Останні досягнення в профілактиці нейродегенеративних захворювань

Анотація

Тягар нейродегенеративних захворювань у сфері охорони здоров’я в усьому світі зростає — криза, спричинена поєднанням збільшення кількості пацієнтів і відсутності ефективних методів лікування. Обмеження фармакотерапії цих розладів призвели до термінового переходу до досліджень і клінічних випробувань для розробки нових сполук, втручань і методів, спрямованих на спільні особливості в спектрі нейродегенеративних захворювань.

Нейродегенеративні захворювання відносяться до класу захворювань із високим рівнем захворюваності, викликаних дегенерацією та загибеллю нервових клітин, включаючи хворобу Альцгеймера та хворобу Паркінсона. Ці розлади негативно впливають на фізичне здоров’я пацієнта та призводять до втрати себе, соціального, робочого та сімейного життя. У той же час вони серйозно впливають на пам'ять пацієнта.

Однак через це ми не можемо заперечувати важливість пам’яті. Пам'ять є важливою частиною людського інтелекту та важливою основою для нашого навчання, роботи та життя. Він служить мостом між минулим, сьогоденням і майбутнім, дозволяючи нам вчитися на своїх помилках, здобувати досвід і міркувати про майбутні результати. Тому ми повинні активно вживати заходів для захисту та покращення пам’яті.

Перш за все, ми повинні розвивати та захищати пам'ять через регулярний спосіб життя. Достатній сон і дотримання звичайної дієти можуть покращити роботу нашого мозку та концентрацію, що, у свою чергу, може допомогти зміцнити нашу пам’ять. Крім того, підтримання позитивного настрою та фізичні вправи також можуть покращити роботу мозку, підвищуючи розумову гнучкість і креативність.

По-друге, ми можемо використовувати різні методи, які допомагають запам’ятати, наприклад, записувати нотатки, повторювати повторення, створювати асоціації та використовувати техніки пам’яті тощо. Ці методи можуть допомогти нам швидше зберігати інформацію та зробити спогади більш стійкими та організованими. Крім того, ми можемо використовувати такі інструменти, як ігри на пам’ять, щоб тренувати та покращувати пам’ять.

Нарешті, ми не повинні впадати у відчай, коли стикаємося з такими неминучими проблемами, як нейродегенеративні захворювання. Коли ми активно робимо кроки для збереження свого здоров’я та пам’яті, ми можемо максимально відстрочити або уповільнити прогресування хвороби. І ми також можемо вірити, що сучасна медицина, наука й технології постійно роблять прориви, надаючи нам кращі програми лікування та реабілітації, щоб ми могли краще справлятися з цими проблемами.

Підсумовуючи, поява нейродегенеративних захворювань справді серйозно впливає на нашу пам’ять. Однак ми не можемо заперечувати важливість пам'яті. Натомість ми повинні активно вживати заходів для захисту та покращення пам’яті. Коли ми стикаємося з такими неминучими проблемами, як хвороби, ми не повинні втрачати впевненості та вірити, що сучасна медицина та технології забезпечать нам кращу підтримку та допомогу. З цієї точки зору нам необхідно вдосконалювати пам'ять. Цистанхе може значно покращити пам'ять, оскільки м'ясна паста є традиційним китайським лікувальним матеріалом з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам'яті. Ефективність м’ясного фаршу пов’язана з різноманітністю активних інгредієнтів, які містяться в ньому, включаючи карбонову кислоту, полісахариди, флавоноїди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку через різні канали.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Цілі дослідження включають загибель нейронних клітин, мітохондріальну дисфункцію, агрегацію білка та нейрозапалення. За останні кілька років спостерігається зростання розуміння патофізіологічних механізмів нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз і хвороба Хантінгтона. Це розширення знань призвело до відкриття численних нових нейропротекторних терапевтичних мішеней. У цьому контексті ми розглянули та узагальнили останні досягнення в нейропротективних стратегіях при нейродегенеративних захворюваннях.

