Нирковий метаболізм і гіпертонія

edmund.chen@wecistanche.com

Артеріальна гіпертензія є провідним фактором ризику тягаря захворювань у всьому світі. Theнирки, які мають високу питому швидкість метаболізму, відіграють істотну роль у довгостроковій регуляції артеріального тиску. У цьому огляді ми обговорюємо нову рольнирковийобміну речовин при розвитку гіпертонічної хвороби.нирковийЕнергетичний і субстратний обмін характеризується кількома важливими, а в деяких випадках і унікальними особливостями. Останні досягнення свідчать про те, що зміни внирковийМетаболізм може бути наслідком генетичних аномалій або спочатку служити фізіологічною відповіддю на стресори навколишнього середовища для підтримки тубулярного транспорту, що в кінцевому підсумку може вплинути на регуляторні шляхи та призвести до несприятливих клітинних і патофізіологічних наслідків, які сприяють розвитку гіпертензії. Артеріальна гіпертензія продовжує залишатися провідним фактором ризику тягаря захворювань у всьому світі, незважаючи на наявність кількох профілактичних і терапевтичних підходів. Гіпертонія істотно підвищує ризик інсульту, серцевих захворювань, хронічниххвороба печінкита когнітивне зниження23. Більшість пацієнтів з гіпертензією потребують постійного прийому антигіпертензивних препаратів, оскільки лікування не існує. Мільйони пацієнтів залишаються хворими на гіпертензію, незважаючи на прийом трьох або більше антигіпертензивних препаратів4. Численні генетичні, епігенетичні фактори, фактори способу життя та середовища можуть сприяти розвитку гіпертензії. Розуміння фізіологічних і молекулярних механізмів, що лежать в основі регуляції артеріального тиску, і використання цього механізму розуміння для підгруп пацієнтів з гіпертонією для точної профілактики та лікування є важливими проблемами в медичних і біомедичних дослідженнях3.

Ключові слова:функції нирок; ураження нирок; нирка; хвороба печінки; нирковий

CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК

Серцевий викид і загальний периферичний опір судин визначають системний артеріальний тиск. Кілька органів і тканин, включаючи нирки, резистентні артеріоли, центральну нервову систему та імунну систему, сприяють регуляції артеріального тиску шляхом регулювання серцевого викиду або судинного опору. Нирки можуть регулювати об’єм рідини в організмі та опір судин, безпосередньо змінюючи транспорт рідини та натрію в ниркових канальцях або опосередковано, змінюючинирковийгемодинаміка або ендокринні фактори,5. Майже всі ідентифіковані причинні гени для менделівських форм аномалій артеріального тиску людини включаютьфункції нирок78 і більшість широко використовуваних моделей гіпертензії на тваринахниркааномалії9.На додаток до його основних функцій живлення та господарювання, проміжний метаболізм все більше визнається за його регуляторну роль, у якій метаболічні шляхи та проміжні продукти впливають на експресію генів, передачу сигналів та інші регуляторні шляхи в клітині10. Зміни в проміжному метаболізмі були пов’язані з розвитком різних станів, включаючи рак і хвороби серця12. У нирках проміжний метаболізм і відповідні клітинні функції, такі як мітохондріальна функція, відіграють важливу роль у розвитку гострогоураження нирокта хронічна хвороба нирок3,I Більшість енергії виробляється вниркивикористовується для підтримки ниркового канальцевого транспорту5, який є важливим для довгострокової регуляції артеріального тиску. Зміни внирковийметаболізм енергії та субстрату може впливати на тубулярний транспорт, змінюючи доступність аденозинтрифосфату (АТФ) та рівні інших метаболічних проміжних продуктів з регуляторною функцією. Таким чином, ниркова енергія та метаболізм субстрату можуть бути важливими для регуляції артеріального тиску та розвитку гіпертонії. Більше того, енергетичний і субстратний метаболізм може забезпечити нові інтервенційні цілі для профілактики або лікування гіпертонії. У цьому огляді ми подаємо короткий огляд ниркового метаболізму та його зв’язку з канальцевим транспортом, підсумовуємо дослідження на людях і тваринах, які досліджувалинирковийенергетичний і субстратний метаболізм у регуляції артеріального тиску та гіпертонії, а також окреслити проблеми та можливості в цій захоплюючій дослідницькій галузі.

Нирковий метаболізмБудова і функції вниркидуже розрізнені. Основна функціональна одиниця вниркиє нефрон. Кількість нефронів у нирці людини в середньому становить ~1 млн. Кожен нефрон складається з клубочка та капсули Боумена, послідовно з’єднаної з проксимальним канальцем, петлею Генле та дистальним звивистим канальцем, а кілька нефронів впадають у спільну збірну протоку. Різні субстрати можуть використовуватися як паливо в нирках. Основні біохімічні шляхи, що мають відношення до метаболізму ниркового субстрату, узагальнено на рис. 1A. Кілька метаболічних шляхів, показаних на рис. IA, є мішенями схвалених або досліджуваних препаратів. Яскраві приклади цих препаратів і шляхи їх дії показані на рис. 1B. Нирковий метаболізм характеризується кількома важливими, а в деяких випадках унікальними особливостями. Попередні огляди детально описували складний зв'язок міжнирковийметаболізм і канальцевий транспорт6-19. У наступному розділі висвітлюються основні моменти та нещодавні дослідження в цій галузі, які особливо стосуються розуміння ролі ниркового метаболізму в гіпертензії:

По-перше, нирки мають високу швидкість метаболізму. Швидкість обміну речовин у людининиркиhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 відсотків кисню, що споживається нирками, використовується для підтримки активних транспортних механізмів, головним чином Na плюс /K плюс -АТФази, розташованої на базолатеральній мембрані канальцевих клітин15. Na плюс /K плюс -АТФ-аза генерує електрохімічні градієнти, які прямо чи опосередковано керують більшістю решти транспортних активностей у канальці. По-третє, кровотік і оксигенація тканин суттєво відрізняютьсяниркарегіони. Кора нирок отримує кровотік, який перевищує її метаболічні потреби, але необхідний для об’ємної фільтрації в клубочках, яка необхідна для видалення метаболічних відходів усього тіла2!. Парціальний тиск кисню (PO2) становить ~50 мм рт.ст. у корковій речовині нирок. РВ тканини поступово знижується до мозкової речовини нирки, досягаючи 10-15 мм рт.ст. у внутрішній мозковій речовині нирки19. По-четверте, речовини, що використовуються як паливо для отримання енергії, можуть відрізнятися між собоюниркита інші органи. Наприклад, забір проб артеріально-венозної крові та експерименти з відстеженням ізотопів у свиней показують, що циркулюючий цитрат бере участь у циклі трикарбонової кислоти (TCA) найбільш помітно в нирках і в такій же мірі, як глутамін і лактат22.

Метаболізм і фізіологія сегмента нефронаКожен сегмент нефрона має відмінні фізіологічні характеристики, а активність утилізації субстрату та метаболічних шляхів суттєво різниться між сегментами нефрона та загалом узгоджується з наявністю кисню (рис. 1C). У регіонах, де PO високий, нефрони використовують переважно окисне фосфорилювання для виробництва АТФ, тоді як сегменти, де PO низький, залежать головним чином від гліколізу. Проте сучасне розуміння сегментарного метаболізму нефронів в основному базується на дослідженнях, які вимірювали специфічне використання субстрату, виробництво АТФ і велику кількість або активність невеликої кількості метаболічних ферментів у сегментах нефронів, виділених на моделях щурів, мишей та інших тварин{{ 1}},23. Потрібно бути обережним з екстраполяцією цих знахідок на сегментарний метаболізм нефрона in vivo, оскільки метаболізм дуже динамічний і залежить від клітинного середовища та анатомічного контексту.

CISTANCHE ПОКРАЩАЄ ФУНКЦІЮ НИРОК

Проксимальний каналець реабсорбує-65 відсотків відфільтрованого NaCl і води, а також майже всю відфільтровану глюкозу й амінокислоти21. Частина цієї реабсорбції може відбуватися пасивно через парацелюлярний простір. Активність Na плюс /K плюс -АТФази на одиницю довжини сегмента канальця, щільність мітохондрій і кількість ферментів у проксимальному канальці нижчі або подібні до товстого висхідного відгалуження петлі Генле та дистального звивистого канальця, але вищі, ніж в інших сегменти нефрону23. Вільні жирні кислоти є значним джерелом енергії для проксимального канальця (рис. 1C). Інші речовини, які проксимальний каналець може використовувати як паливо, включають глутамін, лактат і кетонові тіла7-19,23. Проксимальний каналець має значні глюконеогенетичні можливості17-19,23. Глюконеогенез може конкурувати з Na плюс /K плюс -АТФазою за АТФ у проксимальному канальці.

Товста висхідна частина петлі Генле повторно поглинає 20-25 відсотків відфільтрованого NaCl без повторного поглинання води21. Глюкоза може бути основним джерелом енергії в товстих висхідних кінцівках, навіть якщо лактат, жирні кислоти та кетонові тіла також можуть сприяти цьому. Гліколітичні здібності наявні в товстій висхідній кінцівці та наступних сегментах нефронів і в основному відсутні в проксимальному канальці7-1923. Тонкі низхідні та висхідні кінцівки петлі Генле не мають значного активного транспорту21. Дистальний звивистий каналець і збірна протока реабсорбують 5-10 відсотків відфільтрованого натрію і є останніми сегментами, які можуть контролювати екскрецію натрію та швидкість потоку сечі2l. Використання субстрату в кортикальній збірній протоці якісно подібне до товстого висхідного відгалуження17-19,23. Важливість глюкози як основного джерела енергії, здається, зростає, а жирних кислот зменшується, оскільки збірна протока просувається до внутрішньої мозкової речовини нирки. Комплексний аналіз транскриптомів і протеомів надав глобальні уявлення про кількість мРНК і білків метаболічних ферментів у ділянках нирок і сегментах нефронів24-27, які загалом узгоджуються з результатами попередніх цілеспрямованих аналізів активності ферментів, кількості білків або використання субстрату.

Роль ниркового метаболізму в гіпертензіїНирковий метаболізм при гіпертонії людини. Рівні оксигенації тканин визначаються надходженням і споживанням кисню і можуть відображати метаболічну активність тканин. Споживання кисню визначається аеробним метаболізмом, який у нирках значною мірою визначається транспортною активністю канальців. Постачання киснем ділянок ниркової тканини визначається кровотоком. Рівні регіональної оксигенації ниркової тканини у людей можна виміряти за допомогою магнітно-резонансної томографії, що залежить від рівня оксигенації крові (BOLD-MRI)28. Аналіз BOLD-MRI за участю 10 суб’єктів з нормальним артеріальним тиском і восьми пацієнтів з гіпертензією, які не отримували лікування, показав, що дієта з низьким вмістом солі підвищила рівень оксигенації ниркової медулярної тканини в обох групах порівняно з дієтою з високим вмістом солі2. У групі пацієнтів з нормальним тиском оксигенація медулярної нирки позитивно корелювала з проксимальною канальцевою реабсорбцією натрію та негативно з дистальною реабсорбцією натрію. В іншому дослідженні пацієнтів з гіпертензією рівень оксигенації мозкової тканини нирки був значно нижчим у групі з 20 афроамериканців порівняно з 29 американцями європейського походження30. Фуросемід, який пригнічує

реабсорбція натрію в товстій висхідній кінцівці збільшила оксигенацію медулярної тканини до подібних рівнів у двох групах, що свідчить про те, що товста висхідна кінцівка в афроамериканців може мати більшу реабсорбційну активність і споживати більше оксипену0. Рівень чутливості до солі не був відомий для осіб, обстежених у цьому попередньому дослідженні, однак артеріальний тиск в афроамериканців більш імовірно буде чутливим до солі порівняно з американцями європейського походження31.

