігає PD, головним чином регулюючи дофамінергічні синапси, нейроактивні ліганд-рецепторні взаємодії, сигнальні шляхи цАМФ, щілинні з’єднання, серотонінергічні синапси та сигнальні шляхи Дев’ять пов’язаних сигнальних шляхів, таких як дороги тахвороба Паркінсонаграти роль, вказуючи на те, що мета оЦистанхесполука має кілька шляхів, і скоординований ефект кожного шляху може бути використаний для лікуванняхвороба Паркінсона. У трьох нейромедіаторних шляхах дофамінергічних синапсів, нейроактивних ліганд-рецепторних взаємодій і сигнальних шляхів вони можуть впливати на дофамінові рецептори [транспортери дофаміну, канабіноїдні рецептори 1, 5. Рецептори серотоніну для лікуванняхвороба Паркінсонатакож може збільшити кількість дофамінових нейронів, зменшити дегенерацію полісмугастого дофамінергічного шляху чорної субстанції та підтримувати стабільність рівнів дофаміну.

Література:

[1] Jesper H, Niels H, Nils F та ін. Дослідження біомаркерів вхвороба Паркінсоназ використанням профілювання метаболітів[ J]. Метаболіти, 2017, 7 (3): 42.

[2] Sui YT, Bullock KM, Erickson MA, ін. Альфа-синуклеїн транспортується в мозок і з нього через гематоенцефалічний бар'єр [J]. Пептиди, 2014, 62: 197-202.

[3] Lei S, Powers R. ЯМР метаболомічний аналізхвороба Паркінсона[ J]. Curr Metabolomics 2013, 1(3): 191-209.

[4] Зоммер А, Віннер Б, Протс Л. Троянський кінь – нейрозапальний вплив Т-клітин на нейродегенеративні захворювання [J]. Mol Neurodegener7 2017, 12(1): 78.

[5] Jaclyn LG, Laura GC, Maria P та ін. Нервові стовбурові клітини вхвороба Паркінсона: роль дефектів нейрогенезу в початку та прогресуванні [J]. Cell Mol Life Sci9 2015, 72(4): 773- 797.

[6] Чень Шеньцзянь, Ло Менцінь, Лі Сюелі та ін. Шлунково-кишкові мікроорганізми іхвороба Паркінсона[J], Journal of Practical Medicine, 2016, 32(19): 3277-3279.

[7] Чень Цяося, Ян Гуанмін, Пан Ян. Прогрес досліджень щодо вилучення та виділення функціональних компонентів із Fructus Corni та їхньої біологічної активності [J]. Традиційна китайська медицина Цзянсу, 2016, 48(1): 82-85.

[8] Сюй Їда. Нейропротекторний ефект болота на MPTP-індукованийхвороба Паркінсонамодель миші Захисна роль[D]. Усі: Університет Цзяннань, 2017.

[9] Лю Сюн, Лі Ченмін, Гао Цзяньде та ін. Прогрес дослідження м'ясної зольної пасти [J]. Наука та технології китайської медицини, 2013, 20(5): 575-576.

[10] Ван Ху, Лі Веньвей, Цай Дунфан та ін. Захисний ефект екстракту м'ясної грижі на моделі пошкодження клітинхвороба Паркінсона[J]. Китайський журнал інтегративної медицини, 2007, 5 (4): 407-411.

[11] Zhao Q, Gao J, Li W та ін. Нейротрофічні та нейрореабілітаційні ефекти ехінакозиду в підгострій MPTP мишачій моделі хвороби Паркінсона * [J]. Brain Res^ 2010, 1346: 224-236.

[12] Zhang Wanxin, Ma Jingyi, Chen Hong та ін. Вплив ехінацеї на моноамінні нейромедіатори в позаклітинній рідині смугастого тіла та гіпокампухвороба Паркінсонапацюки [J]. Китайський фармакологічний бюлетень, 2014, 30(8): 1131-1136.

[13] Бін СМС, Амін С. Бета-ситостерол: багатообіцяючий, але невідомий нутрицевтик для боротьби з раком [J]. Nutr Cancer, 2015, 67(8): 1214-1220.

[14] Beaulieu JM, Gainetdinov R R. The physiology? Передача сигналів і фармакологія дофамінових рецепторів [J]. Pharmacol Rev, 2011, 63(1): 182-217.

[15] Ву Цзяньфен, Бай Цзе. Роль системи дофаміну в смугастому тілі та префронтальній корі [J]. Китайський геронтологічний журнал, 2015, 35(20): 5950-5952.

[16] Фен Яояо, Чжан Чанго, Чень Цзін та ін. Кореляція між ренін-ангіотензиновою системою сироватки крові тахвороба Паркінсонасимптоми депресії [JL Zhejiang Medicine, 2018, 40 (8): 878-879; 891.