Експертна оцінка

Рецензенти, які схвалили цю статтю:

1. Yingfei Wang, відділення патології, Південно-західний медичний центр UT, Даллас, Техас, США; Департамент неврології, Південно-Західний медичний центр UT, Даллас, Техас, США Конкуруючі інтереси: Конкуруючі інтереси не розголошуються.

2. П. Хемачандра Редді, кафедра внутрішньої медицини, Центр наук про здоров’я Техаського технічного університету, Лаббок, Техас, США; Неврологія та фармакологія, Центр наук про здоров’я Техаського технічного університету, Лаббок, Техас, США; Неврологія, кафедри медичної школи, Центр наук про здоров’я Техаського технічного університету, Лаббок, Техас, США; Відділ громадської охорони здоров’я Вищої школи біомедичних наук Центру наук про здоров’я Техаського технічного університету, Лаббок, Техас, США; Департамент мовлення, мови та слуху, шкільні медичні професії, Центр медичних наук Техаського технічного університету, Лаббок, Техас, США

Конкуруючі інтереси: жодних конкуруючих інтересів не було розголошено.

вступ

Нейродегенеративні захворювання включають широкий спектр розладів, що характеризуються пошкодженням або дегенерацією нейронів, що призводить до неврологічних порушень. Ці захворювання включають хворобу Альцгеймера (AD), хворобу Паркінсона (PD), розсіяний склероз (MS), бічний аміотрофічний склероз (ALS) і хворобу Хантінгтона (HD), які щороку проявляються у мільйонів людей у ​​всьому світі. Загальною характеристикою цих розладів є втрата або порушення нейронів, що призводить до хронічного погіршення пам’яті, рухових проблем, психологічних розладів і когнітивних дефектів. Дослідники використовують спільний підхід, щоб зберегти функції та мережі нервової тканини до того, як станеться пошкодження. Цей нейропротекторний підхід зосереджений на розробці стратегій, які запобігають або зупиняють різні типи механізмів загибелі нейронних клітин, такі як окислювальний стрес, мітохондріальна дисфункція, нейрозапалення, агрегація білка та дефектна аутофагія, таким чином обмежуючи прогресування захворювання. Метою цього огляду є узагальнення останніх розробок у нейропротективних стратегіях нейродегенеративних захворювань.

Профілактика клітинно-автономної нейродегенерації

Клітини використовують різноманітні механізми самовідновлення для підтримки та відновлення фізіологічного гомеостазу. Коли клітина перевищує здатність долати стрес або пошкодження, внутрішньоклітинний гомеостаз руйнується та індукує серію сигнальних каскадів клітинної смерті. Протягом останніх кількох років дослідження показали, що апоптотична смерть клітин є не єдиним шляхом домінування втрати нейронів при нейродегенеративних захворюваннях. Серед них полі (АДФ-рибоза) (PAR)-залежна клітинна смерть, або parthanatos, була встановлена ​​як відповідальна за втрату нейронів при різноманітних неврологічних захворюваннях, включаючи AD, PD, ALS та HD1. PARP1 відіграє багатофункціональну роль у різноманітних клітинних процесах, таких як шляхи відновлення ДНК, геномна стабільність і запалення2. Окислювальний стрес або утворення оксиду азоту пошкоджує ДНК, що призводить до надмірного внутрішньоклітинного накопичення PAR через активацію PARP11. Декілька клітинних процесів призводять до parthanatos, включаючи гіперактивацію PARP1, вивільнення фактора, що індукує апоптоз (AIF) з мітохондрій, і спільну транслокацію AIF і фактора інгібітору міграції макрофагів (MIF) в ядро, що призводить до фрагментації ДНК і смерті клітини2– 4.

Надмірна активація PARP1 і накопичення PAR спостерігалася в мозку пацієнтів з AD і мишачих моделях5,6, а також генетичне або фармакологічне інгібування PARP1-захищених нейронів у моделях AD7–9. Нещодавні дослідження також показали, що клітини пацієнтів з когнітивними порушеннями більш сприйнятливі до H2 O2 -індукованого партанатосу10, спричиненого тканинним ацидозом посилення нейронального партанатосу11 та сильної внутрішньої запальної реакції після ішемічних ушкоджень12,13. Крім того, амілоїд (A ) спричиняє нейротоксичність гіпокампа, індукуючи опосередковану окисним стресом активацію PARP1, що призводить до тимчасової активації меластатину 2 (TRPM2), пов’язаної з рецепторним потенціалом, і притоку Ca2+ і мітохондріальної дисфункції14. Примітно, що дослідження показали, що нейрони захищені інгібуванням PARP1, що означає, що інгібування PARP1 може мати терапевтичне значення для лікування AD.