Дослідження Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium вивчало вплив ~30 днів споживання 50 100 або 150 ммоль натрію на артеріальний тиск за допомогою рандомізованого дослідження. дизайн перехресного дослідження-2. Дослідження показало, що підвищене споживання натрію значно підвищує артеріальний тиск. Цілеспрямований метаболомічний аналіз виявив значну зворотну кореляцію між рівнями в сечі аміноізомасляної кислоти (BAIBA), метаболіту тиміну та валіну, і систолічним артеріальним тиском у суб'єктах DASH-Sodium, які споживали низький або високий вміст натрію3. Раніше повідомлялося, що BAIBA обернено корелює з кардіометаболічними факторами ризику в когорті Framingham Heart Study4. Позитивні кореляції були виявлені для цистеїну, цитруліну, гомоцистеїну та лізину з систолічним артеріальним тиском і цистину з діастолічним артеріальним тиском в учасників DASH-Sodium33. Рівні кількох метаболітів у сечі, включаючи фумарат, проміжну речовину циклу TCA, здавалося, можуть класифікувати учасників як чутливих або нечутливих до солі33.

За відсутності змін у клубочковій фільтрації або канальцевій реабсорбції та секреції метаболіту дисоціація змін у рівнях метаболіту в сечі та плазмі може свідчити про зміну внутрішньониркового синтезу або катаболізму метаболіту. Ниркова обробка метаболіту, включаючи внутрішньонирковий метаболізм, також може впливати на рівень метаболіту в плазмі крові. Кілька досліджень виявили сироваткові або плазмові метаболіти, які пов’язані з артеріальним тиском чи гіпертензією або є прогностичними ознаками гіпертензії35-37. Ці метаболіти включають амінокислоти, такі як гліцин і серин, лактат, фосфоліпіди та жирні кислоти. Роль нирок у визначенні циркулюючих рівнів цих метаболітів і вплив цих метаболітів на функцію нирок ще належить дослідити.

CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ НИРКОВУ/НИРКОВУ НЕДОСТАТНІСТЬ

Генетичні фактори, пов'язані з проміжним метаболізмом і гіпертонією. Декілька варіацій послідовності ДНК, які впливають на проміжний метаболізм або функцію мітохондрій, як було показано, сприяють розвитку гіпертонії або пов’язані з артеріальним тиском у людей. Гомоплазматична мутація, яка замінює уридин на цитидин безпосередньо 5 до антикодону мітохондріальної тРНКle, викликає групу успадкованих від матері захворювань, включаючи гіпертензію38. Мітохондріальні тРНК необхідні для трансляції білків, включаючи кілька компонентів ланцюга транспортування електронів, кодованих мітохондріальним геномом. Повідомляється, що інші мутації в мітохондріальних тРНК також викликають успадковану від матері гіпертензію, і ці мутації знижують ефективність використання мітохондріальним кисню39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26 000 однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) у цих локусах включають несинонімічні та потенційно шкідливі SNP у 63 генах42. Загалом відомо, що 12 із 63 генів беруть участь у проміжному метаболізмі або функції мітохондрій (табл. 1). Більшість SNP, пов’язаних з артеріальним тиском, знаходяться в некодуючих областях геному і можуть впливати на артеріальний тиск, впливаючи на експресію генів. Локус кількісної ознаки експресії (eQTL) — це варіант послідовності ДНК, для якого особи, що мають різні алелі варіанту, демонструють різні рівні експресії гена в одній або кількох тканинах42. Кілька сотень SNP, пов’язаних з артеріальним тиском, є eQTL у регіональних тканинах нирок або тканинах, індукованих у проекті Genotype-Tissue Expression Project для 50 генів, які, як відомо, впливають на фізіологію регуляції артеріального тиску. Загалом відомо, що 23 із цих 50 генів беруть участь у проміжному метаболізмі або функції мітохондрій (табл. 2).

Специфічна роль нирок у опосередкуванні впливу цих варіацій послідовності мітохондріальної або ядерної ДНК і пов’язаних метаболічних ферментів на артеріальний тиск ще належить дослідити. Артеріальна гіпертензія не є показанням для біопсії нирки, і гіпертензія часто виникає разом з іншими захворюваннями, що ускладнює вивчення ролі ниркових молекулярних або метаболічних змін у розвитку гіпертензії у людини. Тим не менш, аналіз експресії генів на мікрочипах показує суттєве зниження регуляції катаболізму та синтезу амінокислот, а також окислення жирних кислот у нирках, взятих за біопсією у пацієнтів з гіпертонічним нефросклерозом, порівняно зі здоровими особами з контролю, що пов’язано з меншою екскрецією кількох амінокислот із сечею43. Ці вищезазначені аналізи, проведені на людях, показують, що гіпертонія або чутливість до солі артеріального тиску пов’язані зі змінами оксигенації ниркової тканини, енергетичного та субстратного метаболізму, особливо метаболізму амінокислот. Енергетичний і субстратний метаболізм може сприяти впливу рідкісних і поширених генетичних варіантів на артеріальний тиск у людей.

