Захисні ефекти альфа-ліпоєвої кислоти проти 5-індукованого фторурацилом шлунково-кишкового мукозиту у щурів. Частина 2

3.5. Гістологічна оцінка шлунка, тонкої та товстої кишок

Поверхневі епітеліальні клітини, зрізи шлунка фовеоли, епітеліальні клітини залоз, підслизовий, м’язовий і серозний шари були нормальними в зрізах шлунка контрольної та ALA груп (рис. 3a, b). Дегенерація поверхневих епітеліальних клітин, набряк і значне збільшення залози спостерігалися в групі мукозиту (рис. 3c). Дегенерація в епітеліальних клітинах спостерігалася у вигляді локальних вогнищев. У одного з суб’єктів цієї групи було відмічено незначну гіперемію між залозами. Спостерігалося, що дегенерація епітеліальних клітин, набряк і збільшення залози були менш очевидними в групі мукозиту плюс ALA (рис. 3d).

Глікозид цистанхи може також підвищувати активність СОД у тканинах серця та печінки та значно знижувати вміст ліпофусцину та МДА в кожній тканині, ефективно поглинаючи різні реактивні кисневі радикали (OH-, H₂O₂ тощо) та захищаючи від пошкодження ДНК, спричиненого ОН-радикалами. Фенілетаноїдні глікозиди Cistanche мають потужну здатність поглинати вільні радикали, вищу відновну здатність, ніж вітамін С, покращують активність СОД у суспензії сперми, знижують вміст МДА та мають певний захисний ефект на функцію мембрани сперми. Полісахариди цистанхе можуть підвищувати активність SOD і GSH-Px в еритроцитах і легеневих тканинах експериментально старіючих мишей, викликаних D-галактозою, а також знижувати вміст MDA і колагену в легенях і плазмі і підвищувати вміст еластину, мають хороша очищувальна дія на DPPH, подовжує час гіпоксії у старіючих мишей, покращує активність СОД у сироватці та затримує фізіологічну дегенерацію легенів у експериментально старіючих мишей. Експерименти показали, що цистанхе має хорошу антиоксидантну здатність до клітинної морфологічної дегенерації. і має потенціал бути лікарським засобом для запобігання та лікування хвороб старіння шкіри. У той же час ехінакозид у Cistanche має значну здатність поглинати вільні радикали DPPH і може поглинати активні форми кисню, запобігати індукованій вільними радикалами деградації колагену, а також має хороший ефект відновлення при пошкодженні аніонів вільних радикалів тиміну.

Натисніть на переваги rou cong rong

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Для кількісного визначення висоти ворсинок у тонкій кишці використовували окулярний мікрометр. Хоча довжина ворсинок у групі мукозиту була меншою порівняно з іншими групами, статистичних відмінностей між групами виявлено не було (p > 0,05) (табл. 3). Слизова оболонка оболонки, підслизова оболонка, м’язовий і серозний шари демонстрували нормальну гістологічну структуру в тонкій кишці контрольної та групи ALA (рис. 4a, b). Нерівності у ворсинках і виділення ентероцитів спостерігалися в групі мукозиту (рис. 4c). Було виявлено, що нерівності ворсинок зменшилися в групі мукозит плюс ALA (рис. 4d).

Як в контрольній, так і в експериментальній групах структурних змін товстого кишечника не виявлено. Спостерігалися візуально нормальні прості шаруваті стовпчасті епітеліальні клітини, келихоподібні клітини та залози (рис. 5a–d).

4. Обговорення

Рівень захворюваності на рак і смертності різко зростає в усьому світі, що відображає як зростання, так і старіння населення, а також зміни в поширеності та розподілі основних факторів ризику раку, багато з яких пов’язані з соціально-економічним розвитком [34,35]. Хіміотерапія налічує кілька століть, однак перше успішне та науково задокументоване системне застосування хіміотерапії раку відбулося лише в 1940-х роках. Перший успішний метод лікування раку заснований на досвіді боротьби з токсичною дією азотистого іприту на системи організму, а пізніше він був застосований при лікуванні онкологічних хворих. Хоча після значного протипухлинного ефекту спостерігалися швидкі рецидиви пухлини, спочатку це вважалося позитивним результатом лікування. Цей досвід виявився підказкою до початку хіміотерапії злоякісних пухлин [36].

5-ФУ широко використовується в протипухлинних ліках із моменту створення в 1957 році та відіграє значну роль у лікуванні раку товстої кишки. Він також використовується у пацієнтів з іншими злоякісними новоутвореннями, такими як рак молочної залози, голови та шиї [37]. Метаболізм нуклеозиду та його включення в РНК і ДНК призводить до різної токсичності та подальшого пошкодження тканин [38]. Були запропоновані різні механізми токсичних ефектів антиметаболітного препарату 5-FU, такі як спричинення окислювально-антиоксидантного дисбалансу, підвищення рівня цитокінів і активності протеолітичних ферментів і, зрештою, активація різних механізмів пошкодження тканин [39,40]. ].