Недавні відкриття в моделях PD демонструють більш прямі докази того, що партханатос є основним шляхом клітинної смерті при патологічній -синуклеїновій нейродегенерації. На цьому шляху PAR є ключовим посередником, який сприяє токсичності β-синуклеїну та передачі фібрил, посилюючи нейротоксичність у прямому циклі15. Взаємодія між PAR і -синуклеїном також була виявлена ​​в посмертному мозку пацієнтів із PD16–18. Крім того, інгібування PARP1 може сприяти аутофагії β-синуклеїну через опосередковану транскрипційним фактором EB передачу сигналів і зниження регуляції мішені рапаміцину (mTOR) у ссавців, що зменшує цитотоксичність агрегації β-синуклеїну17. Генетичне виснаження PARP1 і пероральний прийом інгібітора PARP1 запобігали нейродегенерації та покращували рухову здатність як у спорадичних, так і в генетичних мишачих моделях PD15,17. Крім того, рівні PAR були підвищені в спинномозковій рідині та мозку пацієнтів із PD15, що свідчить про те, що PARP1 може бути терагностичним біомаркером і терапевтичною мішенню, що модифікує захворювання, у PD19.

У головному мозку ALS експресія PARP1 посилена та локалізована в підмножині включень TAR ДНК-зв’язуючого білка 43 (TDP43), первинних цитологічних ознаках ALS20,21. Крім того, PAR сприяє накопиченню та агрегації hnRNP A1 і TDP43 у стресових гранулах, як це спостерігається у пацієнтів з ALS22,23. Підвищена активність PARP спостерігається в моторних нейронах спинного мозку ALS, і інгібування PARP пом’якшує нейротоксичність, опосередковану hnRNP A1- або TDP43-, у клітинних і дрозофілальних моделях ALS22,24.

При HD подовжений поліглутамін (polyQ) відповідає за агрегацію білка хантингтина (htt) і пов’язаний з нейронними включеннями та токсичністю25. Нещодавно було ідентифіковано декілька коморбідних патогенних процесів у хвостатому ядрі HD мозку. Накопичення пошкодженої ДНК збільшило експресію PARP1, і локалізація білка в місці пошкодження ДНК була виявлена ​​в поєднанні лише зі слабкою активацією каспази 326. Цей висновок свідчить про патологічний зв’язок між каспазо-незалежним партанатосом і HD. Крім того, обробка інгібітором PARP1 мутантних мишей моделі HD R6/2 показала більш тривале виживання та меншу невропатологічну дисфункцію27,28. Хоча ці результати свідчать про нейропротекторний ефект PARP1 при ГХ, необхідні подальші дослідження, щоб визначити прямий зв’язок партанатосу з ГХ.

Порушення регуляції активації PARP1 і підвищені рівні PAR сприяють патогенезу різних нейродегенеративних захворювань, сприяючи агрегації білків і партанатосу. Таким чином, нейропротекторні стратегії, спрямовані на інгібування активації PARP1, можуть мати терапевтичний потенціал при цих розладах. Багато добре охарактеризованих інгібіторів PARP у клінічному застосуванні ще належить перевірити для застосування при нейродегенеративних захворюваннях29. Це слід враховувати для нейропротекторного лікування неврологічних захворювань.

Профілактика неклітинної автономної нейродегенерації

Гліальні клітини відіграють центральну роль у підтримці нейронів шляхом підтримки гомеостазу, транспортування поживних речовин і нейрогенезу в здоровому мозку30. Важливо, що зростаюча кількість досліджень показала, що дисфункціональні ненейрональні клітини, такі як мікроглія та астроцити, безпосередньо сприяють нейродегенерації та смерті клітин (так звана неклітинна автономна нейродегенерація) у різноманітних нейродегенеративних захворюваннях.