Нирковий метаболізм у тваринних моделях гіпертензії.Моделі на тваринах є важливими для дослідження гіпертензії, оскільки неможливо адекватно змоделювати регуляцію артеріального тиску за допомогою будь-якої експериментальної системи in vitro44. Нирковий метаболізм досліджували на кількох тваринних моделях гіпертензії, особливо на щурах, чутливих до солі Даля (SS) і щурах зі спонтанною гіпертензією (SHR). Щур СС є найбільш широко використовуваною генетичною моделлю людської чутливої ​​до солі гіпертензії31. У щурів СС спостерігається швидке та прогресуюче підвищення артеріального тиску протягом кількох днів після перебування на дієті з високим вмістом солі. Нирки, включаючи мозкову речовину нирок, відіграють важливу роль у розвитку індукованої сіллю гіпертензії у щурів SS45,6. SHR демонструють поступове та спонтанне підвищення артеріального тиску з віком.

Метаболічні шляхи є видатними результатами глобального агностичного аналізу нирок на тваринних моделях гіпертензії, подібні до результатів біопсії нирок людини з гіпертонічним нефросклерозом. Аналіз РНК-seq зовнішньої мозкової речовини нирок виявив дев’ять шляхів, які були змінені між щурами SS на дієті, що містила 0.4% солі, і через сім днів на тій же дієті, що містила 4% солі4. Сім із дев’яти шляхів були задіяні в метаболізмі амінокислот, а інший був сигнальним рецептором, активованим проліфератором пероксисом (PPAR), який є потужним регулятором клітинного метаболізму. Інший РНК-аналіз зовнішньої мозкової речовини нирок, у якому порівнювали щурів SS на дієті 0.4% солі та після 14 днів на дієті з 4% солі, виявив вісім шляхів, які включали передачу сигналів PPAR, і п’ять шляхів, залучених до метаболізму амінокислот47. .

Кисневий обмін і мітохондріальна біоенергетика.Ниркова гіпоксія може виникати при гіпертонії та сприяти розвитку гіпертонічного ураження нирок8. Чи сприяють зміни метаболізму кисню в нирках розвитку гіпертензії, менш ясно. Нирковий метаболізм кисню змінюється в SHR9,50. Нирковий внутрішній мозковий кровотік знижується при прегіпертензії SHR51. PO2 значно нижчий у зовнішніх кортикальних проксимальних і дистальних звивистих канальцях, але не в еферентних артеріолах SHR порівняно з нормотензивними щурами Wistar Kyoto (WKY)52. Нирки SHR демонструють різке зниження ефективності використання кисню зі значно вищим споживанням кисню на одиницю канальцевої реабсорбції натрію-2. Оксид азоту (NO) може зменшити споживання кисню шляхом інгібування кількох мітохондріальних ферментів, включаючи аконітазу, комплекси I та II транспортного ланцюга електронів і цитохромоксидазу53. Стимулятори ендогенного виробництва NO зменшують споживання кисню нирковою корою більш помітно у WKY, ніж у SHR5. Цю різницю між SHR і WKY можна усунути за допомогою поглинача супероксиду tempol. Базальна швидкість споживання кисню, швидкість споживання кисню, пов’язана із синтезом АТФ, а також максимальне та резервне дихання вищі в клітинах проксимальних канальців нирок у первинній культурі з SHR55. Лікування дихлорацетатом, інгібітором кінази піруватдегідрогенази, підвищує активність піруватдегідрогенази та систолічний артеріальний тиск у 3-4-тижневих щурів SHR та WKY55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2 мкм）, що може вказувати на більш здорові мітохондрії, становить значно меншу частку мітохондрій у медулярних товстих висхідних кінцівках петлі Генле, але більшу частку в проксимальних канальцях у щурів SS порівняно з нечутливими до солі консомними щурами SS.13BN та Спраг-Доулі (SD)rats6l. Ці зміни відбуваються до розвитку значної гіпертензії та явного ураження нирок. Швидкість споживання кисню інтактними клітинами товстої висхідної кінцівки медулярної частини та стан 3 дихання мітохондрій, ізольованих із зовнішнього мозкового шару нирки, нижчі у щурів SS, ніж у щурів SS.13BN, яких годували 8-відсотковою дієтою NaCl протягом 7 днів62. Протеомний аналіз мітохондрій, виділених із товстих висхідних кінцівок мозкового мозку, ідентифікував кілька білків як різну експресію між двома штамами щурів2, вміст АТФ у мітохондріях, виділених із кори або мозкової речовини нирок, є