Протипухлинні препарати, такі як 5-FU, можуть викликати значне зниження активності антиоксидантних ферментів, таких як SOD і GPx, а також шкідливий вплив на неферментативні антиоксиданти, такі як сульфгідрильні групи. Ці висновки повністю підтверджують попередні дослідження, які вказують на те, що терапія 5-FU пов’язана з окислювальним дисбалансом [41–43]. Дані попередніх досліджень показали, що окислювальний стрес є відповідальним за патогенез 5-FU-індукованого пошкодження шлунково-кишкового тракту через надмірне вивільнення вільних радикалів і АФК [44]. Згідно з результатами попередніх досліджень, патофізіологія окисного стресу спричинена надмірним вивільненням вільних радикалів і пошкодженням АФК шлунково-кишкового тракту, викликаним 5-ФУ [45–47]. Наші результати показують, що 5-ФУ викликає перекисне окислення ліпідів і, як наслідок, пошкодження клітинних мембран, а також спричиняє виснаження клітинних антиоксидантів SOD і GPx. Ці висновки узгоджуються з попередніми звітами [47–50]. Найвідоміші дії ALA сприяють її використанню як можливого терапевтичного варіанту для захворювань, пов’язаних з окисним стресом. Крім того, відомо, що ALA має протизапальні властивості, які допомагають захистити шлунково-кишкову систему. У нашому дослідженні рівні MDA зросли в шлунку, тонкій і товстій кишці після введення 5-FU, тоді як активності SOD і GPx були знижені, і ці зміни були пом’якшені терапією ALA. Було показано, що ALA має виняткові антиоксидантні властивості в кількох моделях, не тільки при виразці шлунка, але також у тонкій і товстій кишці, шляхом видалення важких металів, які викликають підвищений окислювальний стрес, і шляхом відновлення системи антиоксидантного захисту [51–54] .

Висока швидкість руйнування загальної архітектури шлунка та кишечника є відомою важливою ознакою шлунково-кишкового мукозиту, що виражається головним чином у вигляді розриву та атрофії кишкових ворсинок, втрати структури крипт, дегенерації епітеліальних клітин шлунка, збільшення випорожнення келихоподібних клітин та інфільтрація запальних клітин [55]. Найпомітнішою ознакою цього є, як правило, погіршення цілісності слизової оболонки, а також зміни параметрів ворсинок і крипт [56,57]. У цьому дослідженні повідомлялося про вплив АЛК на 5-ФУ-індукований шлунково-кишковий мукозит, демонструючи, що АЛК може скасувати шкідливий вплив протипухлинного агента 5-ФУ на кишечник, включаючи окисне пошкодження, нейтрофіли рекрутинг, мастоцитоз, виснаження келихоподібних клітин, а також гістологічні та морфометричні зміни. Наші результати також сумісні з результатами попередніх досліджень [17,58–60]. Раніше було показано, що ALA, яку ми використовуємо в нашому протоколі лікування, має захисну дію на тканини шлунково-кишкового тракту як у моделях виразки, так і коліту [59,61,62]. У цьому дослідженні пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту було структурно покращено в групах, які отримували ALA.

Це дослідження показало, що прозапальні цитокіни IL-1 і TNF- підвищені в сироватці та тканинах групи мукозиту (шлунок, тонкий або товстий кишечник). Більш ранні дослідження продемонстрували, що 5-введення FU підвищує рівень IL-1 і TNF- у плазмі, що відповідає нашим даним у плазмі [63,64]. Однак нам не вдалося знайти жодних раніше опублікованих звітів про вплив цих цитокінів на тканини шлунка та кишечника. Таким чином, наші висновки свідчать про те, що ефекти цих цитокінів сприяють структурному пошкодженню не тільки через їхні системні ефекти, але й через їх місцевий вплив. Було помічено, що підвищення рівнів IL-1 і TNF- у щурів із мукозитом можна скасувати лікуванням ALA. Цікаво, що в дослідженнях, проведених на сьогоднішній день, було показано, що ALA пригнічує лише вироблення цитокінів у плазмі [65,66]. Таким чином, вважається, що пригнічення не тільки рівня цитокінів у плазмі, але й рівня цитокінів у тканинах, ймовірно, є основним механізмом, що лежить в основі захисної активності АЛК проти мукозиту.

П’ять підгруп сімейства MMP кальційзалежних ферментів, що містять цинк, включають колагенази, стромелізини, желатинази, MMP мембранного типу та інші ендопептидази [67]. Вони експресуються епітеліальними, мезенхімальними та гемопоетичними клітинами [68]. Експериментальні та клінічні дослідження показали, що MMP-1, MMP-2, MMP-8 і TIMP-1 впливають на запалення [69–71]. Наше дослідження продемонструвало, що шлунково-кишковий мукозит, індукований 5-FU, підвищує активність протеолітичних ферментів MMP-1, MMP-2, MMP-8 і TIMP-1 в сироватках і тканинах. Таким чином, руйнівні протеїни позаклітинного матриксу, MMP та TIMP-1 справляють шкідливий вплив на тканини та мають вирішальне значення для патофізіології шлунково-кишкового мукозиту.