[17] Dong MX, Xu XM, Hu L та ін. Активність бутирилхолінестерази сироватки: біомаркер дляХвороба Паркінсона та пов'язана з нею деменція[J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 1524107.

[18] Perry V H. Внесок системного запалення в хронічну дегенерацію [J]. Acta Neuropathol, 2010, 120 (3): 277-286.

[19] Като М., Фукуда Т., Вакено М. та ін. Вплив поліморфізму гена 5-HT1A на реакцію антидепресантів при великому депресивному розладі [J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2009, 150B(l): 115- 123.

[20] Wang Aiping, Liu Wanhui, Sun Kaoxiang та ін. Прогрес досліджень у підготовці агоніста дофамінових рецепторів нікотину длялікування хвороби Паркінсона[J]. Китайський журнал нових ліків, 2014, 23(16): 1881-1884; 1896 рік.

[21] Cote M, Bourque M, Poirier AA та ін. GPER1 -опосередкована імуномодуляція та нейропротекция в міентериальному сплетінні мишачої моделі хвороби Паркінсона 5s [J]. Neurobiol Dis, 2015, 82: 99-113.

[22] Фан Лінлінг, Ден Бо, Янь Цзюньбао та ін. 5. Вплив агоністів рецепторів серотоніну 7 на збудливість пірамідних нейронів у медіальній префронтальній коріхвороба Паркінсонамоделі щурів[J]. Журнал Південного медичного університету, 2016, 36(6): 756-762.

Riahi G, Morissette M, Parent M та ін. Мозок 5-HT (2A) У сигнальному шляху цАМФ циклоннуклеотид (цАМФ) діє як головний рецептор [23] у MPTP мавп і дискінезій, спричинених леводопою [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24] Воттс Р.Л., Лайонс К.Е., Пахва Р. та ін. Початок дискінезії при додатковому застосуванні ропініролу пролонгованої дії або додаткової леводопи на ранніх стадіях хвороби Паркінсона [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Чжан Сюе, Чжан Вень, Ду Ліда та ін. Прогрес досліджень вантипаркінсонічна хворобанаркотики та їх мішені [J]. Міжнародний журнал фармацевтичних досліджень, 2016, 43(1): 87-96.

[26] Wu DM, Wang S, Wen X та ін. Інгібування мікроРНК-200a посилює експресію смугастого рецептора дофаміну D2 для придушення апоптозу смугастого тіла через сигнальний шлях cAMP/PKA у щурів ізхвороба Паркінсона[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 51(4): 1600-1615.

[27] Хань Сюефен, Мяо Сінь, Лю Дандан та ін. Дослідження механізму нейропротекторної дії кренатозиду в колонці [J]. Журнал китайської медицини, 2018, 46 (6): 27-32.

[28] Бєлоусов А. Б., Фонтес Дж. Д., Фрейтас-Андраде М. та ін. Щілинні з’єднання та напівканали: зв’язок між клітинною загибеллю під час розвитку нервової системи та захворювання [J]. BMC Cell Biol^ 2017, 18 (Додаток 1): 4.

[29] Стенберг Дж., Морага-Амаро Р., Салазар К. та ін. Вивільнення гліотрансмітерів через напівканали астрогліального коннексину 43 необхідне для консолідації пам’яті про страх у базолатеральному середовищі dala[J], FASEB J, 2012, 26(9): 3649-3657.

[30] Сперанца Л., Шамбері А., Ді Доменіко М. та ін. Рецептор серотоніну 7 сприяє росту нейритів через сигнальні шляхи ERK і Cdk5 [J]. Нейрофармакологія, 2013, 67: 155-167.

[31] Rufer M, Wirth SB, Hofer A та ін. Регуляція коннексину - 43, GFAP і FGF-2 не супроводжується змінами в астрогліальному з’єднанні в MPTP-ураженому FGF{{4} }лікованих мишей із хворобою Паркінсона [J ]. J Neurosci Res, 1996, 46 (5): 606-617. [23] рецептори MPTP мавп і дискінезії, спричинені леводопою [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24] Воттс Р.Л., Лайонс К.Е., Пахва Р. та ін. Початок дискінезії при додатковому застосуванні ропініролу пролонгованої дії або додаткової леводопи на ранніх стадіях хвороби Паркінсона [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Чжан Сюе, Чжан Вень, Ду Ліда та ін. Прогрес досліджень вліки від хвороби Паркінсоната їхні цілі [J]. Міжнародний журнал фармацевтичних досліджень, 2016, 43(1): 87-96.

[26] Wu DM, Wang S, Wen X та ін. Інгібування мікроРНК-200a посилює експресію смугастого рецептора дофаміну D2 для придушення апоптозу смугастого тіла через сигнальний шлях cAMP/PKA у щурів ізхвороба Паркінсона[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 51(4): 1600-1615.