схожі між щурами SS і SS.13BN на дієті з 0,4 відсотками солі, тоді як потенціал мітохондріальної мембрани та швидкість виробництва АТФ нижчі у щурів SS63. Лікування 4-відсотковою дієтою NaCl протягом 7 або 21 дня призвело до зниження співвідношення АТФ/АДФ, ГТФ/ВВП і НАДН/НАД плюс у клубочках, але не в кортикальній тканині, щурів SS4. Ці дослідження показують, що структурні та функціональні зміни можуть відбуватися в мітохондріях у нирках моделей гіпертонії. Зміни ниркового метаболізму кисню або мітохондріальної біоенергетики можуть призводити до змін рівня субстратних метаболічних посередників, які, у свою чергу, впливають на регуляцію артеріального тиску, як обговорюється в наступних розділах цієї статті. Зміни ниркового метаболізму кисню та мітохондріальної біоенергетики також можуть призвести до змін у виробництві активних форм кисню (АФК) (рис. 2). Надмірна кількість АФК, зокрема супероксиду та перекису водню, присутній у нирках на тваринних моделях гіпертензії та може сприяти розвитку гіпертензії через декілька механізмів, таких як зниження біодоступності NO6,65, регуляція НАДФ(Н)оксидази та ферменти, що поглинають АФК. супероксиддисмутаза та каталаза знижуються в нирках щурів SS на дієті з високим вмістом солі-6. У мітохондріях «витік» електронів із ланцюга транспортування електронів може призвести до одноелектронного відновлення O2 та утворення супероксиду69-71. Мітохондріальні АФК можуть сприяти розвитку гіпертензії, а антиоксиданти, націлені на мітохондрії, можуть послабити гіпертензію72-76. Роз’єднувальні білки (UCP) дозволяють протону повертатися через внутрішню мітохондріальну мембрану без утворення АТФ і можуть знизити використання кисню для виробництва АТФ і збільшити споживання кисню. Миші з нульовим вмістом окислювально-відновного шаперону DJ-1 демонструють гіпертензію та посилення ниркової експресії UCP2. Нокдаун UCP2 шляхом ниркової субкапсулярної інфузії siRNA послаблює гіпертензію та підвищує рівень метаболітів NO у сироватці у цих мишей77. Як зміни в нирковому метаболізмі кисню та мітохондріальній біоенергетиці на моделях тварин з гіпертонією можуть змінити виробництво мітохондріальних АФК, ще належить дослідити.

Цикл ТСА.Протеомний аналіз кори та мозкового шару нирок виявив фумаразу як один із білків, які продемонстрували найбільш суттєві відмінності в експресії між щурами SS та SS.13BN26. Фумараза перетворює фумарат на L-малат у циклі ТСА. Ген, який кодує фумаразу, Fh, містить різницю в нуклеотидах між алелем SS і алелем BN, що призводить до присутності лізину в положенні амінокислоти 481 у щурів SS і глутамінової кислоти у щурів BN і SS-13BN78. Незважаючи на очевидне компенсаторне збільшення кількості фумарази у щурів SS, загальна активність фумарази в нирках значно нижча у щурів SS порівняно з щурами SS.13BN78,79. Трансгенна надлишкова експресія фумарази у щурів SS послаблює спричинену сіллю гіпертензію80. Нокдаун ниркової фумарази у щурів SD за допомогою siRNA, що доставляється безпосередньо в мозковий інтерстицій нирки, посилює спричинену сіллю гіпертензію80. Внутрішньовенне вливання попередника фумарату щурам SS.13BN призводить до надлишку фумарату в мозковій речовині нирок, порівнянного з тим, що спостерігається у щурів SS, і значно посилює спричинену сіллю гіпертензію у щурів SS.13BN78. Нирковий медулярний H2O2 сприяє розвитку індукованої сіллю гіпертензії у щурів SS81. Фумарат підвищує рівні H2O2 у мозковій речовині нирок in vivo та культивованих людських ниркових епітеліальних клітинах in vitro, механізм цього залишається неясним78,82. АФК, отримані з НАДФН-оксидази, можуть знижувати регуляцію фумарази та збільшувати кількість фумарату в клубочках миші83, потенційно створюючи порочне коло між фумаратом і АФК.

L-малат перетворюється на оксалоацетат малатдегідрогеназою. Оксалоацетат може поєднуватися з ацетил-КоА для утворення цитрату в циклі ТЦА, але також може перетворюватися на аспартат через аспартаттрансаміназу. Аспартат може поєднуватися з цитруліном аргініносукцинатсинтазою з утворенням аргініносукцинату, який перетворюється на L-аргінін і фумарат аргініносукцинатліазою. L-аргінін є субстратом для NO-синтази (NOS) для генерації NO і цитруліну. Нирковий NO захищає від розвитку гіпертензії завдяки своєму судинорозширювальному ефекту, а також прямому пригніченню реабсорбції натрію в кількох сегментах нефронів84,85. L-аргінін, що вводиться системно або безпосередньо в нирковий інтерстицій, значно послаблює гіпертензію у щурів SS86,87. Рівні аспартату, цитруліну, L-аргініну та NO знижені в нирках щурів SS порівняно з щурами SS.13BN79. Пероральне введення L-малату або аспартату у щурів СС скасовує зменшення цих метаболітів у нирках і послаблює гіпертензію, спричинену сіллю79. Гетерозиготна мутація в Nos3, яка призводить до гаплонедостатності eNOS, посилює гіпертензію та ураження нирок у щурів SS. Трансгенна гіперекспресія фумарази у цих щурів збільшує NO і співвідношення L-аргінін/цитрулін у зовнішньому мозковій речовині нирок і скасовує гіпертензію та пошкодження нирок, які можуть бути пов’язані з гетерозиготною мутацією Nos388. Крім того, прийом пероральних добавок малату послаблює індуковане високим вмістом солі підвищення H2O2 і перекисне окислення ліпідів у мозковій речовині нирок щурів SS82. Ці висновки свідчать про те, що недостатність фумарази у щурів SS може сприяти розвитку схильності до розвитку чутливої ​​до солі гіпертензії шляхом зниження NO та збільшення H2O2 у нирках (рис. 2). У людей або тварин, які не чутливі до солі, дієта з високим вмістом солі може викликати адаптаційні реакції в метаболізмі нирок, що запобігає розвитку гіпертензії. Попередні дефекти в осіб, чутливих до солі, такі як недостатність фумарази, можуть перешкоджати таким адаптивним реакціям на споживання великої кількості солі, що призводить до розвитку гіпертензії.