Порівняно з контрольною групою та групами ALA, 5-обробка FU посилювала активацію MMP-1, MMP-2, MMP-8 і TIMP-1 у сироватці крові та тканинах у групі Mucositis plus ALA. Кілька моделей запалення було використано для вивчення впливу ALA на рівні експресії MMP-1, MMP-2, MMP-8 і TIMP [72,73]. Протизапальна та антиоксидантна дія ALA на моделях запалення виявила, що захисний ефект досягається шляхом зниження експресії MMP-1, MMP-2 і MMP-8 при одночасному посиленні TIMP-1 діяльності [74,75]. Декілька з 26 визнаних MMP були ретельно вивчені при запальних захворюваннях і раку. MMP-8 і -9 є колагеназними MMP, які експресуються фібробластами та інфільтруючими запальними клітинами на додаток до пухлинних клітин [76].

Хоча деякі дослідження вказують на те, що активація TIMP-1 відіграє захисну роль, пригнічуючи активацію MMP, деякі інші дослідження підкреслюють, що підвищена активація TIMP-1 призводить до запальної відповіді шляхом збільшення експресії прозапальних цитокінів [77,78]. Підвищена активація TIMP-1 і підвищена продукція прозапальних цитокінів у нашому дослідженні означають, що цей феномен підтверджений [79].

5. Висновки

Хіміотерапевтичні препарати, які часто рекомендують як лікування першої лінії раку, становлять значну проблему через їхні побічні ефекти. 5-ФУ, який використовується для лікування злоякісних новоутворень молочної залози, товстої кишки, прямої кишки, шлунка та підшлункової залози, має помітний побічний ефект — спричиняє шлунково-кишковий мукозит. Таким чином, використання лікарських засобів, які можуть надаватися разом з хіміотерапевтичними препаратами, щоб уникнути або зменшити ці побічні ефекти, є критичним, і ця область дослідження все ще досліджується. Ми вважаємо, що, використовуючи ALA у наших дослідженнях, ми зробили внесок у сукупність знань у цій галузі. У результаті нашого дослідження ми виявили, що комбінація АЛК і 5-FU індукує сприятливі зміни в параметрах, залучених до контролю запалення, разом із антиоксидантним балансом. Наші висновки показують, що включення АЛК у 5-ФУ терапію є потенційним варіантом для онкологічних пацієнтів із гастроентеритом.

Авторські внески:DC: Концептуалізація, Курація даних, Дослідження, Методологія, Ресурси, Написання — Підготовка оригінальної чернетки, Написання — Рецензування та редагування. А.О. ¸S.: Концептуалізація, Курація даних, Формальний аналіз, Залучення фінансування, Розслідування, Методологія, Адміністрування проекту, Нагляд, Візуалізація, Написання — Підготовка оригінальної чернетки, Написання — Рецензування та редагування. SG: Методологія, ресурси, написання — огляд і редагування. KT: Концептуалізація, дослідження, адміністрування проекту, нагляд, написання — рецензування та редагування. H. ¸S.: Методологія, ресурси, написання — огляд і редагування. NG: Концептуалізація, методологія, написання — огляд і редагування. SS: Концептуалізація, Курація даних, Формальний аналіз, Залучення фінансування, Розслідування, Методологія, Адміністрування проекту, Нагляд, Візуалізація, Написання — Підготовка оригінальної чернетки, Написання — Рецензування та редагування. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: Це дослідження не отримало зовнішнього фінансування

Заява інституційної наглядової ради:Дослідження проводилося відповідно до Гельсінської декларації з подальшими поправками до неї. Протокол дослідження на тваринах був схвалений Комітетом з етики місцевих експериментів на тваринах Близькосхідного університету (№ 2019/01 від 17 січня 2019 р. та № 2020/11 від 27 листопада 2020 р.).

Заява про інформовану згоду:Не застосовується.

Заява про доступність даних:Дані, які підтверджують висновки цього дослідження, доступні у відповідних авторів за розумним запитом.

Список літератури

1. Рошетт, Л.; Vergely, C. Альфа-ліпоєва кислота — антиоксидант із захисною дією на серцево-судинні захворювання. У системній біології вільних радикалів і антиоксидантів; Laher, I., Ed.; Springer: Берлін/Гейдельберг, Німеччина, 2014; С. 1523–1536.

2. Рошетт Л.; Гібу, С.; Мурешан, А.; Vergely, C. Альфа-ліпоєва кислота: молекулярні механізми та терапевтичний потенціал при діабеті. може J. Physiol. Pharmacol. 2015, 93, 1021–1027. [CrossRef] [PubMed]

3. Flora, SJS Структурні, хімічні та біологічні аспекти антиоксидантів для стратегій боротьби з впливом металів і металоїдів. Oxidative Med. Стільниковий. Лонгєв. 2009, 2, 191–206. [CrossRef] [PubMed]

4. Пакер, Л.; Рой, С.; Sen, CK -ліпоєва кислота: метаболічний антиоксидант і потенційний редокс-модулятор транскрипції. Досягнення фармакології; Sies, H., Ed.; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 1996; Том 38, С. 79–101.