У мозку мікроглія є резидентними макрофагами та первинними імунними клітинами. Тому вони відіграють важливу роль у захворюваннях нейронів. Недавній одноклітинний аналіз РНК імунних клітин центральної нервової системи (ЦНС) у моделях AD виявив прозапальну ознаку, присутню в асоційованій з бляшками мікроглії, також відомій як мікроглія, пов’язана з хворобою (DAM), яка може відігравати як токсичну, так і захисну роль у AD31–34. DAM також спостерігалися при інших нейродегенеративних станах, включаючи старіння, ALS і лобно-скроневу деменцію (FTD)33. Реактивна мікроглія представлена ​​в головному мозку після AD і, як було показано, сприяє втраті синапсів і нейрозапаленню при AD35,36.

Нові дослідження показують, що дисрегуляція нейрозапалення модулюється TREM2 і ApoE, які зрештою сприяють синаптичній втраті в багатьох моделях AD33,37–40. Крім того, неефективне очищення мікроглії від патологічних білків відіграє несприятливу роль у поширенні тау при тауопатії та AD41. Поляризація мікроглії в бік нейропротекторного типу M2 покращує неврологічні дефіцити при постішемічному інсульті через активацію AMP-активованої протеїнкінази (AMPK) і еритроїдного 2-пов’язаного з ядерним фактором фактора 2 (Nrf2) або гамма-коактиватора рецептора, активованого проліфератором пероксисом 1 (PGC-1 ) нейропротекторні шляхи42,43. Багато генів, пов’язаних із PD, включаючи -synuclein, PINK1 і parkin, експресуються в гліальних клітинах. Продукти мутованих генів беруть участь у дисфункції мікроглії під час патогенезу БП44. Також було виявлено, що мікроглія модулює передачу -синуклеїну в мозку45,46. Нещодавня просторова транскриптоміка пацієнтів з БАС і мишачих моделей виявила, що зміни в експресії мікрогліальних генів передували та сприяли втраті моторних нейронів 47.

Відповідно, було показано, що фармакологічне блокування рецепторів нейрегулуліну (NRG), присутніх на мікроглії (пов’язане з прогресуванням хвороби БАС), уповільнює прогресування захворювання на мишачій моделі SOD1-ALS 48. Підсумовуючи, вважається, що мікроглія має як і шкідливі функції при нейродегенеративних захворюваннях. Таким чином, індукція DAM або гомеостатичної сигнатури мікроглії та подальше запобігання нейротоксичної сигнатури мікроглії можуть бути багатообіцяючими терапевтичними стратегіями для нейропротекції при нейродегенеративних захворюваннях, але фактори, пов’язані з гетерогенним фенотипом мікроглії, необхідно буде визначити більш детально.

Астроцити є найпоширенішою популяцією гліальних клітин у ЦНС і виконують широкий спектр гомеостатичних функцій. Отже, не дивно, що втрата нормальної функції астроцитів бере участь у патогенезі нейродегенеративних захворювань. Дослідження 2017 року показало, що активована мікроглія індукує утворення нейротоксичних реактивних астроцитів шляхом секреції інтерлейкіну 1 (IL-1), фактора некрозу пухлин (TNF-) і C1q49. Ці реактивні астроцити були виявлені в посмертному мозку людей з нейродегенеративними захворюваннями, включаючи AD, PD, ALS і HD49. Внесок реактивних астроцитів у нейродегенерацію було визначено на моделях захворювань PD50, AD51, ALS52 і MS53. Наявність реактивних астроцитів у численних моделях захворювань створює чудову можливість для розробки нейропротекторних методів лікування, які можна використовувати для багатьох нейродегенеративних захворювань. Наприклад, пряме запобігання опосередкованій мікроглією наївної трансформації астроцитів у реактивні астроцити за допомогою агоніста рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP1) покращує поведінкові дефіцити та нейродегенерацію в патологічних β-синуклеїнових мишачих моделях PD50.