Інші компоненти циклу ТСА в нирках також можуть брати участь у регуляції артеріального тиску. Внутрішньовенне введення сукцинату щурам і мишам викликає гіпертензію через активацію ренін-ангіотензинової системи, і ця відповідь скасовується у мишей із дефіцитом GPR91-9. Активація рецептора сукцинату GPR91 може викликати вивільнення реніну з клітин macula densa в дистальному звивистому канальці91. Циркуляція сукцинату пов’язана з підвищенням кров’яного тиску в SHR92. Сукцинат збільшується в плазмі, але не в мозковій речовині нирок щурів SS, порівняно з щурами SS,13BN78,93 Метилування та деметіація ДНК у мозковій речовині нирок бере участь у розвитку гіпертензії у щурів SS95. Деметилювання ДНК каталізується десятьма -одинадцять транслоказ вимагає a-кетоглутарату. Циркулюючий цитрат може бути значним джерелом енергії в нирках21. Незважаючи на ці досягнення, точну роль цих проміжних продуктів циклу ТЦА в нирках у розвитку гіпертензії ще належить дослідити. Вуглеводний обмін. Проксимальний каналець зазвичай має низьку гліколітичну активність (якщо вона є)2325. Проте клітини проксимальних канальців у первинній культурі з SHR продемонстрували більш високу швидкість позаклітинної ацифікації, ніж клітини з щурів WKY, що свідчить про підвищену гліколітичну активність і ємність у SHR?5. Рівні лактату в кортикальному гомогенаті нирок дещо вищі в SHR, ніж у WKY5. Кілька метаболітів і ферментів у гліколізі та пентозофосфатних шляхах катаболізму глюкози, включаючи 3-фосфогліцерат, 6-фосфоглюконат і рибулозо-5-фосфат, підвищені в нирках щурів SS, яких годували дієта з високим вмістом солі (рис. 2) 2 відсотки 6. Шлях пентозофосфату виробляє НАДФН з НАДФ. Співвідношення НАДФН/НАДФ вище у щурів SS, яких годували дієтою з високим вмістом солі6. НАДФН є обмежуючим фактором для активності НАДФН-оксидази, яка виробляє супероксид, і 6-фосфоглюконатдегідрогеназа може безпосередньо взаємодіяти з НАДФН-оксидазним комплексом97-9.

Метилгліоксаль (MG) може утворюватися як побічний продукт гліколізу. MG міг реагувати із залишками лізину, аргініну та квастеїну білків з утворенням незворотних кінцевих продуктів розширеного глікуванняl{{0}}. Рівні MG у плазмі та нирках і ниркові рівні кінцевих продуктів розширеного глікування, індукованого MG, були вищими в SHR, ніж у щурів WKY101.MG підвищує артеріальний тиск і загострює ураження нирок і окислювальний стрес у щурів SS на дієті з 1 відсотком NaCl, і ці ефекти були послаблені блокатором рецепторів ангіотензину II кандесартаном102. Високі рівні інсуліну в плазмі можуть сприяти гіпертензії шляхом стимуляції реабсорбції натрію в ниркових канальцях103104. Щури СС виявляють ознаки резистентності до інсуліну105. Чи сприяє ця резистентність до інсуліну затримці натрію або гіпертензії у щурів SS, неясно. Рівні глюкози в плазмі крові та інсуліну в плазмі натщесерце, рівні мРНК рецептора інсуліну в нирках і параметри зв’язування інсуліну подібні між щурами SS і SR, яких годували їжею з низьким або високим вмістом солі105,106. Примітно, що механізми, що лежать в основі резистентності до інсуліну у щурів SS, не включали канонічної передачі сигналів інсуліну.0.

Метаболізм амінокислот. Системні зміни рівнів амінокислот пов'язані з гіпертензією, а також гомеостазом рідини та натрію. Нижчі рівні великої кількості амінокислот у плазмі спостерігалися в групі молодих чоловіків з гіпертонією порівняно з контролем6. Комбіноване лікування мишей дієтою з високим вмістом солі та сольовим розчином викликає значні зміни в енергетичному та субстратному метаболізмі в печінці та скелетних м’язах, включаючи катаболізм амінокислот у м’язах. У щурів SS спостерігаються значні зміни в рівнях амінокислот у плазмі та скелетних м’язах. метаболізм амінокислот порівняно з щурами SS.13BN або у відповідь на дієту з високим вмістом солі, особливо метаболізм гліцину, серину та треону та метаболізм альніну, 3-партату та глутамату9109. Рівень метаболіту в сироватці крові, включаючи кілька амінокислот і цикл ТСА intermedites, було повідомлено про Shgwy circdian yriatign pattems, які можуть бути dfkrent між SHR та WKY щурами-10.

Нирковий метаболізм будь-яких амінокислот може сприяти розвитку гіпертензії, впливаючи на попередні реультативні механізми Худа. Зв’язок цих амінокислот із нирковим енергетичним метаболізмом значною мірою не пов’язаний з тим, що амінокислоти, за винятком глутаміну, зазвичай не є ключовим джерелом енергії в Нирки. Однак можливо, що амінокислоти використовуються як паливо в нирках, коли виникають ниркові порушення метаболізму. Антигіпертензивний ефект L-аргініну, ймовірно, через посилення виробництва NO, добре відомий у тварин. Виробництво NO та ендотеліальна експресія NOS зменшуються у SHR порівняно з WKY'Ill-ll3. Перинатальна дієтична добавка з ларгініном та антиоксидантами знижує артеріальний тиск у SHRl14. Проте L-аргінін абоне може не послаблювати гіпертензію у SHR87,15 Нирковий рівень ларгініну та NO нижчий у щурів SS79. Активність NOS у зовнішній мозковій оболонці нирок нижча у щурів SS порівняно з щурами SS13N через шість тижнів дієти з високим вмістом солі. Активність NOS нейронів нижча у SS rts, ніж у щурів SR після хутряних щурів високого dicl6. Ларгінін, введений через ниркову медулярну інтерстиціальну інфузію*6, внутрішньовенну інфузіюnl17,1, внутрішньоочеревинні ін’єкції37 або пероральне введення37I3i3, підвищує gReratbn NO та значно послаблює гіпертензію при SS rt.