5. Пакер, Л.; Вітт, Е.Х.; Tritschler, HJ Альфа-ліпоєва кислота як біологічний антиоксидант. Вільний радикал. Biol. Мед. 1995, 19, 227–250. [CrossRef]

6. Пакер, Л.; Креймер, К.; Rimbach, G. Молекулярні аспекти ліпоєвої кислоти в профілактиці ускладнень діабету. Харчування 2001, 17, 888–895. [CrossRef]

7. Шей К. П.; Моро, РФ; Сміт, EJ; Сміт, А.Р.; Hagen, TM Альфа-ліпоєва кислота як дієтична добавка: молекулярні механізми та терапевтичний потенціал. Біохім. біофіз. Acta 2009, 1790, 1149–1160. [CrossRef] [PubMed]

8. Moungjaroen, J.; Німанніт, У.; Каллері, П. С.; Ван, Л.; Азад, Н.; Ліпіпун, В.; Чанворачоте, П.; Rojanasakul, Y. Реактивні форми кисню опосередковують активацію каспази та апоптоз, індукований ліпоєвою кислотою, у клітинах епітелію раку легенів людини шляхом зниження Bcl-2. J. Pharmacol. Exp. Тер. 2006, 319, 1062–1069. [CrossRef]

9. Дозіо, Е.; Рускіца, М.; Пассафаро, Л.; Догліотті, Г.; Стефані, Л.; Пагані, А.; Демартіні, Г.; Еспості, Д.; Фраскіні, Ф.; Магні, П. Природний антиоксидант альфа-ліпоєва кислота індукує P27Kip1-залежну зупинку клітинного циклу та апоптоз у MCF-7 клітинах раку молочної залози людини. Євро. J. Pharmacol. 2010, 641, 29–34. [CrossRef]

10. Венцель, У.; Нікель, А.; Daniel, H. -Ліпоєва кислота індукує апоптоз у клітинах раку товстої кишки людини шляхом посилення мітохондріального дихання з супутньою генерацією O2 -. Апоптоз 2005, 10, 359–368. [CrossRef]

11. Цай, X.; Чень, X.; Ван, X.; Сюй, Ч.; Го, К.; Чжу, Л.; Чжу, С.; Xu, J. Попередній захисний ефект ліпоєвої кислоти на пошкодження, викликане H2O2 у клітинах IPEC-J2. мол. Стільниковий. біохім. 2013, 378, 73–81. [CrossRef]

12. Бустаманте Дж.; Лодж, Ю.К.; Маркоччі, Л.; Трітшлер, Х.Дж.; Пакер, Л.; Rihn, BH - Ліпоєва кислота в метаболізмі та захворюваннях печінки. Вільний радикал. Biol. Мед. 1998, 24, 1023–1039. [CrossRef]

13. Арпаг, Х.; Гюль, М.; Айдемір, Ю.; Атілла, Н.; Yi ˘gitcan, B.; Чакір, Т.; Полат, К.; ¸Sehirli, Ö.; Саян, М. Захисні ефекти альфа-ліпоєвої кислоти на окислювальне пошкодження легенів у щурів, викликане метотрексатом. Дж. Розслідувати. Surg. 2018, 31, 107–113. [CrossRef] [PubMed]

14. Чакір, Т.; Баштюрк, А.; Полат, К.; Асланер, А.; Дургут, Х.; ¸Sehirli, A.Ö.; Гюль, М.; Ö ˘günç, AV; Гюль, С.; Сабункуоглу, MZ; та ін. Чи запобігає альфа-ліпоєва кислота печінці від окисного ураження, викликаного метотрексатом у щурів? Acta Cir. Бюстгальтери. 2015, 30, 247–252. [CrossRef] [PubMed]

15. Кермео ˘glu, Ф.; Сайінер, С.; ¸Sehirli, A.Ö.; Савтекін Г.; Aksoy, U. Чи є ліпоєва кислота терапевтично ефективною проти експериментально викликаного гострого пульпіту у щурів? Aust. Ендод. J. 2022. [CrossRef] [PubMed]

16. Шегірлі, А.; Аксой, У.; Кермеоглу, Ф.; Календер, А.; Савтекін Г.; Озкаялар, Х.; Sayiner, S. Захисний ефект альфа-ліпоєвої кислоти проти серцевої травми, спричиненої апікальним періодонтитом, у щурів. Євро. J. Oral Sci. 2019, 127, 333–339. [CrossRef] [PubMed]

17. Моура, Ф.А.; де Андраде, KQ; душ Сантуш, JCF; Goulart, MOF. Ліпоєва кислота: її антиоксидантна та протизапальна роль і клінічне застосування. Curr. Топ. Мед. Chem. 2015, 15, 458–483. [CrossRef]

18. Аксой, У.; Савтекін Г.; ¸Sehirli, A.Ö.; Кермео ˘glu, Ф.; Календер, А.; Озкаялар, Х.; Сайінер, С.; Orhan, K. Вплив терапії альфа-ліпоєвою кислотою на експериментально індукований апікальний періодонтит: біохімічний, гістопатологічний та мікро-КТ аналіз. Міжн. Ендод. J. 2019, 52, 1317–1326. [CrossRef]

19. Ель Баркі, А.; Хусейн, С.; Мохамед, Т. Потужна антиоксидантна альфа-ліпоєва кислота. J. Plant Chem. Екофізіол. 2017, 2, id1016.