Це відновлювальне втручання можна застосувати до інших моделей нейродегенеративних захворювань. Агоністи рецептора GLP1 діють захисно на мишачих моделях AD54. Крім того, у мишачих моделях БП активація рецептора CD44 (експресованого на астроцитах) допомогла зменшити активацію ядерного фактора каппа B (NFκB) і запальну відповідь55. В іншому дослідженні дофамінергічні нейрони виробляли високі рівні білка прокінетицину 2 (PK2)56. Астроцити мають рецептори PK2; при зв’язуванні ліганд-рецептор відбувається зниження прозапальних факторів і збільшення кількох антиоксидантних генів56. Генетичне виснаження реактивних астроцитів помітно подовжило виживання в мишачих моделях ALS57.
Інгібування реактивності астроцитів шляхом модуляції шляху JAK2-STAT3 зменшувало відкладення амілоїду та синаптичний і поведінковий дефіцит у мишачої моделі AD 58. У мишачих моделях ішемічного інсульту нокаут каналу SWELL1, що вивільняє глутамат, присутнього в астроцитах, зменшував ексайтотоксичність59. Однак нещодавно було виявлено, що різноманітність фенотипу астроцитів спостерігається в мозку нейродегенеративних захворювань і виходить за межі фенотипів A1 і A260-65. Таким чином, необхідні подальші дослідження для кращого розуміння молекулярних механізмів реактивних астроцитів та їх специфічної ролі в різних нейродегенеративних патологіях, особливо того, як нейротоксичні сигнали трансдукуються та розподіляються між кількома нейродегенеративними станами.

Висновки

Нейродегенеративні захворювання є результатом кількох факторів, у тому числі генетичних мутацій, загибелі нейронних клітин, мітохондріальної дисфункції, агрегації білка, порушення рециркуляції білка та вроджених імунних реакцій через активацію гліальних клітин. Таким чином, нейрозахист від клітинно-автономної нейродегенерації може бути досягнутий шляхом прямого націлювання на дегенеруючі нейрони та від неклітинно-автономної нейродегенерації шляхом націлювання на сусідні гліальні клітини (рис. 1). Таким чином, для запобігання або уповільнення нейродегенерації може знадобитися багатогранний підхід, спрямований як на клітинно-автономні, так і на неавтономні механізми. Протягом останнього десятиліття послідовні та цілеспрямовані дослідження виявили причинні фактори нейродегенеративних захворювань. Розуміння молекулярних механізмів нейродегенерації є важливим кроком у розробці нових нейропротекторних методів лікування. За останні пару років відбувся прогрес як у дослідженнях, так і в клінічному розумінні потенційних нових нейропротекторних терапевтичних засобів. Завдяки величезним зусиллям ці методи лікування вийшли за межі лабораторії та перейшли на стадію клінічних випробувань. Незважаючи на цей прогрес, терапія для запобігання або зменшення прогресування захворювання та відновлення функції нейронів залишається проблемою та постійною увагою як у дослідженнях, так і в клінічній практиці. Таким чином, необхідні подальші дослідження нейродегенеративних шляхів, а також ідентифікація та розробка нейропротекторних агентів для розробки багатообіцяючих терапевтичних підходів, що модифікують хворобу, для лікування нейродегенеративних захворювань.

Подяки

Автори визнають спільну участь Фонду медичних досліджень Адрієнн Хеліс Малвін і Фонду медичних досліджень Діани Хеліс Генрі через їхню безпосередню участь у безперервному активному проведенні медичних досліджень у поєднанні з лікарнею Джона Хопкінса та медичною школою університету Джона Гопкінса та Програми Фонду з лікування хвороби Паркінсона M-2017, H-2018 і M-2019. Ми дякуємо Ноель Берджесс (Університет Джона Гопкінса) за допомогу з ілюстраціями на малюнку 1.