Нирковий L-аргінін може надходити в результаті ендосенозного синтезу в нирках, де циркулює ларгінін. Циркулюючий L-аргінін в основному відбувається внаслідок кишкового всмоктування білкового L-аргініну та вільного L-аргініну в їжі. Ендогенний L-аргінін в основному синтезується в печінці та нирках через сечовину. Ларгінін, синтезований у печінці, не досягає систерричний кровообіг ефективно через високу активність аргінази печінки 2212. Нижчий рівень ниркового ларгініну у щурів SS частково є наслідком недостатності фумарази та подальшого зниження регенерації L-аргініну з цитруліну та аспартату, як було зазначено раніше у цій статті (Fi 2). Транспарт L-аргініну, який може інгібуватися разом з L-лізином, також, очевидно, бере участь у індукованому ангіотензином Ⅱ кортикальному звуженні нирок у щурів SD і в біодоступності ниркового NO. 业blity в SHRI24 Цитрулін і аспартат є субстратами ендогенного синтезу L-аргініну в нирках. Цитрулін є незамінною амінокислотою, яка в основному одержується в результаті розпаду глютаміну в кишечнику. Печінка не поглинає цитрулін23-2; однак нирки можуть поглинати цитрулін, що утворюється, і перетворювати його на L-аргінін. Аргінінаудинатсинтаза є ферментом, що обмежує швидкість цитруїну-NO gdk. ad є cmescn, і цитрулін може індукувати його активність-2. Цитрулін покращує рівень NO в нирках і послаблює гіпертензію у щурів SS і SHR71213, метаболізм гліцину, глутамат і цистеїн можуть бути задіяні в розвитку гіпертонічної хвороби шляхом впливу на гомеостис глутатину (GSH, важливого антиоксиданту, і глутатіон дисуліду (GSSG) (рис. 2). Синтез GSH підсилюється наявністю цистену та GSH/ Інгібування живлення GSSG131. Цистеїн, у складі його стабільного аналога N-ацетилгітеїну, має антигіпертензивну дію на людей і тварин і може впливати безпосередньо або через утворення GSH на зниження окисного стресу132. Рівень гліцину та глутамату в медулі нирок нижчий у щурів SS. з SS1sEN 2. Співвідношення GSH/GSSG нижче в нирках, особливо в мозковій речовині нирок, SS rt порівняно з Ss13EN2. Глутатіон-рдуктаза h downreguhkd і гутатіонпероксидаза pregu-hzd в th e kkneys SS rts onahigh-ah de(9 відсотків

Нирки впливають на організм іншої пов’язаної з гізеїном амінокислоти, таурину, шляхом регуляції канальцевої реабсорбції таурину3. Таурин пригнічує гіпертонічну хворобу у людей і деяких тварин, у тому числі SSrats і SHR34-B7. Таурин зменшує акатійний стрес і підвищує рівень кайкреїну в нирках. Катеддаміни, включаючи допаррин, нарадреналін та адреналін, відіграють значну роль у регулюванні ниркової гемодинаміки, ниркового канальцевого транспорту та артеріального тиску Cchol. міни є продуктами метаболізму амінокислоти тирозину. Проксимальні канальці нирок і, почасти, дистальний нефрон можуть поглинати тироїновий продукт 3A-дигідроксифеніаланін і перетворювати його на дофамін13.

Рівень BAIBA, небілкової амінокислоти, що утворюється метаболізмом тиміну або амінокислоти з розгалуженим ланцюгом, у сечі прямо корелює із систолічним артеріальним тиском у людей із низьким вмістом глюду та гіпогібриду, що обговорювалося раніше в статті thiartilc卫. BAIBA значно послабила гіпотензію, спричинену СЛ, у щурів SS33. Алнін-гіакситамінотрансфераза-2(AGXT2) є одним із ферментів, які беруть участь у метаболізмі BAIBA AGXT2, оскільки він може руйнувати асиметричний диметиларгінін, ендогенний інгібітор NOS. Миші з нокаутом AGXT2 демонструють підвищення асиметричного диметилргініну та зниження NO та розвиток гіпертензії35 . Лікування щурів SS дієтою з високим вмістом аллю знижує регуляцію валіну та іншої розгалуженої амінокислоти лейїну у гламнеральфі.

Кількість і вміст харчового білка впливає на розвиток гіпертонії47]4Qul. Залишається дослідити, чи впливають зміни ниркового метаболізму, включаючи метаболізм амінокислот, на вплив диктарного білка на розвиток гіпертензії. Ліпідний мекбоізм. Ожиріння може сприяти розвитку гіпертонії через порушення ниркового дна через активацію симпатичної нервової системи та системи ренін-ангіотензин-адостерон. головне паливо для нирок, було причетно до розвитку ураження нирок. Однак роль ниркового енергетичного метаболізму ліпідів у розвитку гіпертензії вкрай неясна. Bkood тиск, вміст тригліцеридів у ранальній тканині та краплі ліпідів у клітинах канальців вищі у щурів Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty, ніж у щурів Long-Evans Tokushima Otula rt. Лікування блокатором кальцієвих каналів, бенідипіном, рецептором ангіотензину 1-го типу Ходером, лазартаном, знижує артеріальний тиск, знижує накопичення іпідів у нирках і підвищує експресію карнітин-пальмітоілтрансерази-]43. У мишей із синдромом Альпорта розвивається гіпотензія та спостерігається накопичення холкстролу. динамін-3 і активація рецепторів ЛПНЩ, а також дефектна міхондра в ниркових канальцях4. Oscopontie gne dcktion tedus сприяє нирковій експресії динаміну-3 та репто-ЛПНЩ і знижує артеріальний тиск у мишей із синдромом Альпарта44.