20. Брей, Ф.; Лаверсан, М.; Вайдерпасс, Е.; Soerjomataram, I. Постійно зростаюче значення раку як основної причини передчасної смерті в усьому світі. Рак 2021, 127, 3029–3030. [CrossRef]

21. Епштейн, Дж. Б.; Таріат, Дж.; Бенсадун, Р.-Ж.; Бараш, А.; Мерфі, Б.А.; Кольнік, Л.; Popplewell, L.; Maghami, E. Оральні ускладнення раку та лікування раку. CA Cancer J. Clin. 2012, 62, 400–422. [CrossRef]

22. Фаучі, А.С.; Каспер, DL; Лонго, DL; Браунвальд, Е.; Хаузер, С.Л.; Jameson, JL Harrison's Internal Medicine, 17th Edition.— Автори: AS Fauci, DL Kasper, DL Longo, E. Braunwald, SL Hauser, JL Jameson і J. Loscalzo. Інтерн. Мед. J. 2008, 38, 932. [CrossRef]

23. Стрінгер, AM; Гібсон, RJ; Боуен, Дж.М.; Логан, Р.М.; Yeoh, ASJ; Keefe, DMK Мукозит, спричинений хіміотерапією: роль шлунково-кишкової мікрофлори та муцинів у середовищі просвіту. Ж. Підтримка. Онкол. 2007, 5, 259–267.

24. Петерсон, DE; Бенсадун, RJ; Ройла, Ф. Лікування мукозиту порожнини рота та шлунково-кишкового тракту: Рекомендації клінічної практики ESMO. Енн Онкол. 2011, 22 (Додаток S6), vi78–vi84. [CrossRef] [PubMed]

25. Чалабі-Дчар, М.; Фенуй, Т.; Machon, C.; Вінсент, А.; Катез, Ф.; Марсель, В.; Мертенс, HC; Саурін, Ж.-К.; Буве, П.; Гіттон, Дж.; та ін. Новий погляд на старий препарат, 5-фторурацил: неочікуваний модифікатор РНК із інтригуючим впливом на долю ракової клітини. NAR Cancer 2021, 3, zcab032. [CrossRef] [PubMed]

26. Медейрос, ADC; Азеведо, І.М.; Ліма, ML; Фільо І.А.; Морейра, доктор медичних наук Вплив симвастатину на 5-індукований фторурацилом шлунково-кишковий мукозит у щурів. Преподобний полковник Брас. Cir. 2018, 45, e1968. [CrossRef]

27. Муха, П.; Skoczy´nska, A.; Малецька, М.; Гікіш, П.; Budzisz, E. Огляд антиоксидантної та протизапальної активності окремих рослинних сполук та їх комплексів іонів металів. Молекули 2021, 26, 4886. [CrossRef]

28. Соніс, С. Т. Патобіологія мукозиту. Сьомін. Онкол. Медсестри. 2004, 20, 11–15. [CrossRef]

29. Беніто-Мігель, М.; Бланко, доктор медичних наук; Gómez, C. Оцінка послідовної комбінації наночастинок хітозану, наповнених 5-фторурацилом, і фотодинамічної терапії ALA на лінії клітин HeLa. Фотодіагностика Photodyn. Тер. 2015, 12, 466–475. [CrossRef]

30. Дорсам, Б.; Гедер, А.; Зайверт, Н.; Каїна, Б.; Fahrer, J. Lipoic Acid індукує P53-незалежну клітинну смерть у клітинах колоректального раку та посилює цитотоксичність 5-фторурацилу. Арк. Токсикол. 2015, 89, 1829–1846. [CrossRef]

31. ¸Sehirli, Ö.; ¸Сенер, Е.; Çetinel, ¸S.; Юксель, М.; Гедик Н.; ¸Sener, G. - Ліпоєва кислота захищає від ниркової ішемії та реперфузійного ушкодження у щурів. Clin. Exp. Pharmacol. фізіол. 2008, 35, 249–255. [CrossRef]

32. Шехірлі, О.; Татлідеде, Е.; Юксель, М.; Ерзік, К.; Çetinel, S.; Yeˇgen, B.Ç.; ¸Sener, G. Антиоксидантний ефект альфа-ліпоєвої кислоти проти індукованої етанолом ерозії слизової оболонки шлунка у щурів. Фармакологія 2008, 81, 173–180. [CrossRef]

33. Кім, Ш.; Чун, HJ; Чой, HS; Кім, Е.С.; Кеум, Б.; Сео, Ю.С.; Jeen, YT; Лі, HS; Um, SH; Кім, К. Д. Урсодезоксихолева кислота послаблює 5-індукований фторурацилом мукозит у моделі щурів. Онкол. Lett. 2018, 16, 2585–2590. [CrossRef] [PubMed]

34. Омран, А. Р. Епідеміологічний перехід: теорія епідеміології зміни населення. Milbank Q. 2005, 83, 731–757. [CrossRef] [PubMed]