Список літератури

Park H, Kam TI, Dawson TM та ін.: Полі (АДФ-рибоза) (PAR)-залежна смерть клітин при нейродегенеративних захворюваннях. Int Rev Cell Mol Biol. 2020 рік; 353: 1–29. Анотація PubMed|Видавець Повний текст

2. Wang Y, Kim NS, Haince JF та ін.: Зв’язування полі(АДФ-рибози) (PAR) з фактором, що індукує апоптоз, є критичним для PAR-полімерази-1-залежної клітинної смерті (parthanatos). Науковий сигнал. 2011 рік; 4(167): ra20. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст

3. Wang Y, An R, Umanah GK та ін.: Нуклеаза, яка опосередковує загибель клітин, спричинену пошкодженням ДНК і полі(АДФ-рибозою) полімеразою-1. Наука. 2016 рік; 354(6308): aad6872. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст|Думки факультету Рекомендація

4. Wang Y, Kim NS, Li X та ін.: Активація калпаїну не потрібна для транслокації AIF у PARP-1-залежній клітинній смерті (parthanatos). J Neurochem. 2009 рік; 110(2): 687–96. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст

5. Лав С., Барбер Р., Вілкок Г.К.: Посилення полі(АДФ-рибозилювання) ядерних білків при хворобі Альцгеймера. мозок. 1999 рік; 122 (Pt 2): 247–53. Анотація PubMed|Видавець Повний текст

6. Martire S, Fuso A, Rotili D та ін.: PARP-1 модулює пошкодження нейронів, спричинене амілоїд-бета-пептидом. PLoS One. 2013 рік; 8(9): e72169. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст

7. Абеті Р., Абрамов А.Ю., Дючен М.Р.: Бета-амілоїд активує PARP, викликаючи метаболічну недостатність астроцитів і смерть нейронів. мозок. 2011 рік; 134 (Pt 6): 1658–72. Анотація PubMed|Видавець Повний текст

8. Kauppinen TM, Suh SW, Higashi Y та ін.: Полі(АДФ-рибоза)полімераза-1 модулює відповіді мікроглії на амілоїд. J Нейрозапалення. 2011 рік; 8: 152. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст

9. Turunc Bayrakdar E, Uyanikgil Y, Kanit L та ін.: Лікування нікотинамідом знижує рівень окислювального стресу, апоптозу та активності PARP-1 у A (1-42)-індукованій щурячій моделі хвороби Альцгеймера захворювання. Free Radic Res. 2014 рік; 48(2): 146–58. Анотація PubMed|Видавець Повний текст

10. Salech F, Ponce DP, SanMartín CD та ін.: PARP-1 і p53 регулюють підвищену сприйнятливість до окислювальної смерті лімфоцитів у пацієнтів з MCI та AD. Передня нейрологія старіння. 2017 рік; 9: 310. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст

11. Zhang J, Li X, Kwansa H, et al.: Збільшення залежної від полі(АДФ-рибози) полімерази смерті нейрональних клітин через ацидоз. J Cereb Blood Flow Metab. 2017 рік; 37(6): 1982–93. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст

12. Jang HR, Lee K, Jeon J та ін.: Лікування інгібітором полімерази (АДФ-рибози) як нова терапія, що послаблює ниркову ішемію-реперфузію. Передній імунол. 2020 рік; 11: 564288. PubMed Abstract|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст|Думки факультету Рекомендація

13. Li X, Ling Y, Cao Z та ін.: Націлювання на запрограмований некроз епітеліальних клітин кишечника полегшує пошкодження тканин після кишкової ішемії/реперфузії у щурів. J Surg Res. 2018 рік; 225: 108–17. Анотація PubMed|Видавець Повний текст

14. Li X, Jiang LH: Численні молекулярні механізми формують петлю позитивного зворотного зв’язку, що керує нейротоксичністю, спричиненою пептидом амілоїду 42, через активацію каналу TRPM2 у нейронах гіпокампу. Смерть клітин Dis. 2018 рік; 9(2): 195. Анотація PubMed|Видавець Повний текст|Безкоштовний повний текст

15. Kam TI, Mao X, Park H та ін.: Полі(АДФ-рибоза) сприяє патологічній нейродегенерації синуклеїну при хворобі Паркінсона. Наука. 2018 рік; 362(6414): eaat8407.

For more information:1950477648nn@gamil.com