Висока концентрація крові призвела до зниження рівня гідроксибуйрату кетонових тіл у сироватці крові у щурів Ss. Поживна заміна попередника -гідроксибутирату, 1.3-бутанедіду, захворювання сечової оболонки та гіпертензії у щурів SSM5. Було припущено, що серцево-судинні та ниркові переваги котранспортера воділукова 2 (SGLT2inhbaors можуть бути частково через інгібітори. зміщення). У серцевому та нирковому метаболізмі палива від ft та окислення глюкози до кетону bolie.Це не люба погода, що Емі Шшфт має відношення до ефекту зниження артеріального тиску інгібіції SGLT?.Неенергетичний mdabolism ліпідів у нирках виробляє кілька метаболітів, які грають відіграють важливу роль у регуляції артеріального тиску завдяки впливу на ниркову гемодинамію та канальцевий транспорт. Ці метаболіти включають метаболіти цитохрому Р450 арахідонової кислоти 20-гідроксіейкозатетраєнової кислоти та епоксиейкозатрієнової кислоти, метаболіти циклооксигенази та тагландин E2, простагландин I2 і тромбоксан А2 та метаболіти ліпоксигенази лейкотрієни, гідроксиейкозатетраєнові кислоти та ліпоксини. Про вплив цих метаболітів на розвиток гіпертензії було розглянуто в іншому місці147–149.

Резюме та перспективиПідводячи підсумок, нещодавні дослідження привели до кількох ключових досягнень у нашому розумінні ролі ниркової енергії та субстратного метаболізму в розвитку гіпертензії (рис. 3). По-перше, кілька рідкісних і поширених генетичних варіантів, які впливають на артеріальний тиск у людей, можуть впливати на енергетичний або субстратний метаболізм. По-друге, гіпертонія або чутливість до солі артеріального тиску пов’язані зі змінами оксигенації ниркової тканини та метаболізму субстрату, особливо метаболізму амінокислот, як у людей, так і на добре перевірених моделях на тваринах. По-третє, ниркова енергія та субстратний метаболізм можуть впливати на розвиток гіпертензії через низку механізмів, деякі з яких є неочікуваними. Наприклад, ферменти або посередники циклу TCA можуть впливати на гіпертензію, змінюючи рівень амінокислот, NO або ROS або зв’язування з орфанними рецепторами78,7989.Ниркова енергія та метаболізм субстрату тісно пов’язані з нирковою гемодинамікою та канальцевим транспортом. Зміни ниркового канальцевого транспорту або гемодинаміки можуть змінити енергетичні потреби або постачання кисню, що призводить до змін ниркового енергетичного метаболізму. Нові дані, розглянуті в цій статті, свідчать про те, що може статися і зворотний процес (рис. 3). Тобто зміни ниркової енергії та субстратного метаболізму можуть впливати на транспорт у ниркових канальцях і гемодинаміку, а отже, на регуляцію артеріального тиску та розвиток гіпертензії. Ці зміни ниркової енергії та метаболізму субстрату можуть бути наслідком властивих аномалій, включаючи генетичні дефекти, спроби нирок реагувати на стресові фактори навколишнього середовища, такі як високе споживання солі, або комбінацію внутрішніх і зовнішніх факторів. Зміни ниркової енергії та субстратного метаболізму можуть задовольняти енергетичні потреби, але порушувати регуляторні механізми, такі як рівні NO та окислювально-відновний баланс, що призводить до дисрегуляції ниркового канальцевого транспорту та гемодинаміки та розвитку гіпертензії. Це інтригуюча можливість того, що ниркова енергія та метаболізм субстрату можуть впливати на артеріальний тиск через механізми, які не залежать лише від біоенергетики.

Ретельне дослідження регуляторної моделі, показаної на рис. 3, вимагає узгоджених зусиль фізіологів, біохіміків, генетиків і комп’ютерних біологів і підходу молекулярної системної медицини94,150,151. У майбутньому буде надзвичайно важливо краще зрозуміти метаболічні профілі та динаміку in vivo нирок і сегментів нефронів тварин і людей, а також дослідження генетичних факторів і факторів навколишнього середовища, які призводять до розвитку гіпертензії шляхом впливу на них. метаболічні процеси можуть допомогти виявити будь-які прогіпертензивні регуляторні дисфункції, які є результатом таких метаболічних аномалій. Зрештою, буде важливо дослідити, чи може цільове лікування цих метаболічних аномалій представляти вигідний терапевтичний підхід для певних підгруп пацієнтів з гіпертензією. Останні дослідження почали проливати світло на ці питання, але вивчення ролі ниркової енергії та метаболізму субстрату в розвитку гіпертензії залишається в основному відкритою областю. Кілька захоплюючих напрямків дослідження надають додаткові можливості для вивчення ролі ниркової енергії та субстратного метаболізму в гіпертензії (рис. 3). Ожиріння, діабет та інші системні метаболічні розлади тісно пов’язані з гіпертензією. Нові методи лікування діабету, такі як інгібітори SGLT2, мають значний ефект зниження артеріального тиску52. Було також показано, що зміни в мікробіоті кишечника впливають на артеріальний тиск53. Було б цікаво зрозуміти, як широкі метаболічні порушення у пацієнтів із системними метаболічними розладами або зміненою мікробіотою кишечника можуть включати нирковий енергетичний і субстратний метаболізм і чи може метаболічне залучення нирок відігравати роль у розвитку та прогресуванні гіпертензії у цих пацієнтів. пацієнтів.