35. Герстен, О.; Вілмот, Дж. Р. Перехід до раку в Японії з 1951 р. Демогр. рез. 2002, 7, 271–306. [CrossRef]

36. Гілман, А. Початкове клінічне випробування азотного іприту. Am. Дж. Сург. 1963, 105, 574–578. [CrossRef]

37. Grem, JL 5-Fluorouracil: Сорок плюс і все ще цокає. Огляд його доклінічного та клінічного розвитку. Розслідувати. N. Drugs 2000, 18, 299–313. [CrossRef] [PubMed]

38. Noordhuis, P.; Гольверда, У.; ван дер Вілт, CL; ван Гронінген, CJ; Смід К.; Меєр, С.; Pinedo, HM; Пітерс, Дж. Дж. 5-Включення фторурацилу в РНК і ДНК у зв’язку з інгібуванням тимідилатсинтази колоректального раку людини. Енн Онкол. 2004, 15, 1025–1032. [CrossRef]

39. Wyatt, MD; Вілсон, Д. М. Участь відновлення ДНК у відповіді на 5-фторурацил. Стільниковий. мол. Life Sci. 2009, 66, 788–799. [CrossRef]

40. Кернс, РА; Харріс, І.С.; Mak, TW Регулювання метаболізму ракових клітин. Нац. Рак 2011, 11, 85–95. [CrossRef]

41. Паніс, К.; Еррера, ACSA; Вікторіно, В.Дж.; Кампос, ФК; Фрейтас, Л.Ф.; де Россі, Т.; Колорадо Сімао, AN; Чеккіні, А.Л.; Cecchini, R. Окислювальний стрес і гематологічні профілі хворих на прогресуючий рак молочної залози, які піддаються хіміотерапії паклітакселом або доксорубіцином. Рак молочної залози Res. Пригощати. 2012, 133, 89–97. [CrossRef]

42. Конклін, К. А. Вільні радикали: плюси і мінуси антиоксидантної хіміотерапії раку та антиоксидантів. J. Nutr. 2004, 134, 3201S–3204S. [CrossRef]

43. Гесс, Я.; Khasawneh, MK Метаболізм раку та окислювальний стрес: уявлення про канцерогенез та хіміотерапію за допомогою недигідрофолатредуктазних ефектів метотрексату. BBA Clin. 2015, 3, 152–161. [CrossRef] [PubMed]

44. Ян, XX; Li, HL; Чжан, Ю.Т.; Ву, С.Й.; Лу, HL; Ю, XL; Мен, Ф.Г.; Сонце, JH; Gong, LK Нова рекомбінантна MS-супероксиддисмутаза полегшує 5-індукований фторурацилом кишковий мукозит у мишей. Акта Фармакол. гріх. 2020, 41, 348–357. [CrossRef] [PubMed]

45. Надханан, RR; Абімослех, С.М.; Su, YW; Шерер, М.А.; Ховарт, GS; Xian, CJ Дієтична добавка з олією ему пригнічує 5-фторурацил, спричинене хіміотерапією, запалення, утворення остеокластів і втрату кісткової тканини. Am. J. Physiol. ендокринол. Метаб. 2012, 302, E1440–E1449. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Рапа, С.Ф.; Магліокка, Г.; Пепе, Г.; Амодіо, Г.; Авторе, Г.; Кампілья, П.; Marzocco, S. Захисна дія граната на окислювальний стрес і запальну реакцію, спричинену 5-фторурацилом у кератиноцитах людини. Антиоксиданти 2021, 10, 203. [CrossRef]

47. Рашид, С.; Алі, Н.; Нафіс, С.; Хасан, С.К.; Султана, С. Пом’якшення 5-фторурацил-індукованої ниркової токсичності кризином шляхом націлювання на окислювальний стрес і апоптоз у щурів Вістар. Харчова хім. Токсикол. 2014, 66, 185–193. [CrossRef]

48. Аль-Хенхена, Н.; Халіфа, СЕМ; Ін, RPY; Хассандарвіш, П.; Рухоллахі, Е.; Аль-Ваджі, NS; Алі, ХМ; Абдулла, MA; El-Seedi, HR. Хіміопрофілактичні ефекти екстракту листя Strobilanthes Crispus на індуковані азоксиметаном аберрантні криптові вогнища в товстій кишці щурів. Sci. Відповідь 2015, 5, ср.13312. [CrossRef]

49. Кютюк, С.Г.; Nazıro ˘glu, M. Selenium зменшує загибель клітин, спричинену доцетакселом, окислювальний стрес і запалення в ларинготрахеальному епітелії миші. Biol. Trace Elem. рез. 2020, 196, 184–194. [CrossRef]

50. Ма, З.; Сюй, Л.; Лю, Д.; Чжан, X.; Ді, С.; Лі, В.; Чжан, Дж.; Рейтер, RJ; Хан, Дж.; Лі, X.; та ін. Використання мелатоніну для полегшення побічних ефектів хіміотерапії: потенційно хороший партнер для лікування раку з віком. Оксид. Мед. Стільниковий. Лонгєв. 2020, 2020, 1–20. [CrossRef]

51. Бхаттачарія, А.; Чаттопадхяй, Р.; Мітра, С.; Crowe, SE Окислювальний стрес: важливий фактор у патогенезі захворювань слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. фізіол. 2014, 94, 329–354. [CrossRef]

52. Каплан К.А.; Одабасоглу, Ф.; Галічі, З.; Галічі, М.; Кадірчі, Е.; Аталай, Ф.; Айдін О.; Cakir, A. Альфа-ліпоєва кислота захищає від індометацин-індукованої окисної токсичності шлунка шляхом модуляції антиоксидантної системи. J. Food Sci. 2012, 77, H224–H230. [CrossRef]

53. Пєхота-Поланчик, А.; Зелінська, М.; Пєкельний, Д.; Фічна, Дж. Вплив ліпоєвої кислоти на кавеоліном-1-регульовані антиоксидантні ферменти в мишачій моделі гострого виразкового коліту. Біомед. Фармакотер. 2016, 84, 470–475. [CrossRef] [PubMed]

54. Парк, CH; Юн, HR; Лі, Дж.; Лі, К.-У.; Парк, Дж.-Й.; Ко, Е.-Х.; Кім, Х.-С. Покращена ефективність придушення апетиту частинками ліпоєвої кислоти, отриманими шляхом нанороздрібнення. Drug Dev. Інд. Фарм. 2009, 35, 1305–1311. [CrossRef] [PubMed]

55. Вей, Л.; Ван, Дж.; Ян, Л.; Шуй, С.; Ван, Л.; Чжен, В.; Лю, С.; Лю, К.; Zheng, L. Sulforaphane Attenuates 5-Fluorouracil Induced Intestinal Training in Mice. J. Функц. Foods 2020, 69, 103965. [CrossRef]

56. Іномата, А.; Горій, І.; Сузукі, К. 5-Кишкова токсичність, спричинена фторурацилом: що визначає серйозність пошкодження епітелію кишкового крипту миші? Токсикол. Lett. 2002, 133, 231–240. [CrossRef]

57. Коренага, Д.; Хонда, М.; Ясуда, М.; Інуцука, С.; Nozoe, Т.; Tashiro, H. Підвищена кишкова проникність корелює з шлунково-кишковою токсичністю серед композицій аналога фторурацилу Тегафур у щурів. Євро. Surg. рез. 2002, 34, 351–356. [CrossRef] [PubMed]

58. Фан, П.; Тан, Ю.; Джин, К.; Лін, К.; Ся, С.; Хан, Б.; Чжан, Ф.; Ву, Л.; Ma, X. Додаткова ліпоєва кислота полегшує діарею після відлучення, зменшуючи кишкову проникність у щурів. Дж. Анім. фізіол. Анім. Nutr. 2017, 101, 136–146. [CrossRef] [PubMed]

59. Колгазі, М.; Яхович, Н.; Юксель, М.; Еркан, Ф.; Alican, I. -Ліпоєва кислота модулює запалення кишечника, викликане тринітробензолсульфокислотою у щурів. J. Gastroenterol. Гепатол. 2007, 22, 1859–1865. [CrossRef] [PubMed]

60. Тріведі, П.П.; Єна, Велика Британія. Роль -ліпоєвої кислоти в індукованому декстран-сульфатом натрію виразковому коліті у мишей: дослідження запалення, окисного стресу, пошкодження ДНК і фіброзу. Харчова хім. Токсикол. 2013, 59, 339–355. [CrossRef]

61. Хасан, А.; Ібрагім, А.; Мбоджі, К.; Coëffier, M.; Зіглер, Ф.; Бунуре, Ф.; Шардіньї, Дж.М.; Скиба, М.; Савойе, Г.; Дешелотт, П.; та ін. Формула, багата на -ліноленову кислоту, зменшує окислювальний стрес і запалення, регулюючи NF-KB у щурів з колітом, спричиненим TNBS. J. Nutr. 2010, 140, 1714–1721. [CrossRef]

62. Gomaa, AMS; Абд Ель-Мотталеб, NA; Aamer, HA Антиоксидантна та протизапальна активність альфа-ліпоєвої кислоти захищає від індометацин-індукованої виразки шлунка у щурів. Біомед. Фармакотер. 2018, 101, 188–194. [CrossRef]

63. Курра, М.; Мартінс, МАТ; Lauxen, IS; Пеллічолі, ACA; Сант'Ана Фільо, М.; Павесі, VCS; Каррард, VC; Мартінс, доктор медичних наук. Вплив місцевої ромашки на імуногістохімічні рівні IL-1 і TNF- при 5-індукованому фторурацилом мукозиті порожнини рота у хом’яків. Рак Chemother. Pharmacol. 2013, 71, 293–299. [CrossRef] [PubMed]

64. Акюз, С.; Ясар Н.Ф.; Узун О.; Пекер, К.Д.; Сунамак, О.; Думан, М.; Шегірлі, А.О.; Yol, S. Вплив мелатоніну на загоєння анастомозу товстої кишки після хіміотерапії у щурів. Сингап. Мед. J. 2018, 59, 545–549. [CrossRef] [PubMed]

65. ¸Sehirli, Ö.; Тозан, А.; Омуртаг Г.З.; Cetinel, S.; Контук, Г.; Гедик Н.; ¸Sener, G. Захисний ефект ресвератролу проти окисного стресу, викликаного нафталіном, у мишей. Екотоксикол. Навколишнє середовище. Саф. 2008, 71, 301–308. [CrossRef] [PubMed]

66. Шегірлі, А.О.; Татлідеде, Е.; Юксель, М.; Çetinel, ¸S.; Ерзік, К.; Єген, Б.; ¸Sener, G. Захисні ефекти альфа-ліпоєвої кислоти проти окисного пошкодження при TNBS-індукованому коліті. Erciyes Med. J. 2009, 31, 15–26.

67. Піттаяпрюк, П.; Міфансан, Дж.; Прапапан, О.; Коміне, М.; Ohtsuki, M. Роль матриксних металопротеїназ у фотостарінні та фотоканцерогенезі. Міжн. J. Mol. Sci. 2016, 17, 868. [CrossRef] [PubMed]

68. Елісон, MR; Лім, С.; Houghton, JM. Клітини кісткового мозку та епітеліальні пухлини: більше, ніж просто запальний зв’язок. Curr. Опін. Онкол. 2009, 21, 77–82. [CrossRef]

69. Chen, Q.; Джин, М.; Ян, Ф.; Чжу, Дж.; Сяо, К.; Чжан, Л. Матричні металопротеїнази: запальні регулятори поведінки клітин у формуванні та ремоделюванні судин. Медіат. Запалення. 2013, 2013, 928315. [CrossRef]

70. Пайва, KBS; Гранжейро, Дж. М. Ремоделювання та розвиток кісткової тканини: фокус на функціях матриксної металопротеїнази. Арк. біохім. біофіз. 2014, 561, 74–87. [CrossRef]

71. Нісінен, Л.; Кяхярі, В.-М. Матричні металопротеїнази при запаленні. Біохім. біофіз. Acta Gen. Subj. 2014, 1840, 2571–2580. [CrossRef]

72. Кавдар, З.; Озбал, С.; Челік, А.; Ергур, БУ; Гунелі, Е.; Урал, С.; Камсарі, Т.; Гунер, Г. А. Вплив альфа-ліпоєвої кислоти на активність MMP-2 і MMP-9 у моделі ниркової ішемії та повторної перфузії щурів. біотехнологія. Гістохім. 2014, 89, 304–314. [CrossRef]

73. Калкан Т.; Bintepe, C.; Юреклі І.; Ерсой, Н.; Багріяник Г.А.; Reel, B. Альфа-ліпоєва кислота інгібує окислювальний стрес і активну регуляцію MMPS у трансплантатах підшкірної вени людини. Атеросклероз 2020, 315, e249. [CrossRef]

74. Шарма, А.; Кумар, Д.; Мур, Р.М.; Дешмух, А.; Мерсер, Б.М.; Мансур, Дж.М.; Мур, Дж. Дж. Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), критичний проміжний продукт ослаблення мембрани плода, спричиненого запаленням, в першу чергу справляє свою послаблюючу дію на хоріодецидуальну оболонку, а не на амніон. Плацента 2020, 89, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

75. Цу, П. С.; Балог, Б.; Пінні, AJ; Захем, Г.; Лозьє, А.; Амін, М.А.; Стінсон, штат Вашингтон; Шіопу, Е.; Ханна, Д.; Фокс, Д. А.; та ін. Ліпоєва кислота відіграє важливу роль у склеродермії: дані, отримані з дермальних фібробластів при склеродермії. Артрит Res. Тер. 2014, 16, 411. [CrossRef] [PubMed]

76. Herszényi, L.; Гріц, І.; Лакатос, Г.; Варга М.З.; Tulassay, Z. Поведінка матриксних металопротеїназ та їх інгібіторів при колоректальному раку. Міжн. J. Mol. Sci. 2012, 13, 13240–13263. [CrossRef]

77. Пісня, Л.; Чжоу, X.; Цзя, Х.Дж.; Ду, М.; Чжан, JL; Li, L. Вплив HGC-MSC з тканини раку шлунка людини на клітинну проліферацію, інвазію та епітеліально-мезенхімальний перехід у пухлинній тканині мишей із раком шлунка. Азіатський пак. Дж. Троп. Мед. 2016, 9, 796–800. [CrossRef]

78. Найт, Б.Е.; Козловський, Н.; Хавелін, Дж.; Кінг, Т.; Крокер, SJ; Янг, EE; Баумбауер, К. М. TIMP-1 пом’якшує розвиток запального болю за допомогою залежних від ММП і опосередкованих рецепторами клітинних сигнальних механізмів. Фронт. мол. Неврологія. 2019, 12, 220. [CrossRef]

79. Бугно, М.; Вітек, Б.; Берета, Дж.; Берета, М.; Едвардс, DR; Кордула, Т. Перепрограмування профілів експресії TIMP-1 і TIMP-3 у мікросудинних ендотеліальних клітинах мозку та астроцитах у відповідь на прозапальні цитокіни. FEBS Lett. 1999, 448, 9–14. [CrossRef]

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】